桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床及機(jī)制研究進(jìn)展

胡妮娜，趙闖，張金琦，王旭，楊東霞，吳修紅*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床及機(jī)制研究進(jìn)展

胡妮娜1，趙闖1，張金琦1，王旭1，楊東霞2，吳修紅1*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

桂枝茯苓丸功能活血化瘀、緩消癥塊，是治療子宮內(nèi)膜異位癥的代表方劑。本研究通過整理、分析和概括了近年來桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了治療該病的可能機(jī)制，為臨床桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥提供參考,并為進(jìn)一步的研究提供基礎(chǔ)。

桂枝茯苓丸；子宮內(nèi)膜異位癥；臨床；機(jī)制；綜述

桂枝茯苓丸[1]見于多版的《中華人民共和國藥典》，最早記載于醫(yī)圣張仲景著的《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》：“桂枝、茯苓、牡丹皮、炒桃仁、芍藥各等分。為末，煉蜜和丸，兔屎大，每日食前服一丸，不知，加至三丸?！惫δ芑钛?、緩消癥塊。主治婦人宿有癥塊，妊娠胎動(dòng)，漏下不止及瘀血而致的痛經(jīng)經(jīng)閉，癥積痞塊等癥[2-3]。近代常用治療子宮肌瘤、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜炎、前列腺肥大等瘀阻下焦者。方中桂枝溫通血脈，芍藥行血中之滯，丹皮消瘀血，桃仁破血結(jié)，茯苓淡滲下行，丸以蜂蜜意在緩和藥力。

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)[4-5]是指有功能的子宮內(nèi)膜生長在子宮腔以外的任何部位，并在性激素的影響下生長、發(fā)展和擴(kuò)散。子宮內(nèi)膜異位癥可分為外在性和內(nèi)在性兩類。痛經(jīng)、腰腹痛、月經(jīng)失調(diào)和不孕是本病的四大主要癥狀，亦可發(fā)生性交痛、腸道癥狀，自發(fā)破裂時(shí)出現(xiàn)急腹痛。該病是常見的婦科疾病之一，多見于30～45歲的婦女。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，在臨床上雖然有藥物、手術(shù)及放射等多種治療方法，但需要酌情考慮患者的年齡、癥狀體征、病變部位范圍以及對生育的要求，尤其是年輕有生育意愿病人，需要多考慮保守治療，盡量保留卵巢及生殖功能[6]。已經(jīng)有學(xué)者在現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓丸為治療瘀阻胞宮的子宮內(nèi)膜異位癥的經(jīng)典方劑，療效確切[7]?，F(xiàn)將近年來桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床及機(jī)制研究近況綜述如下。

1 臨床研究

1.1 桂枝茯苓丸單用及加減治療

有很多學(xué)者單純應(yīng)用桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥，同時(shí)根據(jù)臨床癥狀的不同，在基礎(chǔ)方上加減化裁。如吳培雅[8]應(yīng)用桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥患者60例，每次口服6丸，每天2次，連續(xù)服藥1個(gè)月，證實(shí)桂枝茯苓丸能有效地降低子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清中IL-6和IL-8的濃度。陶蓉等[9]對60例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為對照組(30例)和實(shí)驗(yàn)組(30例)。實(shí)驗(yàn)組口服桂枝茯苓丸(6 g/丸)，每日2次；對照組參照臨床用藥指南，予常規(guī)醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑10.8 mg，每月1次皮下注射，均治療2個(gè)療程(2個(gè)月)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸治療該病對臨床具有指導(dǎo)意義，值得臨床推廣。

