肝性脊髓病的研究進(jìn)展

邵 娜， 楊 宇， 馬 芮， 夏俊陽綜述， 張海寧， 孟紅梅審校

肝性脊髓病的研究進(jìn)展

邵 娜， 楊 宇， 馬 芮， 夏俊陽綜述， 張海寧， 孟紅梅審校

肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是多種肝臟疾病終末期一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，特征性臨床表現(xiàn)為雙下肢慢性、進(jìn)行性、對(duì)稱性、痙攣性截癱，一般不伴有感覺和括約肌的功能障礙，是在肝硬化的基礎(chǔ)上引起代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而發(fā)生的脊髓病，通常認(rèn)為與肝病患者自發(fā)和(或)手術(shù)繼發(fā)形成的門體分流通道有關(guān)。病理改變?yōu)轭i髓以下乃至脊髓全長(zhǎng)、雙側(cè)對(duì)稱性脊髓側(cè)索脫髓鞘病變，并有神經(jīng)軸索的變性和消失，神經(jīng)纖維減少代之以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞填充。本病最早由Leih和Cand于1949年報(bào)道。國(guó)內(nèi)最早由河北唐山工人醫(yī)院內(nèi)科神經(jīng)病小組在1976年首次報(bào)道。因HM在臨床上并不常見，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏成熟的HM動(dòng)物模型，因此HM的病因、發(fā)病機(jī)制及病理變化尚待深入的研究。目前對(duì)HM尚無特效的預(yù)防和治療方法，HM晚期呈不可逆進(jìn)展，預(yù)后大多不良。對(duì)該病的早期識(shí)別、早期診斷對(duì)提高患者生活質(zhì)量、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義?，F(xiàn)就HM的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷與鑒別診斷及治療的研究進(jìn)展做一概述。

HM發(fā)病男女比例為7.6∶1，發(fā)病年齡在10～74歲，中位年齡為44.7歲，程裕德等[1]報(bào)道本病占肝病的2%～4%，平均為2.5%。國(guó)內(nèi)HM的病因以乙型病毒性肝炎為主，約占44.71%；酒精性肝炎排在第二位，約占11.38%；丙型病毒性肝炎占9.06%，其他如肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎等病因則很少見。

1 發(fā)病機(jī)制

HM發(fā)病機(jī)制尚不清楚，考慮為多種因素共同作用的結(jié)果，目前主要存在以下3種學(xué)說：

1.1 慢性中毒學(xué)說 部分學(xué)者推測(cè)HM的發(fā)病可能與大量含氮毒性物質(zhì)進(jìn)入體循環(huán)有關(guān)。肝硬化時(shí)肝臟對(duì)有毒物質(zhì)的滅活能力下降，另外門體及自體分流后，大量的有毒物質(zhì)繞過肝臟的解毒作用直接進(jìn)入血液循環(huán)，使毒性物質(zhì)如血氨、硫醇、尿素及部分重金屬(如鐵、銅、錳等)在體內(nèi)聚集。透過血腦屏障的毒性物質(zhì)可干擾神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)及能量代謝，使脊髓對(duì)氧利用障礙繼而發(fā)生脫髓鞘病變，最終引發(fā)HM。有研究稱，HM發(fā)病有血氨升高及反復(fù)肝性腦病發(fā)作的臨床特點(diǎn)，但血氨升高與否、是否有肝性腦病發(fā)病與HM的嚴(yán)重程度及預(yù)后不呈明顯的平行關(guān)系，且僅單純降血氨治療多數(shù)患者并無明顯效果的結(jié)論亦對(duì)此提出了質(zhì)疑[2]。肝臟功能不全導(dǎo)致的尿素、瓜氨酸產(chǎn)物及支鏈氨基酸/芳香氨基酸比例失調(diào)也可引發(fā)此病。亦有文獻(xiàn)報(bào)道HM患者血清中錳濃度升高，高濃度血錳可以導(dǎo)致大腦和脊髓損傷。Maeda等[3]也曾報(bào)道，肝性腦病患者出現(xiàn)頭部MRI雙側(cè)蒼白球T1加權(quán)像對(duì)稱性片狀異常高信號(hào)的影像學(xué)表現(xiàn)，這可能與錳的區(qū)域性沉積有關(guān)。由此可得出錳的毒性及其區(qū)域易損性可能在HM的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

