肉毒毒素在自主神經(jīng)功能紊亂疾病的臨床應(yīng)用

劉玉瑩， 張?zhí)鞁桑?雷淇松綜述， 宋春伶審校

肉毒毒素在自主神經(jīng)功能紊亂疾病的臨床應(yīng)用

劉玉瑩， 張?zhí)鞁桑?雷淇松綜述， 宋春伶審校

肉毒毒素(BTX)是一種已知毒性最強(qiáng)的細(xì)菌外毒素，是由肉毒桿菌在繁殖過(guò)程中產(chǎn)生，依其毒性和抗原性不同，可分為八種亞型(A、B、C1、C2、D、E、F、G)，其中A型肉毒毒素(BTX-A)易于提取，且毒力強(qiáng)而穩(wěn)定，故最廣泛應(yīng)用于臨床應(yīng)用及科研。自1989年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床以來(lái)，BTX作為一種治療肌張力障礙的手段，其療效及安全性得到了廣泛認(rèn)可。在經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐后，BTX-A基于其效用特點(diǎn)而拓展出的應(yīng)用范圍較最初已有了極大的發(fā)展，已從單純治療肌張力障礙疾病，發(fā)展到美容、疼痛、自主神經(jīng)功能紊亂等跨學(xué)科的治療性藥物，現(xiàn)其適應(yīng)證包括50余種病癥。近些年，BTX-A在治療多汗癥、流涎癥等自主神經(jīng)功能障礙的方面取得了極大進(jìn)展，已有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床報(bào)道。本文就近些年BTX-A在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能障礙的臨床應(yīng)用方面進(jìn)行綜述。

1 流涎癥

指因唾液腺分泌旺盛或吞咽障礙等致使唾液溢出口角或吞咽、外吐頻繁不適的一組綜合征。病因常為腦癱、帕金森病、面癱等。Ellies等[1]對(duì)33例患有流涎癥、涎腺瘺、涎腺炎的患者用BTX-A治療，單獨(dú)注射腮腺或下頜下腺，或兩對(duì)腺體同時(shí)注射。對(duì)于大多數(shù)患者(n=30)，每側(cè)腮腺注射22.5 U(分3點(diǎn)，每點(diǎn)7.5 U)，每側(cè)下頜腺注射10 U(1點(diǎn))，結(jié)果證實(shí)總體效率高，2 w起效，維持時(shí)間4 w～7 m不等。副作用有疼痛、局部腫脹、局部感染等。

2 變應(yīng)性鼻炎

是一種由非特異性刺激所誘發(fā)的，無(wú)特異性變應(yīng)原參加的非免疫反應(yīng)，又稱(chēng)血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎或神經(jīng)反射性鼻炎。癥狀主要為鼻塞、鼻癢、噴嚏、鼻溢，是由鼻腔腺體過(guò)度分泌及黏膜下血管內(nèi)滲出所致。Kim等[2]將4 U的BTX-A注射到每個(gè)鼻腔中的中鼻甲(2 U)和下鼻甲(2 U)中治療此病，受試者嚴(yán)重程度及紙巾使用數(shù)量顯著下降。效果可維持4 w。打噴嚏與鼻塞不受影響。

3 鱷魚(yú)淚綜合征

指貝爾麻痹或創(chuàng)傷性面部麻痹導(dǎo)致面神經(jīng)損傷，因而支配唾液腺的自主神經(jīng)纖維異常發(fā)芽，致使患者在進(jìn)食期間無(wú)法控制的流淚。此病可通過(guò)BXT-A直接注射到淚腺而有效治療：2.5 U BXT-A[3，4]。在1 w后起效，1 m后流淚停止，效果最長(zhǎng)可達(dá)6 m。唯一的副作用是上瞼下垂，且少見(jiàn)。也可用于頜下腺自體移植后的多淚和瞼內(nèi)翻。

