基于功能性試驗(yàn)預(yù)測抗腫瘤藥物敏感性研究進(jìn)展

劉東巖，葉開琴，王宏志，戴海明

（1中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院醫(yī)學(xué)物理與技術(shù)中心，2中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院，安徽合肥230031）

·專家述評·

基于功能性試驗(yàn)預(yù)測抗腫瘤藥物敏感性研究進(jìn)展

劉東巖1，2，葉開琴1，2，王宏志1，2，戴海明1，2

（1中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院醫(yī)學(xué)物理與技術(shù)中心，2中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院，安徽合肥230031）

隨著腫瘤發(fā)病率的逐年升高，其治療手段包括手術(shù)、放療、傳統(tǒng)化學(xué)治療及分子靶向治療等也逐步得到完善和發(fā)展.其中，抗腫瘤藥物在治療過程中發(fā)揮著重要作用.抗腫瘤藥物包括傳統(tǒng)的廣譜性的化療藥物及特異性的分子靶向藥物.然而，利用抗腫瘤藥物進(jìn)行治療并不一定能達(dá)到預(yù)期的治療效果，某些腫瘤化療手段的響應(yīng)率低于25%.因此，有必要對抗腫瘤藥物的敏感性進(jìn)行準(zhǔn)確地預(yù)測，以提高抗腫瘤藥物的響應(yīng)率.腫瘤患者對藥物的敏感性差異主要是由基因表達(dá)水平、基因突變、表觀遺傳、機(jī)體微環(huán)境等眾多因素引起的.除了常用的腫瘤基因檢測方法外，目前針對腫瘤藥物的敏感性預(yù)測還包括利用功能性試驗(yàn)進(jìn)行預(yù)測的方法:包括體外的基于能量代謝和基于細(xì)胞增殖與生存等的傳統(tǒng)研究方法，基于動物模型的人源腫瘤組織異種移植的方法，也有最新發(fā)展的BH3 profiling等方法.本文將對這些基于功能性試驗(yàn)進(jìn)行抗腫瘤藥物敏感性預(yù)測的方法進(jìn)行歸納，并總結(jié)這些檢測方法的優(yōu)勢和不足，探索未來的抗腫瘤藥物敏感性預(yù)測的研究趨勢.

抗腫瘤藥物；精準(zhǔn)醫(yī)療；功能性試驗(yàn)；藥物敏感性

0 引言

精準(zhǔn)醫(yī)療是針對不同的患者，使用與疾病分子分型相對應(yīng)的藥物或其它治療方法.換言之，就是用最適合的治療方案對患者進(jìn)行治療［1］.與傳統(tǒng)的腫瘤分型和治療相比，腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療就是通過分子生物學(xué)技術(shù)和手段對腫瘤作進(jìn)一步的分子分型和細(xì)化，優(yōu)化傳統(tǒng)粗放的分型方法，制定適合不同患者的有針對性的臨床治療方案.實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵點(diǎn)之一就是預(yù)測抗腫瘤藥物的敏感性.預(yù)測抗腫瘤藥物敏感性的手段不僅包括依賴于熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)的染色體易位分析；依賴于二代測序技術(shù)和一代測序技術(shù)的腫瘤相關(guān)基因突變位點(diǎn)分析；依賴于熒光定量PCR、免疫組化等方法的腫瘤相關(guān)基因表達(dá)水平分析；也包括依賴于各種功能性試驗(yàn)來檢測腫瘤藥物敏感性的方法等［1］.

化療藥物是腫瘤治療的重要手段之一，但由于個體差異等問題，同一化療藥物對不同患者療效差異較大［2-3］.此外，近來腫瘤靶向治療領(lǐng)域研究進(jìn)展迅速，這種以特定信號通路蛋白質(zhì)和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)作為靶標(biāo)的腫瘤治療方法，因其具有安全有效的特點(diǎn)，正得到越來越廣泛的應(yīng)用［4-5］.患者在使用抗腫瘤藥物時經(jīng)常會產(chǎn)生療效不佳以及耐藥等問題.因此，在臨床治療中，對患者進(jìn)行個體化藥物敏感性試驗(yàn)則是盡可能減少上述問題發(fā)生的關(guān)鍵.各種功能性的腫瘤藥物敏感性試驗(yàn)不僅包括早期的ATP含量測定［6］、四甲基偶氮唑鹽比色法［7］、極限耐藥分析（extreme drug resistance assay，EDRA）、人源器官培養(yǎng)（patient-derived organoids）和器官型培養(yǎng)（organotypic cultures），人源腫瘤組織異種移植（patient-derived tumor xenograft model，PDX）的方法等，也包括近年來逐步發(fā)展的一些新方法，比如動態(tài)BH3分析（dynamic BH3 profiling，DBP）等.這些方法，有些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段.本研究將對腫瘤藥物敏感性實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)綜述.