1.2 營(yíng)養(yǎng)缺乏學(xué)說 由于肝臟功能不全及門體分流造成的物質(zhì)吸收和合成障礙，使體內(nèi)缺乏對(duì)脊髓神經(jīng)具有保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作用的必需物質(zhì)(如維生素、磷脂等)，特別是B族維生素缺乏，引起脊髓神經(jīng)損害。另外部分病理研究認(rèn)為巨型錐體神經(jīng)元細(xì)胞(Betz細(xì)胞)是皮質(zhì)脊髓束的營(yíng)養(yǎng)中心，血氨的升高可以導(dǎo)致大腦中央前回Betz細(xì)胞變性。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏及毒性物質(zhì)的增多，都會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束缺乏蛋白質(zhì)和酶，使神經(jīng)遞質(zhì)合成或更新障礙，導(dǎo)致遠(yuǎn)離神經(jīng)元胞體的脊髓神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏，致使脊髓變性和脫髓鞘病變，最終引發(fā)HM[2]。

1.3 免疫損傷學(xué)說 大多數(shù)的肝臟疾病是由肝炎病毒引起，它可以通過以下兩種途徑導(dǎo)致HM發(fā)病，一種是由于病毒的直接感染和復(fù)制引發(fā)肝外脊髓病的細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而造成免疫損傷。另外一種是大量的乙肝病毒表面抗原釋放入血，形成可溶性免疫復(fù)合物在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛沉積，當(dāng)補(bǔ)體被激活或引起結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎時(shí)可以導(dǎo)致脊髓神經(jīng)損傷[4]。Bergeois認(rèn)為，脂肪肝并發(fā)HM就可能與免疫損傷機(jī)制有關(guān)。

1.4 血液動(dòng)力學(xué)改變學(xué)說 長(zhǎng)時(shí)間的門靜脈高壓可以導(dǎo)致胸、腰段的椎靜脈叢淤血，門體靜脈分流后，使胸腰段的脊髓發(fā)生慢性缺血、缺氧及營(yíng)養(yǎng)代謝障礙，最終發(fā)生變性壞死[5]。另一方面脊髓的血供存在節(jié)段性供血的特點(diǎn)，當(dāng)兩個(gè)不同來源供血的移行地帶(分水嶺區(qū))出現(xiàn)血供不足(如低灌注)時(shí)，該部位的脊髓受到損傷，例如第4胸節(jié)和第1腰節(jié)的腹側(cè)面。尸檢發(fā)現(xiàn)HM患者脊髓軸索脫髓鞘主要發(fā)生于胸、腰段脊髓側(cè)索，與分水嶺區(qū)的范圍基本一致。

HM的發(fā)病機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究，臨床發(fā)現(xiàn)上述幾種機(jī)制可協(xié)同作用導(dǎo)致HM發(fā)病。

2 神經(jīng)病理改變

本病以皮質(zhì)脊髓側(cè)索對(duì)稱性脫髓鞘為特征性病理改變，脊髓全長(zhǎng)均可受累，并且由頸膨大向下端逐漸加重，以胸腰段最為明顯[6]，少數(shù)可見到皮質(zhì)脊髓前束、后索和脊髓小腦束脫髓鞘改變。關(guān)于HM的病理變化，存在多種說法，目前主要有以下觀點(diǎn)：(1)Mendoza等[7]認(rèn)為，該病在疾病早期主要表現(xiàn)為脊髓脫髓鞘病變，疾病的后期病情嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為軸索的變性、脫失及神經(jīng)纖維的明顯減少，代之以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞填充，有的可只有脂肪顆粒細(xì)胞沉積而沒有上述改變。(2)Pant等[8]認(rèn)為，HM的病理基礎(chǔ)是大腦中央前回的 Betz細(xì)胞，其在致病因素的作用下數(shù)量減少。這種皮質(zhì)的神經(jīng)元損傷導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓側(cè)束自遠(yuǎn)端逆行性損傷，部分腦干和內(nèi)囊亦可以受累，最終可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆性損傷。還有報(bào)道[9]稱本病可有植物神經(jīng)受累?？傊瓾M在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變主要為與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)脊髓束的受累。大腦皮質(zhì)與脊髓的病理表現(xiàn)不同，考慮可能是由于其各自對(duì)致病因素的反應(yīng)不同有關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

