認(rèn)知功能障礙相關(guān)基因的研究進(jìn)展

林月蓉綜述， 林獻(xiàn)忠審校

認(rèn)知功能障礙相關(guān)基因的研究進(jìn)展

林月蓉綜述， 林獻(xiàn)忠審校

認(rèn)知(cognize)是指人腦接受外界信息，經(jīng)過(guò)加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動(dòng)，從而獲取知識(shí)或應(yīng)用知識(shí)的過(guò)程。它包括記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。認(rèn)知功能障礙(cognitive dysfunction)是指上述幾項(xiàng)認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，并影響個(gè)體的日?；蛏鐣?huì)能力，可表現(xiàn)為學(xué)習(xí)或記憶障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)、失用、癡呆、精神或神經(jīng)活動(dòng)改變等。認(rèn)知功能障礙發(fā)生的影響因素有很多，如器質(zhì)性疾病、年齡、教育水平、基因、精神疾病等。如今隨著基因檢測(cè)技術(shù)的提升，對(duì)基因與疾病的研究越發(fā)深入，基因可能誘發(fā)或者延緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，且與術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperation cognitive dysfunction，POCD)也有相關(guān)性，現(xiàn)就基因與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 載脂蛋白E(Apolipoprotein epsilon，APOE)

APOE位于19號(hào)染色體，由299個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，主要在肝臟和腦組織中產(chǎn)生合成，廣泛分布于血漿乳糜微粒、極低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白β中。Utermann等于1975年首次發(fā)現(xiàn)APOE基因具有多態(tài)性，分別為APOEε2、APOEε3、APOEε4[1]，可形成三種純合子(ε2/ε2，ε3/ε3，ε4/ε4)和三種雜合子(ε2/ε3，ε2/ε4，ε3/ε4)共六種APOE基因表型。它通過(guò)與受體相互作用參與脂類(lèi)的轉(zhuǎn)化、代謝及傳輸過(guò)程，同時(shí)在神經(jīng)修復(fù)方面也有重要作用。

APOEε4已被證明為晚發(fā)型阿爾茨海默病(LOAD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。Jenny等對(duì)181例LOAD患者和181例正常對(duì)照者進(jìn)行病例對(duì)照研究探究多種基因與阿爾茨海默病的關(guān)系時(shí)也證實(shí)APOEε4是LOAD的危險(xiǎn)因素，可致LOAD的發(fā)病年齡提早[3]。而APOEε4基因與一般認(rèn)知功能的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。Davies等做了一個(gè)樣本量為53949的全基因組關(guān)聯(lián)Meta分析，表明APOEε4與一般認(rèn)知功能間存在顯著關(guān)聯(lián)[4]。Richard等發(fā)現(xiàn)在未患有癡呆或輕度認(rèn)知功能障礙的人群中，APOEε4影響年齡相關(guān)性記憶的表達(dá)，APOEε4攜帶者在60歲前即出現(xiàn)記憶減退[5]。另外還有研究學(xué)者對(duì)APOEε4攜帶者和未攜帶者進(jìn)行了神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩者間智力水平、語(yǔ)言記憶、非言語(yǔ)實(shí)踐記憶、認(rèn)知處理速度無(wú)明顯差異，而在執(zhí)行能力方面APOEε4攜帶者較未攜帶者差，APOEε4攜帶者需要更多的時(shí)間去完成連線(xiàn)測(cè)試B(TMT-B)[6]。而Shinyan的研究則表明在老年人中，攜帶APOEε4者比未攜帶者認(rèn)知功能差，相反地，在年輕人中，攜帶APOEε4者有更好的認(rèn)知功能[7]。