1 傳統(tǒng)體外方法測定抗腫瘤藥物敏感性

1.1 基于能量代謝的研究方法基于能量代謝分析抗腫瘤藥物敏感性的代表性方法是ATP含量分析方法（ATP assay）.該方法是將腫瘤細(xì)胞經(jīng)化療藥物干預(yù)后，加入熒光色素-熒光色素酶復(fù)合物，利用ATP與復(fù)合物結(jié)合后產(chǎn)生熒光，ATP含量與熒光強(qiáng)度成正比的特性，從而鑒定腫瘤細(xì)胞對藥物敏感性的方法.Cree等［8］隨機(jī)分配147例患者，分別接受經(jīng)驗(yàn)式治療和ATP含量分析治療.干預(yù)后，經(jīng)驗(yàn)組31.5%的患者部分或完全響應(yīng)藥物，ATP含量分析組40.5%的患者部分或完全響應(yīng)藥物，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義.Ugurel等［9］通過ATP含量分析將腫瘤患者分為化療敏感組和化療抵抗組，其總生存率分別為36.4%和14.6%（P=0.114），其生存周期分別為14.6個月和7.4個月（P=0.041）.因此，ATP含量分析法能夠?qū)熕幬锏倪x擇提供部分參考性，但該方法在臨床上的應(yīng)用仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證.

1.2 基于細(xì)胞生存與增值的研究方法基于細(xì)胞生存與增值的研究方法常用的是四甲基偶氮唑鹽比色法，其原理是在活細(xì)胞線粒體內(nèi)，琥珀酸在琥珀酸脫氫酶（Succinatedehydrogenase，SDH）作用下脫氫，將可溶性的黃色唑鹽還原為不可溶藍(lán)紫色結(jié)晶甲瓚，沉積于細(xì)胞內(nèi).甲瓚可溶于二甲基亞砜（DMSO），通過在490 nm或570 nm處波長測定吸光值來間接反映活細(xì)胞數(shù)量.Xu等［7］將156例乳腺癌患者分為經(jīng)驗(yàn)治療組（n=73）和MTT預(yù)測組（n=83），隨后對MTT組進(jìn)行預(yù)測，剔除MTT組中化療抵抗的患者（n= 10），保留預(yù)測敏感患者（n=73）.結(jié)果顯示，MTT組敏感者與經(jīng)驗(yàn)治療組對化療藥物總響應(yīng)率分別為77%和44%（P＜0.01），然而兩組3年內(nèi)總生存率為24.7%和19.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）.目前該方法仍在進(jìn)行臨床測試.

1.3 EDRAEDRA通過高濃度化療藥物（可達(dá)血藥濃度100倍）刺激腫瘤細(xì)胞，以氖-胸腺嘧啶（3HTdR）摻入腫瘤細(xì)胞DNA，通過DNA含量來反應(yīng)存活細(xì)胞數(shù)，并由此判斷腫瘤對何種藥物耐受.Loizzi等［10］研究顯示，EDRA指導(dǎo)組和經(jīng)驗(yàn)治療組的總響應(yīng)率分別為65%和35%（P=0.02），預(yù)后1年生存率分別為68%和16%（P=0.0002）.另一項研究［11］分析了EDRA檢測的173例卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)由EDRA得到的對紫杉和鉑類藥物高耐藥者5年生存率顯著低于中低耐藥者（30.9%VS 41.1%，P=0.014）.EDRA在一定程度上能夠?qū)颊吣退幮宰龀鲈u價，但其局限于DNA和RNA合成旺盛的腫瘤，且由于使用放射性檢測方法，對實(shí)驗(yàn)室要求較高.

1.4 人源類器官培養(yǎng)和器官型培養(yǎng)類器官培養(yǎng)是將患者來源的腫瘤細(xì)胞移植入含有大量生長因子的半固體細(xì)胞培養(yǎng)基中［12-13］.該方法可以使腫瘤細(xì)胞在3D環(huán)境中生長，并能在理論上重構(gòu)在組織中的三維生長結(jié)構(gòu).類器官法已經(jīng)在胰腺癌［14］、直腸癌［13］、前列腺癌［15］中得到廣泛研究.該方法優(yōu)勢在于腫瘤原代細(xì)胞的大多數(shù)突變得以保留［16］.同時，類器官培養(yǎng)法能夠保留正常上皮細(xì)胞，增殖迅速，對特殊組織器官成模率較高.其劣勢在于多次培養(yǎng)后容易出現(xiàn)同質(zhì)性細(xì)胞，這將造成腫瘤細(xì)胞構(gòu)建主體3D環(huán)境以及基質(zhì)細(xì)胞的丟失.

腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性是腫瘤預(yù)測和預(yù)后的重要影響因素［17］，腫瘤微環(huán)境能夠影響治療效果［18］.器官型培養(yǎng)是將腫瘤組織切片［19］、組織塊等進(jìn)行微流體芯片培養(yǎng)［20］（相較于2D培養(yǎng)，這些腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生內(nèi)源性腫瘤微環(huán)境［21］），然后加入化療藥物進(jìn)行藥物敏感性測定［22］.研究者在采用器官培養(yǎng)法時，加入腫瘤內(nèi)蛋白或腫瘤患者血清可以構(gòu)建異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境［23］.這種方法能夠更好地模擬腫瘤在體內(nèi)的增殖、ATP利用率、通路活化等微環(huán)境，從而更好地預(yù)測抗腫瘤藥物的敏感性.Hirt等［24］的研究表明在進(jìn)行3D培養(yǎng)時，加入免疫細(xì)胞能夠更精確地模擬腫瘤免疫系統(tǒng)互作的體內(nèi)環(huán)境，預(yù)測結(jié)果中，陽性患者的臨床用藥反應(yīng)率高達(dá)87%.

1.5 循環(huán)腫瘤細(xì)胞在過去的幾十年中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumour cells，CTCs）得到了廣泛的研究［25-26］.CTCs存在于患者的血液中，早期的研究通過將CTCs移植入小鼠體內(nèi)，進(jìn)行繁殖［27-28］，但該方法成功率較低［29］.目前經(jīng)常采用的方法是利用微流體芯片對CTCs進(jìn)行富集［30］.CTCs只能進(jìn)行懸浮培養(yǎng)而不能進(jìn)行貼壁培養(yǎng).這種懸浮培養(yǎng)特性，使得CTCs可以應(yīng)用于微流體芯片進(jìn)行不同藥物的連續(xù)給藥.對該方法進(jìn)行適當(dāng)比例的擴(kuò)大，可以持續(xù)的利用CTCs進(jìn)行藥物篩選［31］.但這種方法的最大缺點(diǎn)是CTCs較難獲得，并且增殖較慢［32］.鑒于腫瘤異質(zhì)性，游離于體內(nèi)的CTCs與原位腫瘤效果是否具有相同的藥物敏感性模式，尚無確切結(jié)論［33］.

2 人源化動物模型預(yù)測抗腫瘤藥物敏感性

在當(dāng)前的腫瘤研究中，腫瘤細(xì)胞系應(yīng)用廣泛.但隨著傳代次數(shù)的增加，不僅會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)屬性、基因等發(fā)生改變［34］，而且單獨(dú)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞與體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞存在明顯差異.因此，僅僅依靠腫瘤細(xì)胞株來進(jìn)行抗腫瘤藥物敏感性試驗(yàn)是不可靠的.人源化腫瘤動物模型（patient-derived xenograft model，PDX）是指將患者來源的腫瘤細(xì)胞移植到其它動物（常用小鼠）體內(nèi)生長，并用于藥物敏感性試驗(yàn)或其它研究的一種方法.PDX模型未經(jīng)體外傳代培養(yǎng)，保存了體內(nèi)腫瘤的表征與特性，其腫瘤間質(zhì)和干細(xì)胞成分構(gòu)建的微環(huán)境可以一定程度繼續(xù)存在，相對更接近于臨床用藥的實(shí)際情況［35］.

