糖尿病患者血清胱抑素C、β2-微球蛋白與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系研究進(jìn)展

王晗，羅向霞，馮玉沛，楊敏，王自立

·綜述·

糖尿病患者血清胱抑素C、β2-微球蛋白與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系研究進(jìn)展

王晗1，羅向霞2，馮玉沛1，楊敏1，王自立2

2型糖尿病是世界難治性疾病，隨病情發(fā)展出現(xiàn)的各個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量。糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病同屬糖尿病微血管并發(fā)癥范疇，由于其特殊的生理結(jié)構(gòu)，病變出現(xiàn)較早且病情隱匿，若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，將造成嚴(yán)重后果。在近來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C、β2-微球蛋白可作為早期糖尿病腎病的敏感指標(biāo)，本文針對(duì)以上生化指標(biāo)與糖尿病視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，尋找兩病之間可能存在的關(guān)聯(lián)，以期在以后的臨床中兩病能夠互相提示，積極早期預(yù)防或治療，延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

β2-微球蛋白；糖尿病視網(wǎng)膜病變；血清胱抑素C

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病（diabetesmellitus,DM）患者常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥，可致盲，一旦患病，時(shí)刻威脅著患者的生存生活質(zhì)量。DR臨床診斷對(duì)于眼科醫(yī)師的專業(yè)素養(yǎng)或儀器設(shè)備的要求比較高，而且有報(bào)道指出DR在微血管瘤出現(xiàn)前，視野的旁中心區(qū)視敏感度已經(jīng)下降[1]。因此，急需發(fā)現(xiàn)一種直觀明了的臨床表現(xiàn)或指標(biāo)，來(lái)預(yù)警DR的發(fā)生、進(jìn)展。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，作為早期糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）的敏感生化指標(biāo)——血清胱抑素C（cystatin C,CysC）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin,β2-M），與糖尿病視網(wǎng)膜病變之間存在一定的關(guān)系。本文對(duì)近年來(lái)的相關(guān)研究情況進(jìn)行了回顧。

1 DR與DKD

DR與DKD有著共同的易感因素、發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)特點(diǎn)，糖尿病病程長(zhǎng)、高血糖、高血壓和高血脂是二者明確的危險(xiǎn)因素。因此，理論上DR與DKD在疾病的發(fā)生發(fā)展可表現(xiàn)出某些一致性，但臨床報(bào)道不盡相同。

1.1 DR與DKD的一致性

諸多研究結(jié)果顯示，DR與DKD這兩種并發(fā)癥，一種疾病的某些病征可能會(huì)提示另一種疾病的出現(xiàn)和發(fā)展[2]。周志云等[3]對(duì)同時(shí)患有DR與DKD的2型糖尿病患者進(jìn)行眼科及實(shí)驗(yàn)室檢查，發(fā)現(xiàn)DR與DKD可相互檢測(cè)，當(dāng)一種并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)，要及時(shí)行另一種并發(fā)癥的相關(guān)檢查以早期發(fā)現(xiàn)或預(yù)防。王麗慧等[4]對(duì)380名2型糖尿病患者尿蛋白排泄率和DR的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示隨著蛋白尿的加重，視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率明顯升高，兩者呈正相關(guān)，提示可以在臨床中密切關(guān)注患者蛋白尿水平預(yù)測(cè)DR的發(fā)生。陳淑惠等[5]對(duì)DR患者其他糖尿病并發(fā)癥的患病情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明，DR患者的DKD患病率較非DR者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示DR患病與DKD有相關(guān)性，糖尿病患者若出現(xiàn)腎臟損傷，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行眼底檢查以排除視網(wǎng)膜損害。有學(xué)者研究指出，從DRⅢ～Ⅳ期開(kāi)始，腎損傷指標(biāo)可能開(kāi)始出現(xiàn)異常，并隨病情的進(jìn)展其可能性迅速增長(zhǎng)；其中DRⅢ期可以看作各指標(biāo)異常的分期閾值[6]。以上研究提示，通過(guò)對(duì)早期腎臟敏感指標(biāo)檢測(cè)，能夠及早發(fā)現(xiàn)DR，避免或者減緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展進(jìn)程。但目前，此方面研究尚缺乏大樣本臨床研究，需要更多的研究加以證實(shí)或者發(fā)現(xiàn)更多的行之有效的早期DR的指標(biāo)。腎臟損傷的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)并不是一成不變的，具體是什么指標(biāo)對(duì)早期發(fā)現(xiàn)DR有作用，還需要進(jìn)一步研究探索[7]。

1.2 DR與DKD的不一致性

盡管大量研究報(bào)道，DR與DKD存在相同的致病因素、生理病理特點(diǎn)，但臨床上仍有部分學(xué)者指出，兩者發(fā)病不是平行關(guān)系。