錢靜[10]納入符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的45例患者，隨機(jī)分兩組。治療組23例，藥物組成: 桂枝8 g，茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁各10 g，血竭粉1.5 g，淫羊藿15 g等組成。每周5劑, 每天1劑, 分早、晚服用，每服5天,停藥2天，經(jīng)期照常服用，3個(gè)月為1個(gè)療程。對照組22例，用丹那唑(揚(yáng)州制藥廠生產(chǎn)) ，每日3次，每次200 mg，3個(gè)月為1療程。治療組總有效率91.3%，對照組68.2%，兩組療效有顯著性差異(P<0.05)。停藥后1年隨訪其復(fù)發(fā)情況, 治療組復(fù)發(fā)4例, 占17.4%;對照組復(fù)發(fā)7例,占31.8% 。馬素俠[11]將50例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為兩組，西藥對照組口服孕三烯酮2.5 mg，每周2次；中藥治療組應(yīng)用桂枝茯苓丸化裁方進(jìn)行治療，同時(shí)隨證進(jìn)行加減。平均治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，中藥組疼痛癥狀和體征緩解率高于對照組，累積復(fù)發(fā)率低于對照組；中藥治療組妊娠率高于對照組。說明桂枝茯苓丸化裁治療子宮內(nèi)膜異位癥療效明顯。尤其對合并不孕癥患者，是治療的理想方法。

1.2 綜合療法

1.2.1 桂枝茯苓丸聯(lián)合中藥治療

桂枝茯苓丸聯(lián)合其他中藥治療，通過辨證論治，可以起到協(xié)同配合作用。董愛峰[12]應(yīng)用自擬的內(nèi)異湯配合桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥48例，內(nèi)異方由當(dāng)歸20 g,赤芍20 g，川芎15 g，炒蒲黃20 g，炒靈脂、制乳香、制沒藥、桂枝各10 g，薏苡仁30 g，香附15 g，元胡索20 g，血竭3 g，生牡蠣30 g組成，并隨癥加減。在經(jīng)前2天、經(jīng)期及經(jīng)后1周服用，1付/日水煎早、晚分服。其它時(shí)間服用桂枝茯苓丸2粒/次，3次/日。3個(gè)月為1療程，均治療2個(gè)療程以上?？傆行蕿?3.8%。其中5例不孕患者全部治愈，取得滿意的療效。

1.2.2 桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥治療

桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥的療效優(yōu)于單純西藥治療，優(yōu)勢互補(bǔ)，避免了長期服用西藥的耐藥性和副作用等問題。張燕等[13]選取2015年3月—2016年5月陜西省康復(fù)醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的126例子宮內(nèi)膜異位癥患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組。均接受每月1次皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg。觀察組同時(shí)配合服用桂枝茯苓丸(6 g/丸) 進(jìn)行治療，每次1 丸，每天2 次。連續(xù)治療 2 個(gè)療程(2個(gè)月)后發(fā)現(xiàn)，觀察組血清 MAPK、p-ERK、VEGF、CA125及MAPK、p-ERK、VEGF、CA125 及FSH、E2、P與對照組相比，明顯降低(P<0.05) ，盆腔包塊直徑測量上，兩組較治療前均明顯降低，觀察組更為明顯(P<0.05) 。觀察組治療總有效率96.82% 與對照組總有效率84.13%比較，差異顯著(P<0.05) 。這說明桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥治療對子宮內(nèi)膜異位癥患者有較好的療效。

常卓琳[14]將98例符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜異位癥患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，觀察組及對照組，每組49例。對照組患者口服孕三烯酮膠囊。觀察組口服孕三烯酮膠囊結(jié)合桂枝茯苓膠囊，每次3粒，每天3 次，經(jīng)期停用。連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期后觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組血清Leptin、VEGF、IL-8水平和卵巢功能的變化等指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組；兩組治療后觀察組的總有效率是91.8%，顯著高于對照組的總有效率75.5%(P<0.05)。說明桂枝茯苓丸配合西藥治療效果較好，能夠顯著改善患者的臨床癥狀和體征。

