姜黃提取物與阿爾茨海默病研究進展

張姍，曾常茜

（大連大學醫(yī)學院，遼寧 大連 116622）

姜黃提取物與阿爾茨海默病研究進展

張姍，曾常茜

（大連大學醫(yī)學院，遼寧 大連 116622）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是當今社會嚴重危害中老年人健康和生活質(zhì)量的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。越來越多的研究表明，姜黃及其提取物在改善學習記憶能力和防治AD方面具有良好作用。本文從抗Aβ毒性、抑制Tau蛋白、抗炎、抗氧化應(yīng)激等方面，介紹姜黃提取物與阿爾茨海默病的研究進展。

姜黃提取物；阿爾茨海默??；作用機制

目前，尋找開發(fā)安全有效的阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）防治藥物已經(jīng)成為醫(yī)學界面對的重要問題。近年有關(guān)中藥姜黃及其提取物防治AD的研究日益受到重視，并取得了一些進展。越來越多的研究表明，姜黃及其提取物在改善學習記憶能力和防治AD方面具有一定作用。本文主要對姜黃及其提取物改善AD癥狀的作用機制進行綜述，以期為姜黃及其提取物在臨床應(yīng)用于改善學習記憶能力和防治AD提供依據(jù)。

1 改善學習和記憶能力

AD起病緩慢或隱匿，而其前期主要表現(xiàn)為認知功能低下、行為障礙，后期變現(xiàn)為身體機能下降。葉莉莎等[1]探討姜黃素對鵝膏覃氨酸Meynert基底核注射致AD大鼠的影響，結(jié)果顯示100 mg/（kg·d）姜黃素治療組較AD模型組和AD＋溶劑對照組Morris水迷宮測試大鼠平均逃避潛伏期（AEL）明顯延長，其機制可能與抑制高遷移率族蛋白1（HMGB1）的胞漿、胞外釋放及氨基末端激酶（JNK）的表達下調(diào)有關(guān)。耿曉英等[2]研究發(fā)現(xiàn)100 mg/kg姜黃素可能通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達激活下游信號通路，改善β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導的AD大鼠學習記憶。陳鑫[3]將C57BL/6小鼠進行脂多糖誘導建立AD模型，結(jié)果顯示姜黃素組學習記憶明顯優(yōu)于模型組，海馬神經(jīng)元數(shù)量也顯著增多。綜上，姜黃提取物對AD患者具有明顯改善學習和記憶能力的作用。

2 抗Aβ毒性

Aβ毒性假說在AD致病機制中占主導地位，研究表明AD與Aβ和淀粉前體蛋白（APP）有連鎖關(guān)系。因此，減少Aβ含量的措施具有抗AD的作用。李樹學等[4]腹腔注射姜黃素觀察經(jīng)Aβ1-40誘導的AD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過對海馬神經(jīng)元細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1（ERK1）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶2（ERK2）調(diào)控途徑從而影響Aβ生成與代謝，減少其神經(jīng)毒性作用，達到治療AD作用。徐志秀等[5]采用D-半乳糖腹腔注射聯(lián)合Aβ25-35海馬立體定位的方法制作AD模型，姜黃素可提高AD大鼠學習記憶能力伴隨腦脊髓液（CSF）中Aβ1-42水平下降。馮慧利等[6]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著減少小鼠腦內(nèi)海馬Aβ40、Aβ42和Aβ可擴散性配體（ADDLs）表達。Reddy PH等[7]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素預(yù)處理后的人類神經(jīng)母細胞瘤（SHSY5Y）再分裂時，Aβ造成的線粒體損傷減輕，表明姜黃素通過抗Aβ起到預(yù)防和治療AD的作用。Wang X等[8]研究發(fā)現(xiàn)姜黃根莖提取的雙去氧基姜黃素（BDMCCN）在單位濃度為17 μMIC50時有最強的抑制β-前體蛋白裂解酶（BACE-1）活動，此濃度分別低于姜黃素（CCN）和去甲氧基姜黃素（DMCCN）的 20和13倍，以此得出姜黃化合物可應(yīng)用于BACE-1阻滯劑來治療AD。Randino R等[9]結(jié)合圓形二色性和電子順磁共振實驗分析姜黃提取物對AD神經(jīng)保護作用的分子機制，結(jié)果顯示姜黃提取物降低了Aβ對磷脂雙分子層的膜相互作用。因此可認為姜黃提取物通過抗Aβ毒性并對相關(guān)蛋白的表達進行調(diào)控，對AD患者進行保護。