多項(xiàng)研究[8-10]發(fā)現(xiàn)當(dāng)DKD的發(fā)病比例上升時(shí)，DR的發(fā)病率也顯著升高，但是DKD的分期卻和DR的分期之間沒(méi)有對(duì)應(yīng)關(guān)系，由此推測(cè)這一現(xiàn)象是由兩者的發(fā)病機(jī)制并不完全相同引起的。李凌云等[11]對(duì)193例糖尿病患者行眼底及尿蛋白/肌酐值、β2-微球蛋白含量檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有視網(wǎng)膜病變組中生化指標(biāo)出現(xiàn)異常。WolfG等[12]通過(guò)對(duì)1型以及2型糖尿病患者視網(wǎng)膜攝像觀察和尿沉淀或免疫球蛋白輕鏈排泄的觀察，發(fā)現(xiàn)大量2型糖尿病患者存在蛋白尿但是沒(méi)有視網(wǎng)膜的病變，提示糖尿病腎臟的損害和視網(wǎng)膜損害可能不同步。

2 DR與DKD早期敏感指標(biāo)的關(guān)系研究

針對(duì)DR與DKD的不同步性，有研究指出[13]，視網(wǎng)膜診斷技術(shù)先進(jìn)于腎臟病變?cè)\斷可能是其中一個(gè)重要原因之一，視網(wǎng)膜血管可以在檢眼鏡或眼底照相機(jī)下直接可見(jiàn)，腎臟血管卻無(wú)法直觀觀察。并且目前臨床常用的DKD生物標(biāo)志物是尿白蛋白，伴有微量白蛋白尿患者的疾病發(fā)生率明顯高于無(wú)白蛋白尿的患者，但是尿蛋白作為診斷標(biāo)志物的特異性較差，可以出現(xiàn)在非DKD的病理?xiàng)l件下。30%～45%的糖尿病患者可在發(fā)病10年后出現(xiàn)臨床蛋白尿，但傳統(tǒng)方法檢測(cè)的尿白蛋白為具有免疫活性部分的白蛋白，遠(yuǎn)不能作為預(yù)測(cè)DKD的理想生物標(biāo)志物。更敏感的生物標(biāo)志物可能有：腎病蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、視黃醇結(jié)合蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶、胱抑素C、β2-微球蛋白等。下面就血清胱抑素C以及β2微球蛋白與DR的研究進(jìn)行介紹。

2.1 血清胱抑素C與DR的關(guān)系研究

1983年Anastasia等首次在雞蛋清中分離純化得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，后被命名為血清胱抑素C（CysC）。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成員之一，分子量13 kD，有核細(xì)胞都能穩(wěn)定分泌，產(chǎn)生速率較恒定，CysC幾乎全部由腎小球?yàn)V過(guò)，可被腎小管重吸收和降解，但不再反流入血，從而使血CysC成為測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率的一種標(biāo)志物，是反映腎功能損傷較理想的指標(biāo)，靈敏度高于血肌酐[14-15]。另外，CysC是組織蛋白酶B的天然抑制物，能夠參與炎癥反應(yīng)以及一些神經(jīng)性疾病[16-18]。DM合并并發(fā)癥患者血清CysC水平出現(xiàn)異常的可能機(jī)制有：（1）血糖升高后，視網(wǎng)膜細(xì)胞、腎臟細(xì)胞及血清CysC水平升高，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，C反應(yīng)蛋白水平升高；（2）高濃度的CysC抑制了同型半胱氨酸的分解，使其水平升高。而同型半胱氨酸可通過(guò)促進(jìn)氧自由基的形成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能減退，促進(jìn)血小板黏附和聚集、血栓形成，導(dǎo)致組織缺氧、微循環(huán)障礙，從而誘發(fā)DR與DKD[19-20]。

腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的下降是早期DKD的一個(gè)臨床表現(xiàn)，越來(lái)越多的研究表明，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的準(zhǔn)確評(píng)估是評(píng)估早期DKD并進(jìn)行臨床干預(yù)的重要手段。有研究指出，相比血肌酐、尿肌酐等用于腎小球?yàn)V過(guò)率的計(jì)算，血清CysC的穩(wěn)定性較好，不受性別、年齡、身高、炎癥和大多數(shù)藥物的影響，且不易被肌肉量影響而備受青睞，現(xiàn)已研發(fā)出基于CysC計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率的計(jì)算公式[21]。

各種對(duì)CysC與DKD關(guān)系的探索表明前者對(duì)后者有較好的預(yù)測(cè)性，結(jié)合DKD與DR的相關(guān)性，賴靜怡等[22]對(duì)健康人、未患DR的糖尿病患者以及DR患者進(jìn)行CysC的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DR患者CysC水平較健康人群及未患DR者升高，而且未患DR者的CysC水平也比健康人水平高，提示糖尿病患者在視網(wǎng)膜發(fā)生形態(tài)學(xué)變化以前就可能發(fā)生了腎臟微血管病理學(xué)改變，因此臨床可以對(duì)糖尿病患者血清CysC進(jìn)行監(jiān)測(cè)，預(yù)防DR及DKD的發(fā)病、進(jìn)展。