APOEε4基因與阿爾茨海默病的相關(guān)研究目前也正在進(jìn)行，Chen等對(duì)75例老年人進(jìn)行了認(rèn)知功能評(píng)估、靜息態(tài)功能磁共振成像掃描和彌散張量成像掃描，其中35例APOEε4攜帶者、40例未攜帶者。影像學(xué)結(jié)果顯示APOEε4攜帶者的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連接效率出現(xiàn)了廣泛下降，旁海馬區(qū)域的連接效率減低，從而對(duì)APOEε4攜帶者的記憶力造成了影響[8]。Risacher等從ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)中抽取了594例參與者，其中APOEε4陽(yáng)性者217例，APOEε4陰性者377例，對(duì)他們腦組織β淀粉樣蛋白沉積(Aβ)、腦脊液β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)APOEε4陽(yáng)性者較APOEε4陰性者全大腦皮質(zhì)Aβ沉積明顯而腦脊液中Aβ1-42減少，這說(shuō)明APOEε4可促使腦組織Aβ沉積[9]。但Yen Ying Lim等在對(duì)84例血液高β淀粉樣蛋白(Aβ)水平的老齡人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)54 m的研究發(fā)現(xiàn)APOEε4攜帶者的記憶能力較未攜帶者明顯下降，此研究排除了腦組織Aβ沉積致認(rèn)知減退的因素，這意味APOEε4引起的阿爾茲海默癥和記憶減退不僅僅是由其對(duì)A?沉積的影響所致，還有其他的作用機(jī)制[10]。

APOEε4不僅與正常人認(rèn)知功能、AD的發(fā)病相關(guān)，同時(shí)也與POCD密切相關(guān)。有研究表明，APOEε4與術(shù)后1 w POCD即短期POCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著相關(guān)，而并不增加長(zhǎng)期POCD發(fā)生的概率[11]。Cai等進(jìn)一步對(duì)APOEε4與不同麻醉方術(shù)后功能間關(guān)系的研究指出，對(duì)于單純吸入麻醉的患者，APOEε4攜帶者術(shù)后認(rèn)知功能與未攜帶者有顯著差異，而全憑靜脈麻醉的患者，無(wú)論是否攜帶APOEε4基因術(shù)后認(rèn)知功能無(wú)顯著差異[12]。Karsten等發(fā)現(xiàn)對(duì)于心臟手術(shù)術(shù)后的APOEε4陽(yáng)性患者5 y后認(rèn)知功能恢復(fù)程度較APOEε4陰性患者差，而對(duì)于非心臟手術(shù)，APOEε4基因與認(rèn)知功能的變化無(wú)顯著關(guān)系[13]。Hanne等對(duì)APOEε4與非心臟手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究也為陰性結(jié)果，但是他們認(rèn)為此結(jié)論是由于樣本量過(guò)小導(dǎo)致，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的患者數(shù)較預(yù)期少，影響了統(tǒng)計(jì)結(jié)果[14]。所以目前而言，就APOE基因與POCD間相關(guān)性仍存在異議，需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2 線(xiàn)粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶40基因(TOMM40)

TOMM40位于第19號(hào)染色體，其編碼一種蛋白即線(xiàn)粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶40，參與蛋白質(zhì)進(jìn)入線(xiàn)粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，而線(xiàn)粒體是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)唯一含有DNA的細(xì)胞器，是ATP產(chǎn)生的重要場(chǎng)所，為細(xì)胞活動(dòng)提供能量。TOMM40表達(dá)異常將導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，組織中氧自由基增多，造成腦組織損傷。