3 抑制Tau蛋白

微管相關(guān)蛋白（Tau蛋白）功能異常是AD發(fā)病的主要機制之一，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化失衡是導致AD發(fā)病的原因。徐志秀等[5]研究發(fā)現(xiàn)AD組海馬神經(jīng)元部分固縮，Tau蛋白含量明顯增高，而治療組姜黃素（4 mg/mL）腹腔注射14 d后Tau蛋白含量明顯減少，因此認為姜黃素提高AD大鼠學習記憶能力可通過降低Tau蛋白水平來進行。

4 胰島素受體及代謝調(diào)節(jié)

臨床在AD和糖尿病患者胰腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)了毒性淀粉樣物質(zhì)沉積，因此認為胰島素對AD的發(fā)生發(fā)展有一定的聯(lián)系。黨惠子等[10]研究得到姜黃素可以使小鼠海馬增加的胰島素受體底物-1（IRS-1）和減少的磷酸化胰島素受體底物-1（p-IRS-1）得以恢復，并調(diào)節(jié)IRS-1mRNA表達，改善其胰島素信號轉(zhuǎn)導，提示姜黃素能通過調(diào)節(jié)胰島素信號轉(zhuǎn)導機制發(fā)揮抗AD作用。

脂代謝紊亂是AD的重要危險因素，腦膽固醇之代謝異常促進了AD的進展，姜黃素具有降血脂作用，孫潔蕓等[11]用不同濃度姜黃素飼喂APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠六個月，結(jié)果顯示飼喂后小鼠海馬組織CA1區(qū)ABCA1和apoA1表達增加，血清TC含量下降HDL含量增高，表明ABCA1跨膜轉(zhuǎn)運膽固醇體系在AD的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要的作用，姜黃素改善AD脂代謝紊亂可能是通過增加ABCA1表達和升高apoA1、HDL含量實現(xiàn)的。以上說明，姜黃素能通過調(diào)節(jié)患者胰島素信號和脂代謝，達到對AD患者的保護作用。

5 抗炎

Aβ沉積可激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)又可增加Aβ及APP含量形成惡性循環(huán)，因此抗炎對AD治療有一定效果。王運良等[12]通過腹腔注射姜黃素7 d后，發(fā)現(xiàn)AD大鼠Morris水迷宮實驗記憶力較對照組明顯改善，腦組織海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞較對照組明顯減少，表明姜黃素可改善Aβ誘導的AD模型學習記憶能力，其機制與抑制其所致的小膠質(zhì)細胞活化有關(guān)。楊宇等[13]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過減少AD炎癥因子白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子α產(chǎn)生，減少神經(jīng)元凋亡。Liu ZJ等[14]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過減低小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞激活，從而減少細胞因子產(chǎn)生，抑制NF-κB信號通路來改善AD癥狀。由此推測，姜黃素可能通過抗炎對AD對患者具有一定治療作用，其機制與抑制膠質(zhì)細胞活化有關(guān)。