4 多汗癥

指手部、足部、腋窩、頭面部或頰部等人體腺體比較豐富的部位的不可控制的、過(guò)度的出汗?？捎肂TX-A皮下注射治療，通常注射后24 h出汗開(kāi)始減少，1 w后出汗可基本停止。

4.1 腋窩多汗癥 也稱(chēng)腋臭/狐臭，指腋窩不可控制的出汗，汗液經(jīng)分解后產(chǎn)生臭味。秦瑞雨等[5]通過(guò)皮下注射BTX-A治療腋臭，每側(cè)腋窩注射10～20點(diǎn)，每點(diǎn)注射2.5 U/0.1ml，效果確切，可維持6 m以上，最長(zhǎng)達(dá)15 m。

4.2 手掌多汗癥 楊紅軍等[6]對(duì)多汗癥患者的雙手共標(biāo)出50個(gè)注射點(diǎn)，各個(gè)點(diǎn)的間距約為1 cm，每個(gè)點(diǎn)在皮下注射BTX-A 2 U(0.1 ml)，每只手總量為100 U，治療后效果顯著，重復(fù)注射有效。

4.3 足趾多汗癥 Naumann[7]對(duì)2例此類(lèi)患者進(jìn)行BTX-A皮下注射治療：100 U BTX-A溶于5 ml生理鹽水，42～48 U/側(cè)足，注射位點(diǎn)間隔2 cm，效果良好。

4.4 面部多汗癥 也稱(chēng)前額多汗癥或味覺(jué)性多汗癥(弗雷綜合征)，指在進(jìn)食刺激性食物時(shí)，顏面(和/或頭頸)部位局部流汗，常伴顏面潮紅、自覺(jué)局部皮溫偏高、膨脹等癥狀。在1995年首次報(bào)道[8]后，Naumann[9]在一個(gè)45例患者的研究中，以平均劑量為21 U，范圍為5～72 U的BTX-A給患者注射后，局限性面部出汗顯著減少，并未在6 m的隨訪(fǎng)期間未發(fā)現(xiàn)出汗復(fù)發(fā)等副作用。

4.5 限局性單側(cè)多汗癥 Kreyden等[10]治療了1例限局性單側(cè)多汗癥。此患者外傷后前臂骨折，治療后骨折處遺留一處邊界清楚的多汗區(qū)。在該處注射15點(diǎn)共30 U的BTX-A，療效確切，隨訪(fǎng)期間患者無(wú)任何不適。但6 m后效果減退，患者選擇第二個(gè)療程，治療仍有效。并發(fā)癥為局部肌肉無(wú)力，乏力、皮疹等。

5 雷諾現(xiàn)象

指由交感神經(jīng)亢進(jìn)、血管神經(jīng)功能紊亂、自身免疫等原因引起肢端小動(dòng)脈痙攣的疾病，多見(jiàn)于手指、足趾等部位的皮膚。王路等[11]對(duì)一具有副腫瘤性雷諾現(xiàn)象的患者用BTX-A皮下注射，每個(gè)注射部位接受2.5 U(1 ml)，每只手掌接受9個(gè)部位。約2 m后，患者報(bào)告疼痛、僵硬、麻木和冷感均緩解，且無(wú)不良反應(yīng)。

6 膀胱功能障礙

6.1 膀胱過(guò)度活動(dòng)癥 是一種以尿急癥狀為特征的綜合征，常伴有尿頻和夜尿，可伴/不伴有急迫性尿失禁。2000年Schurch等[12]首次報(bào)道將BTX直接注射入人類(lèi)逼尿肌抑制逼尿肌反射亢進(jìn)。廖利民等[13]經(jīng)尿道膀胱壁將BTX-A注射入脊髓損傷致使逼尿肌反射亢進(jìn)及神經(jīng)源性尿失禁的患者：將300 U BTX-A溶解于15ml生理鹽水，用膀胱鏡注射針?lè)?0個(gè)點(diǎn)注射于三角區(qū)以外的膀胱壁，0.5 ml/點(diǎn)。治療前后記錄排尿日記、行尿動(dòng)力學(xué)檢查，并觀察毒副作用。結(jié)果證實(shí)其為有效、安全、可重復(fù)的微創(chuàng)方法。