本病臨床表現(xiàn)主要有兩方面：一是肝臟原發(fā)疾病表現(xiàn)：不同程度的乏力、腹脹、腹水、黃疸、肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、下肢水腫、計(jì)算力及定向力障礙、精神行為異常、性格改變等。二是脊髓病的表現(xiàn)：(1)運(yùn)動(dòng)障礙：雙下肢無力，步態(tài)不穩(wěn)，肌力減退，肌張力增高，進(jìn)行性痙攣性肌強(qiáng)直；(2)反射異常：腱反射亢進(jìn)，常有陣攣，病理反射陽性；(3)感覺及括約肌功能不受累：肢體感覺一般無明顯異常，通常無大小便失禁。國(guó)內(nèi)學(xué)者一般將HM病程分為四期：(1)神經(jīng)癥狀前期：主要為慢性肝病的表現(xiàn)；(2)亞臨床期：也稱為亞臨床肝性腦病期，在該期數(shù)字連接試驗(yàn)、視覺誘發(fā)電位出現(xiàn)異常；(3)肝性腦病期：為反復(fù)發(fā)作的一過性肝性腦病癥狀(意識(shí)障礙、精神行為異常)；(4)脊髓病期：緩慢出現(xiàn)并進(jìn)行性加重的脊髓癥狀，首先出現(xiàn)雙下肢的僵硬乏力、走路不穩(wěn)、逐漸發(fā)展為對(duì)稱性痙攣性截癱，早期呈伸直性痙攣性癱瘓，晚期呈屈曲性痙攣性癱瘓，上肢很少累及，感覺及括約肌亦很少受累。不是所有患者均出現(xiàn)以上典型4期表現(xiàn)。肌萎縮少見，少數(shù)病例有視力改變[10]，有文獻(xiàn)報(bào)[9]道患者可出現(xiàn)雙下肢發(fā)涼、無汗，提示HM可能有植物神經(jīng)系統(tǒng)選擇性侵害。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 有不同程度的肝功能損害的表現(xiàn)如白蛋白降低、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素異常、凝血障礙等，但也有少部分患者肝功能檢查處于正常范圍內(nèi)[11]。部分患者出現(xiàn)血氨升高，但研究表明血氨水平與臨床表現(xiàn)并不是平行的?？捎邪被岽x異常，血清錳水平可有升高[12]，腦脊液檢查結(jié)果一般正常。

4.2 肌電、腦電圖及誘發(fā)電位檢查 肌電圖檢查正?；虺噬线\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性損害。腦電圖可見輕中度彌漫性慢波，可表現(xiàn)為彌漫性低波幅θ波[13]。軀體感覺誘發(fā)電位示神經(jīng)傳導(dǎo)速度潛伏期延長(zhǎng)，Nardone等[14]用運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEPs)和軀體感覺誘發(fā)電位(SEPs)對(duì)8例HM患者進(jìn)行研究提示所有HM患者中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)均有不同程度的損害。3例患者中樞感覺傳導(dǎo)受累，主要是中樞感覺受損在HM患者中占較高百分比，其電生理異常的閾值低于臨床表現(xiàn)。提示中樞感覺和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)研究是檢測(cè)、定位和監(jiān)測(cè)脊髓損傷的敏感方法，甚至可以在疾病的亞臨床階段顯示皮質(zhì)脊髓束的電生理異常，而這些異常表現(xiàn)會(huì)隨疾病的進(jìn)展而變的更明顯?？偟膩碚fMEPs和SEPs可以作為監(jiān)測(cè)病情發(fā)展及評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)之一。

4.3 影像學(xué)檢查 腹部B超大都提示肝硬化(門靜脈內(nèi)徑>13 mm)。對(duì)于HM的影像學(xué)特征，一般認(rèn)為HM脊髓和頭部MRI并無特異性改變。楊康等[15]發(fā)現(xiàn) HM患者的顱腦 MRI可有以蒼白球?yàn)橹鞯膶?duì)稱分布的T1WI高信號(hào)，部分患者中腦黑質(zhì)及腦橋也有類似異常信號(hào)，這些改變與學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)的慢性錳中毒患者腦部MRI改變相符合。陳賢等[17]持相同觀點(diǎn)并且認(rèn)為MRI上T1高信號(hào)與肝硬化患者中血清錳水平增高呈正相關(guān)。研究表明[18]脊髓MRI異常率低，大部分病例脊髓MRI可始終無異常，但李新平等[19]報(bào)道10例HM患者M(jìn)RI檢查，有3例患者的胸髓呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)改變，T2WI脊髓內(nèi)有長(zhǎng)條索狀高信號(hào)，其余患者脊髓內(nèi)無異常信號(hào)?？紤]這可能與脊髓病變較重有關(guān)。有文獻(xiàn)[20]認(rèn)為HM時(shí)顱腦MRI蒼白球特征性改變是在T1WI呈高信號(hào)，脊髓MRI往往變化不明顯，這有助于HM的診斷?？偠灾?，一般認(rèn)為HM患者顱腦和脊髓MRI無特異征性影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)于HM特異征性影像學(xué)改變，仍需要大樣本量的研究和分析。