TOMM40內(nèi)含子6的rs10524523位點(diǎn)具有多態(tài)性，根據(jù)重復(fù)T序列(poly-T)的長(zhǎng)度分為S型(T≤20)，L型(T=21-29) 和 VL型(T≥30)。國(guó)外相關(guān)研究報(bào)道指出TOMM40rs10524523位點(diǎn)poly-T重復(fù)序列的長(zhǎng)度與晚發(fā)性阿爾茲海默癥的發(fā)病年齡有關(guān)，VL poly-T與LOAD的早發(fā)病有關(guān)，而相對(duì)的S poly-T人群LOAD發(fā)病年齡較晚[15]。TOMM40(rs10524523)不僅影響LOAD的發(fā)病年齡，Johnson等通過(guò)測(cè)量個(gè)體語(yǔ)言記憶能力還發(fā)現(xiàn)其可顯著減低APOEε3/ε3健康中老年人的認(rèn)知功能[16]。由于TOMM40毗鄰APOE基因，并與其連鎖不平衡遺傳，且通常而言APOEε4與L poly-T相關(guān)聯(lián)，APOEε3與S/VL poly-T相關(guān)聯(lián)，遂為了排除APOE基因?qū)φJ(rèn)知功能的影響，研究TOMM40是否為認(rèn)知功能的獨(dú)立影響因素，Kathleen等對(duì)APOEε3/ε3的個(gè)體進(jìn)行了TOMM40 rs10524523重復(fù)T序列的長(zhǎng)度及認(rèn)知功能的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)S/S組的記憶力、注意力、執(zhí)行能力都顯著強(qiáng)于S/VL組[17]。Richard等進(jìn)一步探索了APOE與TOMM40之間的關(guān)系對(duì)認(rèn)知功能的影響，指出在小于60歲的人群中TOMM40對(duì)認(rèn)知功能的影響大于APOE，而對(duì)大于60歲的人群則相反[18]。但也有研究表明，TOMM40(rs10524523)對(duì)阿爾茨海默病發(fā)病年齡的影響并不能排除來(lái)自鄰近基因的影響[19]。所以TOMM40對(duì)認(rèn)知功能影響的獨(dú)立性還需要進(jìn)一步更可靠的證據(jù)來(lái)證明。

3 KLOTHO(KL)基因

KL基因于1997年由Kuro從衰老表現(xiàn)的模型小鼠中成功克隆，人體中也存在KL基因，位于第13號(hào)染色體(13q12)，全長(zhǎng)50kb，由5個(gè)外顯子構(gòu)成。其可通過(guò)選擇性拼接產(chǎn)生兩種蛋白產(chǎn)物，一種為膜型klotho蛋白，另一種為分泌型klotho蛋白，人的分泌型klotho蛋白全長(zhǎng)549個(gè)氨基酸殘基，在多個(gè)器官、組織中存在，如血清、大腦、海馬、腎臟等。分泌性klotho蛋白在大鼠體內(nèi)不僅可以保持血管完整性、減少炎癥反應(yīng)，還能夠通過(guò)提高細(xì)胞解毒有害活性氧的能力，來(lái)提高生物體對(duì)氧化脅迫的抗性，后者在人類(lèi)細(xì)胞中也可以出現(xiàn)[20，21]。KL基因?qū)χ鲃?dòng)脈粥樣硬化、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、骨質(zhì)疏松情況等都有影響，目前已有研究證實(shí)分泌型klotho蛋白是一種抗衰老調(diào)節(jié)激素[22]。

目前研究發(fā)現(xiàn)KL基因?qū)φJ(rèn)知功能有影響。Nagai等通過(guò)對(duì)野生型和KL基因變異型小鼠的研究表明小鼠海馬組織KL基因的表達(dá)減少可能是導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能受損的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，在他們的研究中還發(fā)現(xiàn)7 w大的KL基因變異型小鼠出現(xiàn)視覺(jué)識(shí)別記憶和聯(lián)想恐懼記憶受損，而6 w大的KL基因變異型小鼠這些記憶能力并無(wú)減退，這說(shuō)明KL基因變異對(duì)記憶的損傷與年齡相關(guān)，而且主要影響長(zhǎng)期記憶，而非短期記憶[23]。