1.2.3 桂枝茯苓丸聯(lián)合灌腸治療

灌腸治療可以增強(qiáng)桂枝茯苓丸的活血化瘀功效，多種用藥方式聯(lián)合應(yīng)用增加藥效。徐繼輝等[15]應(yīng)用桂枝茯苓丸加味內(nèi)服及灌腸治療子宮內(nèi)膜異位癥，并觀察其臨床療效。將100例病人隨機(jī)分為兩組，對照組50例口服血府逐瘀湯加味治療。治療組50例采用桂枝茯苓丸加味內(nèi)服并灌腸治療，基本方為桂枝茯苓丸：桂枝10 g,茯苓15 g,桃仁10 g,赤芍12 g,牡丹皮10 g，不同時(shí)期進(jìn)行加減治療。經(jīng)前期活血祛瘀、溫經(jīng)散寒(服5～7劑)，經(jīng)期宜調(diào)經(jīng)止痛(服3～5劑)，經(jīng)后宜化瘀散結(jié)，同時(shí)注意扶正以祛邪(服7劑)。以上藥物連續(xù)服用3個(gè)月。同時(shí)配合湯藥保留灌腸，在基本方上加敗醬草20 g，紅藤30 g,三棱 10 g,莪術(shù)10 g。每晚睡前灌腸1次，在月經(jīng)來潮期間停止灌腸治療。3個(gè)月后觀察發(fā)現(xiàn)，治療組臨床療效(96%)明顯優(yōu)于對照組(80%)。說明桂枝茯苓丸加味內(nèi)服配合灌腸治療，增強(qiáng)了化瘀散結(jié)的效力，同時(shí)也兼顧了祛邪與扶正，用藥方式多樣可促進(jìn)療效的提高。

2 機(jī)理研究

2.1 臨床機(jī)理研究

陶蓉等[9]探討桂枝茯苓丸對子宮內(nèi)膜異位癥患者M(jìn)EK-2、p-ERK和VEGF表達(dá)的影響效果。選取收治婦科的子宮內(nèi)膜異位癥患者60例，隨機(jī)分為兩組，其中對照組予常規(guī)醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑10.8 mg，月1次皮下注射；實(shí)驗(yàn)組予桂枝茯苓丸，每日2次口服。治療2個(gè)療程治療后，比較各組患者M(jìn)EK-2、ERK-5、p-ERK及VEGF、T-cad、VE-cad水平變化，并通過PCR逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測各組MEK-2、p-ERK、VEGF蛋白基因表達(dá)水平。試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)用宮腔內(nèi)窺鏡進(jìn)行組織活檢，通過染色方法進(jìn)行鏡下觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①試驗(yàn)后各組MEK-2、ERK-5及p-ERK水平均有不同程度變化，與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組明顯降低(P<0.05)。②試驗(yàn)后各組VEGF、T-cad及VE-cad水平均有不同程度變化，與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組明顯降低(P<0.05)。③試驗(yàn)后，兩組細(xì)胞活化及生長因子基因電泳結(jié)果均有不同程度的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)組有明顯改善。結(jié)論說明：桂枝茯苓丸能夠明顯抑制子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞增殖與分化，通過抑制MEK及ERK蛋白活性，阻斷細(xì)胞間信號傳導(dǎo)通路，抑制了子宮內(nèi)膜異常的增殖改變及細(xì)胞分裂周期的進(jìn)行。

張燕等[13]探討桂枝茯苓丸對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(p-ERK)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的影響。將126例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各63例。兩組均采用常規(guī)西藥進(jìn)行治療，觀察組同時(shí)服用桂枝茯苓丸，均治2個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療結(jié)束后，觀察組血清MAPK、p-ERK、VEGF、CA125較對照組降低顯著(P<0.05);觀察組患者血清促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平較對照組降低明顯(P<0.05)，黃體生成素(LH)水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;觀察組盆腔包塊直徑較治療前明顯降低，且顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組治療總有效率96.82%與對照組84.13%差異顯著(P<0.05)。結(jié)論:桂枝茯苓丸能夠抑制血清絲裂原活化蛋白激酶、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶蛋白活性，降低血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平，阻斷了細(xì)胞間信號的傳導(dǎo)通路以及細(xì)胞因子與表面受體的結(jié)合，從而控制了細(xì)胞的分裂和子宮內(nèi)膜的異常增殖。