5 診斷及鑒別診斷

本病在臨床上較少見，是一種排除性診斷，容易誤診或漏診，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合眾多專家意見認(rèn)為需要符合如下幾點(diǎn)[21]：(1)有肝病史和臨床表現(xiàn)，如：肝功能不全、黃疸、腹水；(2)有門-體分流現(xiàn)象(手術(shù)或自然形成)；(3)隱匿性起病，緩慢進(jìn)展，出現(xiàn)如進(jìn)行性痙攣性截癱，雙下肢肌力減退，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)、病理征陽性等上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的癥狀和體征，一般無明顯肌萎縮，感覺及括約肌功能極少受累；(4)存在反復(fù)發(fā)作或一過性的肝性腦病表現(xiàn)；(5)血氨顯著升高；(6)腦電圖、腦脊液正常，肌電圖呈上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷，脊髓MRI正?；蝾i胸髓T2WI異常，排除其他原因所致的脊髓病變。以(1)(3)(6)三項(xiàng)加上(2)(4)(5)三項(xiàng)中的一項(xiàng)為納入標(biāo)準(zhǔn)。

鑒別診斷：(1)原發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化 該病好發(fā)于中老年，兩者都表現(xiàn)為緩慢起病，進(jìn)行性發(fā)展。雙下肢常為痙攣性癱瘓，一般無感覺障礙，但原發(fā)性側(cè)索硬化與本病區(qū)別主要為前者多伴有雙上肢肌萎縮、肌束顫動(dòng)，吞咽困難，舌肌萎縮及無力，上肢呈周圍性癱瘓，下肢呈中樞性癱瘓，上下神經(jīng)元混合受累的癥狀并存為特點(diǎn)，一般無明顯誘因及慢性肝病史。(2)脊髓亞急性聯(lián)合變性 該病多中年以后發(fā)病，隱匿起病，逐漸緩慢進(jìn)展，都可表現(xiàn)為雙下肢不完全痙攣性癱瘓，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，病理征陽性；并有深感覺障礙、脊髓性共濟(jì)失調(diào)等后索癥狀；有的還可伴有周圍神經(jīng)損傷癥狀。血清中維生素B12含量降低，脊髓亞急性聯(lián)合變性與本病常區(qū)別在于，前者往往合并有巨幼細(xì)胞性貧血，早期伴有感覺障礙，可以累及括約肌，補(bǔ)充維生素B12治療后病情好轉(zhuǎn)，患者一般常有胃腸道疾病。(3)脊髓型多發(fā)性硬化 多在40歲以前發(fā)病，兩者都可表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，但是脊髓型多發(fā)性硬化常有感覺及括約肌功能障礙，有復(fù)發(fā)緩解病史，腦脊液可出現(xiàn)寡克隆帶，T2WI呈高信號(hào)，邊緣欠清晰，T1WI為等或低信號(hào)，活動(dòng)期可有斑片狀強(qiáng)化，激素治療有效。(4)血管畸形和脊髓占位性病變 脊髓碘油造影、血管造影、脊髓CT、MRI檢查可以明確診斷。(5)遺傳性痙攣性截癱 有明顯家族史，兒童期發(fā)病，家族基因檢測(cè)示X連鎖隱形遺傳。(6)急性脊髓炎 為各種感染后引起自身免疫反應(yīng)所致的急性橫貫性脊髓炎性病變，多累及頸及上胸段脊髓或全部，MRI顯示病變部位脊髓增粗，T2WI呈多發(fā)片狀或較彌散的高信號(hào)，增強(qiáng)掃描示脊髓病灶有輕度斑片狀強(qiáng)化，激素治療有效。

6 治 療

目前對(duì)于肝性脊髓病并無確切有效的治療方案，治療的關(guān)鍵是原發(fā)病及并發(fā)癥的治療、改善肝功能、限制蛋白質(zhì)攝入、降血氨、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療。

6.1 病因治療 積極治療各種肝病，對(duì)于肝炎治療[17]，如為乙型肝炎引起，積極應(yīng)用核苷類抗病毒藥物如替諾福韋酯、恩替卡韋、阿德福韋酯及拉米夫定等藥物病抗毒治療，如為丙型肝炎病毒引起，在符合“中國(guó)丙型肝炎防治指南”的基礎(chǔ)上，可適當(dāng)應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行抗病毒治療。di Biase等[22]研究表明對(duì)于丙型肝炎引起的HM，可應(yīng)用索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療。