KL基因影響認(rèn)知功能的機(jī)制目前尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)KL基因在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中具有抗氧化應(yīng)激能力，尿液中8-羥化脫氧鳥(niǎo)苷含量是氧化損傷DNA的生物標(biāo)志物，KL基因過(guò)表達(dá)小鼠尿液8-羥化脫氧鳥(niǎo)苷的水平是野生型小鼠的一半，這意味KL基因過(guò)表達(dá)可以減少DNA氧化應(yīng)激損傷[21]。同樣的，Nagai通過(guò)對(duì)野生型和KL基因缺失型小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)6～8 w的KL基因缺失型小鼠其大腦皮質(zhì)細(xì)胞DNA氧化損傷增加，給予KL基因缺失型小鼠抗氧化劑維生素E喂養(yǎng)后新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)小鼠對(duì)新奇物體偏愛(ài)性較未予維生素E組增加，而野生型小鼠無(wú)明顯變化，而且維生素E使KL基因缺乏型小鼠縮短的冷凍時(shí)間增加[23]。因此，KL基因改善小鼠認(rèn)知功能的原因可能與其抗氧化作用有關(guān)。

KL基因有400多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，不同基因型對(duì)認(rèn)知功能也有不同的效應(yīng)，目前研究最多的是KL-VS，其由6個(gè)SNPs構(gòu)成，位于外顯子2附近，Dubal等對(duì)3個(gè)獨(dú)立樣本共718人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)KL-VS無(wú)癡呆和認(rèn)知功能減退的攜帶者比未攜帶者血漿中KL基因水平高且認(rèn)知功能更好，而且KL-VS是獨(dú)立于年齡、性別、APOEε4的認(rèn)知功能影響因素[24]，但Jonas對(duì)1480位92～100歲的丹麥人進(jìn)行研究卻得出了一個(gè)相反的結(jié)論，攜帶KL-VS基因的老年人認(rèn)知功能較未攜帶者低[25]。

白雪松等對(duì)全麻下行胃癌根治術(shù)的30例老年患者進(jìn)行術(shù)前、術(shù)后血漿klotho蛋白含量測(cè)定和簡(jiǎn)易智力評(píng)分量表(MMSE)評(píng)估后發(fā)現(xiàn)POCD組klotho蛋白明顯下降(P<0.05)，而未發(fā)生POCD組術(shù)后klotho蛋白含量雖有下降但與術(shù)前相比沒(méi)有顯著意義[26]。

4 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因(Brain-derived NeurotrophicFactor，BDNF)

BDNF于1982年由德國(guó)生物學(xué)家Barde從豬腦中分離出，發(fā)現(xiàn)其有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖、再生、突觸重塑及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等作用。人類(lèi)的BDNF編碼基因位于11號(hào)染色體短臂llpl3，由11個(gè)外顯子組成，其在骨、軟骨組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等廣泛存在，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬區(qū)與大腦皮質(zhì)含量最高。BDNF在中樞及外周神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中促進(jìn)神經(jīng)元存活、分化并防止其死亡，是中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元維持正常生理功能的必須條件。有研究報(bào)道當(dāng)BDNF基因編碼區(qū)第66位密碼子鳥(niǎo)嘌呤-腺嘌呤(G-A)堿基置換所致纈氨酸被蛋氨酸替代后，即BDNF Val66Met，會(huì)損害BDNF的正常合成與釋放，導(dǎo)致記憶功能低下及海馬的異常激活[27]。有學(xué)者在小鼠基因中敲入一個(gè)人類(lèi)無(wú)功能的BDNF突變基因(Val66Met)后，發(fā)現(xiàn)其海馬體及前額皮質(zhì)中樹(shù)突的功能減退，Val66Met基因阻礙了編碼BDNF的mRNA在突觸內(nèi)的運(yùn)輸，影響突觸的形成與成熟[28～30]。

Buchman等為了探究BDNF基因表達(dá)是否與老齡人認(rèn)知功能減退相關(guān)，對(duì)500多例老齡人進(jìn)行了背外側(cè)前額皮質(zhì)BDNF基因表達(dá)的檢測(cè)、認(rèn)知功能減退的程度以及可能的尸檢，發(fā)現(xiàn)BDNF基因高表達(dá)可減緩認(rèn)知功能減退的速度，而與輕度認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知功能正常的老齡人相比，癡呆患者認(rèn)知功能減退的速度減緩最明顯[31]。