2.2 β2-微球蛋白與DR的關(guān)系研究

β2-微球蛋白（β2-M）是1968年由瑞典Berggaard首先從腎小管蛋白尿中分離發(fā)現(xiàn)的，是由淋巴細(xì)胞、血小板、多形核白細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)源性低分子量血清蛋白質(zhì)，廣泛存在于血漿、尿液、腦脊液、唾液及初乳中，含量極微。它的產(chǎn)生、釋放、分解速率恒定，大部分通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜被近端小管重吸收，因此可以作為反映腎小管功能評(píng)測(cè)的指標(biāo)。高糖環(huán)境導(dǎo)致的缺氧、炎癥等，造成腎近曲小管的立方上皮細(xì)胞腫脹、壞死，造成腎小管功能下降，自由濾過(guò)的尿β2-M未經(jīng)充分的重吸收，導(dǎo)致血、尿β2-M增加[23]。

有研究顯示DR患者的尿β2-M明顯升高[24]。血清、尿β2-M及糖化血紅蛋白水平聯(lián)合測(cè)定可反映糖尿病患者是否并發(fā)微血管病變，對(duì)預(yù)防、診治糖尿病并發(fā)癥有重要的臨床意義[25]。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道β2-M是DR發(fā)生的高危因素，可用于DR的評(píng)估。雖然β2-M是目前評(píng)估腎小管功能較敏感的指標(biāo)，但在腎功能正常情況下，多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、淋巴瘤、艾滋病等患者中的β2-M也會(huì)升高[26]。因此β2-M特異性較差，不能單純以β2-M評(píng)估腎功能損害，應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)綜合評(píng)估。而且β2-M遇到酸性尿液會(huì)被分解，收集尿液后必須及時(shí)檢測(cè)，否則易造成假陰性結(jié)果[27]。

血清CysC、尿β2-M、血β2-M都對(duì)早期DKD有較好的診斷價(jià)值，但三者單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度和特異度均較低，任意組合兩種指標(biāo)或者三種聯(lián)合檢測(cè)，可提高DKD的檢出率[23]。有人對(duì)其他尿低分子量蛋白聯(lián)合視網(wǎng)膜血管定量參數(shù)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)此種檢測(cè)組合對(duì)診斷早期2型糖尿病患者微血管病變方面有顯著意義，比尿微量蛋白更早提示2型糖尿病微血管病變的發(fā)生[28]，對(duì)糖尿病微血管并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)治療具有重要的臨床指導(dǎo)意義。目前，雖然DR與DKD被證實(shí)存在一定的相關(guān)性，腎臟敏感指標(biāo)在一定程度上可以用來(lái)監(jiān)測(cè)、預(yù)防DR的發(fā)生發(fā)展以及DKD的早期防治，但由于單種敏感指標(biāo)的特異性較低，多種DKD早期敏感指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)缺乏大量臨床研究，諸多研究過(guò)程中不可控因素較多，研究結(jié)果難免有偏差，因此需要更多的研究加以證實(shí)或者發(fā)現(xiàn)更敏感的指標(biāo)預(yù)測(cè)DKD及DR。

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WANGHan,LUOXiangxia,FENGYupei,etal.
Gansu University ofChineseMedicine,Lanzhou 730000,China

Type 2 diabetesmellitus is a tricky disease in theworld,and with the developmentof the disease,the complications of various systems seriously affect the quality of life of patients.Diabetic retinopathy and diabetic kidney disease belong to the category of diabeticmicrovascular complications.Because of itsspecialphysiologicalstructure,the lesions in these two partsappearearly and imperceptibly.Ifnotdiagnosed timely,theywould lead to serious consequences.Recentstudy found thatserum cystatin Candβ2-microglobulin could be used as sensitive indexes for early diabetic kidney disease.In this paper,the authormade an overview on relationship between the biochemical indexes and diabetic retinopathy,to find out links between these two diseases.With the result,the two diseases could be a hint for each other in the future in clinical and accordingly preventative steps could be taken earlier to delay the occurrence and developmentof the complication.

β2-microglobulin;diabetic retinopathy;serum cystatin C

R774.1

A

1002-4379（2017）02-0122-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.02.015

蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013-3-15）

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)五官科學(xué)研究生，蘭州730000 2甘肅省中醫(yī)院，蘭州730050

羅向霞，E-mail：279089608@qq.com

Research progress on relationship among serum cystatin C,β2-m icroglobulin and diabetic retinopathy in patients w ith type2 diabetes