常卓琳[14]分兩組治療子宮內(nèi)膜異位癥患者，對照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予桂枝茯苓膠囊治療，兩組均治療3個(gè)月。觀察兩組臨床療效及治療前后血清Leptin、VEGF、IL-8水平和卵巢功能的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療后異位囊腫包塊直徑、痛經(jīng)疼痛的VAS評分、生活質(zhì)量情況與治療前比較，均有顯著改善(P均<0.05)，觀察組改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)；觀察組治療后的臨床療效顯著高于對照組(P<0.05)；兩組治療后血清瘦素、血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素-8及卵巢功能水平有所降低(P<0.05)，而E2水平有所升高(P<0.05)，觀察組的改善情況與對照組比較，均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。表明了桂枝茯苓丸配合西藥治療的機(jī)制應(yīng)與其抑制血清Leptin、VEGF、IL-8水平，改善卵巢功能有關(guān)。

2.2 實(shí)驗(yàn)機(jī)理研究

崔明華等[16]采用皮下移植自體子宮內(nèi)膜組織的方法建立大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型，觀察桂枝茯苓丸對大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響。將50只大鼠隨機(jī)分為空白對照、模型組、米非司酮組和茯苓丸A、B組，其中模型組、米非司酮組及桂枝茯苓丸A、B組均制作大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型。術(shù)后桂枝茯苓丸A、B組用桂枝茯苓丸灌胃治療21天。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定VEGF及mRNA、低氧誘導(dǎo)因子-1α及HIF-1mRNA表達(dá)，測定血清雌二醇(E2)及白介素-8(IL-8)水平，免疫組織化學(xué)法檢測細(xì)胞增殖核抗原(PCNA)、雌激素受體(ERα)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：桂枝茯苓丸A、B組VEGF及mRNA、HIF-1α及HIF-1 mRNA在子宮內(nèi)膜組織上表達(dá)下調(diào)，E2、IL-8水平及PCNA、ERα表達(dá)量均明顯降低，與模型組比較，有顯著性差異(P<0.05)。說明是通過抑制模型大鼠異位內(nèi)膜的生長與血管生成，減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)等來實(shí)現(xiàn)對實(shí)驗(yàn)性大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的治療作用。

有學(xué)者[17-18]通過自體移植的方法建立子宮內(nèi)膜異位癥大鼠的模型，再隨機(jī)分為模型組、達(dá)那唑組和桂枝茯苓丸低、中、高劑量組。分別從多個(gè)角度對桂枝茯苓丸治療該病的實(shí)驗(yàn)機(jī)理進(jìn)行了系列研究。給藥30天后，采用ELISA法檢測大鼠腹腔液中白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸高劑量組能明顯降低大鼠腹腔液中IL-6水平(P<0.05)，高、中劑量組能顯著降低腹腔液中TNF-α水平(P<0.05或P<0.01)。提示桂枝茯苓丸可通過抑制TNF-α水平，減輕子宮內(nèi)膜細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的黏附作用及纖維合成，使得盆腔局部對異位內(nèi)膜細(xì)胞的接受性下降，不利于子宮內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜接觸、黏附；同時(shí)還可抑制病灶周圍新生血管的形成，使異位內(nèi)膜失去血液供應(yīng)這一賴以生存的物質(zhì)基礎(chǔ)，阻止了異位內(nèi)膜的種植、進(jìn)一步增殖和浸潤，使異位病灶逐漸萎縮，乃至消失[17]。另一方面，在給藥30天后，使用游標(biāo)卡尺對移植物體積進(jìn)行檢測，脾指數(shù)測量應(yīng)用稱量質(zhì)量法，觀察大鼠異位子宮內(nèi)膜組織HE染色的病理變化，檢測血清IL-2和IL-8的含量。顯示桂枝茯苓丸的不同劑量均能顯著的減小子宮內(nèi)膜異位組織的體積，高劑量能顯著升高脾臟指數(shù);各給藥組的組織病理學(xué)均有不同程度改善；桂枝茯苓丸低各劑量組大鼠血清IL-2含量顯著降低(P<0.05)，中、高劑量組血清中IL-8含量顯著降低(P<0.05)。這說明桂枝茯苓丸不同程度的抑制了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展，使病灶得到控制，作用機(jī)制與對IL-2和IL-8影響相關(guān)[18]。