5 補(bǔ)體受體1基因(CR1)

CR1基因位于1q32，含有38個(gè)外顯子，長(zhǎng)約133kb，其翻譯產(chǎn)生的補(bǔ)體受體1是一種單鏈多態(tài)性膜糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量160～260kDa，是補(bǔ)體激活調(diào)節(jié)蛋白超家族的一員。施萬(wàn)細(xì)胞表面的CR1基因可通過(guò)補(bǔ)體激活限制作用保護(hù)有髓鞘神經(jīng)纖維免受各種補(bǔ)體分子和炎癥因子的損傷，防止脫髓鞘性疾病的發(fā)生。

近年來(lái)有很多研究表明CR1-rs6656401、CR1-rs3818361與年齡相關(guān)性認(rèn)知功能減退有關(guān)。Lambert等進(jìn)行全基因關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)CR1基因多態(tài)性是高加索人LOAD的遺傳易感因子，其中位點(diǎn)rs6656401和rs3818361單核苷酸多態(tài)性可提高LOAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[32]。

Shea等對(duì)1689例無(wú)認(rèn)知功能障礙的中老年個(gè)體進(jìn)行了縱向調(diào)查，結(jié)論與Lambert等的相符，CR1基因rs3818361與認(rèn)知功能有顯著性關(guān)系，多態(tài)性可增加認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[33]。Lori等經(jīng)過(guò)多年的研究亦發(fā)現(xiàn)CR1基因rs6656401AA/AG型與總體認(rèn)知功能減退相關(guān)(P=0.011)，且排除APOEε4的影響后，此關(guān)系仍存在(P=0.02)，CR1基因rs6656401AA/AG型可加速情節(jié)記憶、語(yǔ)義記憶、知覺(jué)能力、視覺(jué)空間能力的減退[34]。

6 神經(jīng)限制性沉默因子(Neuronal Restricted Silencing Factor，NRSF)

NRSF位于人類(lèi)染色體4q12，長(zhǎng)度約35kb，包含3個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。NRSF能結(jié)合于一個(gè)被稱(chēng)為神經(jīng)限制性沉默元件(neuron-restrictive silencer element，NRSE)的DNA片段上，從而在轉(zhuǎn)錄水平抑制許多與神經(jīng)元功能及發(fā)育相關(guān)的基因的表達(dá)，而存在NRSE的基因大多與神經(jīng)的功能及發(fā)育有關(guān)。

NRSF在早期胚胎發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育中起重要作用，對(duì)神經(jīng)元的可塑性和突觸生長(zhǎng)等方面有重要影響，從而造成人認(rèn)知能力的變化[35]。Miyajima等的研究發(fā)現(xiàn)NRSF的4號(hào)外顯子中48bpVNTR與人類(lèi)的一般認(rèn)知功能存在相關(guān)性，并且4個(gè)重復(fù)片段個(gè)體表現(xiàn)出相對(duì)較好的認(rèn)知功能[36]。

7 總 結(jié)

認(rèn)知功能障礙的發(fā)生是多因素相互作用的結(jié)果，基因只是其中的一個(gè)危險(xiǎn)因素，本文闡述了 APOE、TOMM40、KLOTHO、BDNF、NRSF、CR1與認(rèn)知功能障礙包括術(shù)后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，并且隨著越來(lái)越多的研究進(jìn)行及基因檢測(cè)技術(shù)的提高，越來(lái)越多與認(rèn)知功能有關(guān)的基因?qū)⒉粩啾话l(fā)現(xiàn)，對(duì)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制也會(huì)新的突破，為預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及其防治提供可能。

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1003-2754(2017)11-1038-04

Q34

2017-07-25；

2017-09-11

2015福建省衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題(2015-CX-22)

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 福州 350004)

林獻(xiàn)忠，E-mail：lxzyjs@fjmu. edu. cn