6.2 傳統(tǒng)內(nèi)科治療及其他治療 有研究稱[13]低蛋白血癥和血氨升高可能是HM的促發(fā)因素之一，針對(duì)性降血氨治療可以預(yù)防HM的發(fā)生。大劑量的 B族維生素、肌苷、ATP、輔酶 A等可以促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)。對(duì)于肝性腦病合并肝性脊髓病患者，高壓氧治療對(duì)HM也有一定療效；近年來我國(guó)學(xué)者在中醫(yī)中藥治療HM上亦積累了一定經(jīng)驗(yàn)。長(zhǎng)期肝硬化患者應(yīng)該積極降門壓治療，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)(TIPS)是常用的一種降門壓手段。但是任書瑤等[23]對(duì)TIPS治療的患者進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，TIPS可能是誘發(fā)肝性脊髓病的危險(xiǎn)因素，尤其對(duì)于男性肝硬化脾切除后患者施行TIPS治療，HM風(fēng)險(xiǎn)增加。趙洪偉等[24]對(duì)行TIPS后發(fā)生HM的16例患者進(jìn)行再次介入干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)介入治療尤其是支架內(nèi)限流術(shù)可改善TIPS術(shù)后出現(xiàn)的肝性脊髓病臨床癥狀。盡管其療效有待于進(jìn)一步臨床觀察，但這些嘗試為HM的介入治療提供了新方向。其他治療如 陳艷鳳等[25]觀察血漿置換聯(lián)合灌流治療肝性脊髓病取得較好療效。Khan等[26]發(fā)現(xiàn)的胎兒肝干細(xì)胞移植，是近期發(fā)現(xiàn)的治療肝性腦病的又一新方法。其療效仍需要進(jìn)一步系統(tǒng)研究與實(shí)驗(yàn)。

6.3 肝移植 目前來說對(duì)于Child-Pugh B和C級(jí)代償、失代償性肝硬化的HM患者進(jìn)行肝移植仍然是一種確定性治療方案，這是因?yàn)楦我浦矎母旧辖鉀Q了肝功能失代償?shù)膯栴}。但關(guān)于肝移植的遠(yuǎn)期療效具有爭(zhēng)議，Weissenbon等[27]指出肝移植可以完全逆轉(zhuǎn)HM在疾病早期對(duì)患者的影響。肝移植進(jìn)行越早，下肢截癱癥狀改善越好，另有學(xué)者如Yengue等[28]認(rèn)為肝移植治療目前效果尚不明確。關(guān)于肝移植對(duì)其遠(yuǎn)期療效并無系統(tǒng)研究，其確切療效有待于進(jìn)一步觀察。

7 預(yù) 后

HM進(jìn)展緩慢，大部分預(yù)后較差，疾病本身很少直接危及患者生命也不會(huì)加重原有的肝病程度，其預(yù)后主要取決于患者肝臟疾病的嚴(yán)重程度，有研究[29]表明HM的預(yù)后主要與膽堿酯酶(CHE)、Child-Pugh分級(jí)有關(guān)，CHE越低、Child-Pugh分級(jí)越高，HM患者預(yù)后越差?；颊咭话阍诎l(fā)生截癱后2～3 y內(nèi)死亡，死亡原因主要為肝昏迷、上消化道出血、肝腎綜合征、感染性休克和癌變等慢性并發(fā)癥。

8 展 望

總體來說，HM在臨床上診斷率低，尚未建立起HM的動(dòng)物模型，對(duì)于HM發(fā)病機(jī)制的研究尚不充分。該病緩慢進(jìn)展，呈不可逆進(jìn)程，大都預(yù)后不良，故加深對(duì)該病發(fā)病機(jī)制及病理改變的認(rèn)識(shí)，提高早期診斷的能力，盡量做到早期診斷、早期治療，對(duì)患者來說具有重要意義。目前對(duì)于 HM尚無明顯的有效的治療方法，近年來，在綜合評(píng)估肝功能分級(jí)及其預(yù)后的基礎(chǔ)上應(yīng)用中藥、介入治療、血液置換聯(lián)合灌流及肝移植等治療HM取得一定療效，而早期肝移植有望成為治療該病的行之有效的方法，但是對(duì)于肝移植治療HM的療效只有零星散在報(bào)道，對(duì)其遠(yuǎn)期療效并無系統(tǒng)研究，尚有待于前瞻性研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者就HM治療方法進(jìn)行的不斷探索，希望將來可能為HM患者帶來福音。

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1003-2754(2017)11-1054-03

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2017-07-15；

2017-09-20

吉林大學(xué)優(yōu)秀青年教師培養(yǎng)計(jì)劃支持項(xiàng)目(419080500582)

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

張海寧，E-mail：haining139@139.com，孟紅梅，E-mail：hongmeiyp@126.com