吳修紅等[19]采用大鼠靜脈注射縮宮素的方法，觀察桂枝茯苓丸對大鼠在體子宮平滑肌的影響；采用腹腔注射縮宮素復(fù)制小鼠痛經(jīng)模型，觀察桂枝茯苓丸對痛經(jīng)模型小鼠的影響；采用毛細(xì)玻璃管法，觀察桂枝茯苓丸對小鼠凝血時(shí)間的影響；采用冰水浴及腹腔注射腎上腺素的方法造成大鼠急性血瘀模型，觀察桂枝茯苓丸對血液流變學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：桂枝茯苓丸可明顯抑制大鼠在體子宮平滑肌過度收縮，具有止痛、抗凝、改善血液流變狀態(tài)及抗炎等作用，對痛經(jīng)具有很好的治療作用。

萬貴平等[20]采用自體移植法建立大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型，分為模型對照組(陰性對照)、桂枝茯苓丸低、高劑量組(4.13，8.26 g/kg)、孕三烯酮組(陽性對照，0.23 g/kg)。另設(shè)假手術(shù)對照組。連續(xù)給藥28天后處死大鼠，免疫組化法檢測異位內(nèi)膜中的增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(CD31)的表達(dá)，酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測腹腔液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平，RT-qPCR檢測異位內(nèi)膜中VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的表達(dá)。結(jié)果:桂枝茯苓丸顯著抑制異位內(nèi)膜中PCNA，CD31的表達(dá)，降低腹腔液中VEGF的水平(P<0.05)以及異位病灶中VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的mRNA表達(dá)水平(P<0.01)。結(jié)論:桂枝茯苓丸顯著抑制大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的血管生成作用，其作用機(jī)制與抑制VEGF和HIF-1α的表達(dá)有關(guān)。

3 小結(jié)

《金匱要略》中，桂枝茯苓丸是作為消除婦科腫塊的方劑記錄下來的，治療婦科疾病取得較好的療效[21]，后世本方的使用范圍明顯擴(kuò)大。桂枝茯苓丸除了治療子宮內(nèi)膜異位癥外，在臨床中的其他應(yīng)用也十分廣泛，可用于治療內(nèi)科[22-23]、外科[24-25]、婦科[26]、皮膚科[27]以及腫瘤科[28]等的各種疾病[29]。

綜上所述，桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥在臨床和實(shí)驗(yàn)機(jī)理上應(yīng)該進(jìn)一步通過對桂枝茯苓丸的化學(xué)成分及藥理作用的研究開發(fā)，加深認(rèn)識(shí)，為臨床的應(yīng)用拓展思路，并對中成藥的開發(fā)具有啟示作用。

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2017-02-20

2017-04-30

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(8137393)；黑龍江省教育廳基金項(xiàng)目(1251G057)；黑龍江省中醫(yī)藥管理局(ZHY10-W26);哈爾濱市科委攻關(guān)課題(2012RFLXS012);黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)?？蒲谢痦?xiàng)目(201741)

胡妮娜(1978-)，女，助理研究員，主要從事中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究。

*通訊作者：吳修紅(1978-)，女，博士，教授，主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究。

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