6.2 神經(jīng)源性膀胱 指因神經(jīng)系統(tǒng)受損引起膀胱尿道功能障礙，進(jìn)而產(chǎn)生下尿路癥狀及并發(fā)癥的疾病總稱(chēng)。1988年，Dykstra等[14]首次經(jīng)膀胱鏡對(duì)神經(jīng)源性膀胱患者行尿道外括約肌BTX-A注射治療并取得顯著療效。廖利民等[15]將BTX-A注射入尿道括約肌內(nèi)治療脊髓損傷致使逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)患者：將100～200 U溶于5～10 ml注射用水中，在膀胱鏡下通過(guò)特制的注射針在8～10個(gè)點(diǎn)注射于尿道外括約肌內(nèi)和(或)尿道內(nèi)括約肌(膀胱頸)內(nèi)。術(shù)后療效平均維持3.8 m。膀胱逼尿肌注射方案同膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。

7 消化道疾病

7.1 環(huán)咽肌失遲緩 指各種神經(jīng)性疾病導(dǎo)致的吞咽困難 Parameswaran等[16]對(duì)76例患有此病患者進(jìn)行BTX-A的環(huán)咽肌注射治療，療效確切且無(wú)嚴(yán)重副作用，療效持續(xù)2 m～1 y。證實(shí)此法是改善復(fù)合性吞咽困難的一項(xiàng)簡(jiǎn)單、安全、有效的方法。

7.2 賁門(mén)失遲緩 是一種嚴(yán)重的食管神經(jīng)肌肉功能障礙 由食管正常蠕動(dòng)消失下食管括約肌不能松弛為特征，其導(dǎo)致食物和唾液潴留在食管腔內(nèi)，表現(xiàn)為吞咽困難，可伴有反流、胸痛和體重減輕。Pasricha等[17]最早將BTX-A應(yīng)用于該病的治療，在食管括約肌定位后，每點(diǎn)用20 U(1 ml)，總量為80 U，達(dá)到了良好的治療效果。副作用少，主要為短暫的胸痛、胃食管反流、皮疹等。對(duì)于劑量的研究，陳英等[18]認(rèn)為，200 U與80-100 U療效無(wú)顯著差異。

7.3 非失遲緩性食管動(dòng)力障礙 包括彌漫性食管痙攣、食管下括約肌功能失調(diào)等，可用BTX-A治療。Miller等[19]在15例藥物治療失敗的食管動(dòng)力障礙患者中，以80 U的BTX-A沿食管下端環(huán)周分4點(diǎn)，每點(diǎn)20 U注射，證實(shí)安全有效。Storr等[20]將100 U BTX-A稀釋到10 ml生理鹽水中，間隔1～1.5 cm，沿食管壁多點(diǎn)注射來(lái)治療彌漫性食管痙攣，同樣證實(shí)安全有效。

7.4 Oddi’s括約肌功能紊亂 可引起急性復(fù)發(fā)性胰腺炎，用BTX-A在Vater’s壺腹部乳頭注射治療有效。Wehrmann等[21]在內(nèi)窺鏡下注射BTX-A(20～100 U)，可使Oddi’s括約肌的基礎(chǔ)壓下降一半。療效可持續(xù)6 w～6 m。

7.5 肛裂 是肛管皮膚裂傷后形成的方向與肛管縱軸平行的小潰瘍，表現(xiàn)為排便疼痛和便血，因內(nèi)括約肌高張力引起肛后連合缺血所致。1993年Jost和Schimrigk[22]最先報(bào)道了肛裂可通過(guò)將BTX注入肛管括約肌治療。梁君林等[23]認(rèn)為，BTX發(fā)揮作用后，數(shù)小時(shí)肌肉即可被麻痹，約7 d可達(dá)最大效應(yīng)，3 m即可完全恢復(fù)。Jost等[24]報(bào)道，單劑注射15 U/20 U BTX 有效率高。副作用有壞死性筋膜炎、全身肌無(wú)力等。