6 基因及蛋白表達調(diào)控

細胞凋亡受基因控制與AD的發(fā)生存在密切聯(lián)系，其機制與自由基及凋亡相關(guān)基因表達失調(diào)等因素有關(guān)。喬娜娜等[15]研究姜黃素與AD模型中miR-106a的關(guān)系，以Aβ1-42誘導PC12細胞后加入姜黃素培養(yǎng)，結(jié)果顯示加入姜黃素培養(yǎng)的PC12細胞APP較對照明顯降低，表明姜黃素可通過正性調(diào)節(jié)miR-106a而參與AD治療。Stankowska DL等[16]分離大鼠海馬神經(jīng)元，分析經(jīng)姜黃素治療后神經(jīng)元c-Jun水平，結(jié)果顯示姜黃素治療顯著降低內(nèi)皮素（ET）-1介導的c-Jun蛋白水平。張春燕等[17]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素改善AD大鼠的學習記憶能力與其促進Bcl-2的上調(diào)及Bax的減少有關(guān)，且通過激活大腦皮質(zhì)NF-κB途徑調(diào)控凋亡調(diào)節(jié)基因的表達而發(fā)揮對AD的治療作用。Zhang L等[18]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過上調(diào)海馬BDNFERK信號起到神經(jīng)營養(yǎng)保護作用。楊軍等[19]用姜黃素治療APPswe/PS1d E9雙轉(zhuǎn)基因小鼠觀察海馬α-突觸素（α-synuclein）和微管相關(guān)蛋白2（microtubule associated protein-2，MAP2）表達改變，結(jié)果顯示姜黃素組小鼠海馬α-synuclein陽性細胞減少（P＜0.05），呈劑量依賴，MAP2陽性表達隨姜黃素濃度升高增加（P＜0.05）?？烧J為，姜黃素可能通過抑制α-synuclein表達、增強MAP2的表達來對AD鼠起到神經(jīng)保護作用。冀書娟[20]觀察姜黃素對AD小鼠海馬神經(jīng)元凋亡的影響，并監(jiān)測糖原合成酶激酶3β表達及其磷酸化，結(jié)果顯示姜黃素組神經(jīng)元線粒體嵴清晰可見細胞器排列緊密，pTyr-GSK-3β表達明顯降低，pSer-GSK-3β表達明顯提高，表明姜黃素通過參與GSK-3β表達抑制減少神經(jīng)元凋亡。

7 抗氧化應(yīng)激和自由基損傷

老齡是AD的風險因素，抗氧化應(yīng)激和自由基是治療AD的關(guān)鍵。現(xiàn)有資料表明姜黃素也能通過抗氧化應(yīng)激和自由基損傷來治療AD。張向榮等[21]觀察姜黃素對一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的表達影響，發(fā)現(xiàn)姜黃素能改善AD大鼠的學習記憶能力，其機制與促進膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復、清除自由基、減輕由氧化應(yīng)激所致的神經(jīng)細胞損傷有關(guān)。李厚忠等[22]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制自由基生成并加強其清除，發(fā)揮強大的抗氧化保護作用，保護生物大分子免遭自由基的毒性作用，從而保護機體組織器官。

8 改變突觸結(jié)構(gòu)

姜黃素可以通過改善突出超微結(jié)構(gòu)對AD患者神經(jīng)元進行保護。樊惠等[23]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過增加突觸、改變APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠突觸等超微結(jié)構(gòu)的變化改善小鼠AD癥狀。

9 小結(jié)

綜上，姜黃及其提取物在防治AD方面具有重要作用，其機制主要包括改善學習和記憶能力、抗Aβ毒性、抑制Tau蛋白、抗炎、抗氧化應(yīng)激等，更深入的機制有待進一步研究，其治療效果也需要臨床數(shù)據(jù)作為依據(jù)進行進行確認，但可以確定的是，姜黃提取物已經(jīng)為阿爾茨海默病患者提供了新的治療方向，具有廣闊的研究前景。

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本文編輯：魯守琴

Progress in Research on Turmeric Extract and Alzheimer Disease

Zhang Shan, Zeng Chang-qian
(College of Medicine, Dalian University, Liaoning Dalian 116622, China)

Alzheimer disease (AD) has become the worldwide critical nervous system degenerative disease which seriously threaten the health and life quality of the elderly. More and more researches have shown the key roles of turmeric and its extract in improvement of learning and memory abilities as well as prevention and treatment of AD. This paper introduces the progress in research on the relations of turmeric extract to AD, including the inhibitions of Aβ toxicity and tau protein as well as anti-inflammatory and anti-oxidation stresses.

Turmeric Extract; Alzheimer Disease; Mechanism of Action

R749.16

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.05.017

2017 - 03 - 07

張姍，女。研究方向：神經(jīng)疾病中藥學研究。E-mail：1356804471@qq.com

曾常茜，女，碩士，教授。研究方向：神經(jīng)疾病中藥學研究。E-mail：zengchangqian@163.com