7.6 肥胖 Lee等[25]認(rèn)為肥胖發(fā)生是因食物攝入超過(guò)能量消耗，和胃動(dòng)力亢進(jìn)有關(guān)。Foschi等[26]認(rèn)為同時(shí)在胃竇和胃底注射BTX，可延緩胃排空，致使患者飽腹感過(guò)早產(chǎn)生，從而攝食量減少，體重明顯下降。劉文徽等[27]率先開(kāi)展該領(lǐng)域的研究，證實(shí)了BTX-A 內(nèi)鏡下多點(diǎn)胃壁注射在3 m內(nèi)可使患者體重減輕。無(wú)明顯副作用。

7.7 先天性巨結(jié)腸 是兒童常見(jiàn)的先天性肛直腸畸形疾病，臨床以持續(xù)性腹脹、便秘為特點(diǎn)。黏膜下和肌間神經(jīng)叢缺乏及發(fā)育異常致膽堿能神經(jīng)發(fā)育相對(duì)過(guò)盛，乙酰膽堿過(guò)多分泌，病變結(jié)直腸段持續(xù)痙攣收縮。杜一華等[28]對(duì)8例短段型先天性巨結(jié)腸患兒，將BTX-A注射入肛門(mén)內(nèi)括約肌及直腸肌層內(nèi)，總劑量為1.5 U/kg。治療前檢查且治療后分期復(fù)查，結(jié)果證實(shí)BTX-A安全、可靠，其損傷小，近期療效良好。4～8 w起效，作用可維持6～9 m。副作用為便失禁。

7.8 其他消化道疾病 胰十二指腸術(shù)后的幽門(mén)痙攣、消化性潰瘍行幽門(mén)成形術(shù)后造成的幽門(mén)梗阻也可用BTX-A治療[29]。Ezzeddine等[30]應(yīng)用BTX-A(80～200 U)在幽門(mén)括約肌內(nèi)注射，胃排空有所提高，自發(fā)性或糖尿病胃輕癱的癥狀有所改善。Ron等[31]在兩側(cè)恥骨直腸肌給予10 U BTX-A注射或在該肌肉的后方給予20 U，證實(shí)由肛門(mén)痙攣導(dǎo)致的出口梗阻性便秘對(duì)BXT-A一定程度上有效。Abbott等[32]對(duì)30例患有慢性骨盆痛及慢性盆底痙攣的女患對(duì)恥骨直腸肌和恥骨尾骨肌給予80 U的BTX-A注射，結(jié)果骨盆疼痛及盆底痙攣均有所緩解。

8 前列腺增生

chuang等[33]研究使用注射BTX 100～200 U，結(jié)果顯示相關(guān)評(píng)估指標(biāo)顯著改善及前列腺體積變小。沒(méi)有并發(fā)癥報(bào)道。

綜上所述，BTX-A局部注射在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的應(yīng)用范圍之廣闊，為相關(guān)疾病患者減輕痛苦提供了安全、有效、副作用少、可重復(fù)的治療方法，得到了越來(lái)越多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床研究的支持，不過(guò)仍需要更多隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)來(lái)明確注射部位、注射部位的數(shù)目和劑量及不良反應(yīng)的控制，以達(dá)到更加安全有效的效果。總之，BTX-A在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)中的廣泛應(yīng)用也顯示出了較廣闊的應(yīng)用前景，未來(lái)的臨床應(yīng)用前景無(wú)疑是令人鼓舞的。

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1003-2754(2017)11-1042-03

R453

2017-07-15；

2017-10-24

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

宋春伶，E-mail：scljdry@sina.com