PDX模型常見的有皮下移植、腎包膜移植、原位移植［36］.皮下移植是將病人源腫瘤移植到鼠一側(cè)肩胛背部皮下，其操作簡單，便于腫瘤觀察，但由于皮下移植環(huán)境與腫瘤生長微環(huán)境（諸如腫瘤相關(guān)基質(zhì)，血液供應(yīng)等）差異較大，且成瘤率相對較低，因此，該模型無法更為準(zhǔn)確地表現(xiàn)腫瘤的真實(shí)病理情況［37］.在腫瘤細(xì)胞移植到腎包膜后，可以利用腎包膜下基質(zhì)進(jìn)行增殖，浸潤和侵襲.PDX腎包膜移植模型成瘤率較高.但腎包膜內(nèi)微環(huán)境與腫瘤微環(huán)境仍有不同，且腎包膜較為脆弱，對手術(shù)操作要求高，免疫缺陷鼠容易感染，無法直觀地對腫瘤大小進(jìn)行觀察，這些問題都制約了腎包膜模型的應(yīng)用［38］.原位移植是將腫瘤移植到免疫缺陷鼠的相應(yīng)靶器官.原位移植部位血液供應(yīng)相對豐富，所提供的腫瘤微環(huán)境較上述兩種環(huán)境更為接近真實(shí)病理狀態(tài)，可以良好的展示腫瘤的近端浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性.但其部位特殊，操作要求高，只適用于部分腫瘤［39］.個性化移植模型是在移植腫瘤細(xì)胞的過程中將其同一部位的其他細(xì)胞共同移植，亦或?qū)肴梭w相應(yīng)疾病基因或相關(guān)基質(zhì)成分，從而更為接近真實(shí)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移情況［40-42］.

然而，PDX模型在臨床上大規(guī)模使用仍有一定的局限性.第一，PDX模型中，影響成瘤率因素很多，包括原發(fā)腫瘤的組織類型、病理分期、取材部位、移植部位、移植方法、取材方法及宿主的選擇等［36，43-44］，使得某些腫瘤PDX的成瘤率不到10%；第二，建立PDX模型的成本相對較高；第三，PDX的時間滯后性.在臨床個性化治療中，PDX的實(shí)驗(yàn)周期較長，其間患者的病情發(fā)展情況與模型是否一致，無法確定［45］；第四，PDX模型因?yàn)榻Ｖ芷陂L，也存在人源性腫瘤間質(zhì)的丟失或基因排序改變等問題［46］.

當(dāng)前，生物標(biāo)志物和活體成像技術(shù)［47-49］與PDX的聯(lián)合運(yùn)用在臨床前研究中嶄露頭角.而鑒于原位移植和腎包膜移植的不易觀察性，活體成像則能夠良好展示腫瘤發(fā)展情況.PDX以其更為接近真實(shí)病理狀態(tài)的優(yōu)勢，為腫瘤的個性化治療、臨床前研究和藥物篩選提供了良好的思路.盡管存在建模成本高等問題，但隨著技術(shù)的不斷完善，相信PDX模型擁有良好的應(yīng)用前景.

3 新型功能性試驗(yàn)方法預(yù)測腫瘤藥物敏感性

除了上述常用的預(yù)測腫瘤藥物敏感性的方法外，近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，利用各種新型的功能性試驗(yàn)來預(yù)測腫瘤藥物敏感性的方法也在實(shí)驗(yàn)室和臨床前期得到了廣泛的驗(yàn)證.

3.1 單通路或多通路活化分析單通路活化分析主要是分析特定通路分子參與程度，其能夠在分子水平上將患者分類.研究者開發(fā)了能夠測定患者活細(xì)胞或活細(xì)胞裂解物中靶標(biāo)參與情況的分析方法.相較于靜態(tài)測量藥物對通路的影響，該方法能夠直接預(yù)測患者對藥物的響應(yīng).比如，在BRAF突變的黑色素瘤患者中，MAPK通路大量激活，使用針對該通路的特異性抑制劑包括BRAF突變的抑制劑或MEK的抑制劑來檢測腫瘤細(xì)胞信號通路的改變，可以將腫瘤細(xì)胞的通路進(jìn)行歸屬，從而預(yù)測抗腫瘤藥物的敏感性［50］.研究者還采用激酶底物反應(yīng)方法分析患者組織裂解物中通路活化情況.該方法可區(qū)分黑色素瘤的多數(shù)基因型（TP53、NRAS、CDKN2A、BRAF突變）［51］，但只有在裂解物暴露于BRAF抑制劑進(jìn)行分析時，才能區(qū)分上述基因型［52］.

多通路分析較單通路分析能夠更好地預(yù)測腫瘤藥物敏感性.早期采用多參數(shù)熒光細(xì)胞分選研究急性粒細(xì)胞白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）患者信號通路的變化，由此對患者樣品中的亞群和患者進(jìn)行分類［53］.該方法已經(jīng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用來識別成人和兒童AML患者對生長因子或化療調(diào)節(jié)通路的響應(yīng)情況［54-55］.

單通路或多通路分析法旨在通過不同亞群患者在腫瘤發(fā)生或給藥干預(yù)的情況下，體內(nèi)響應(yīng)通路不同，進(jìn)行分類，以此達(dá)到個性化給藥的目的.

3.2 DBP分析大多數(shù)化療藥物可以引起腫瘤細(xì)胞凋亡，其中很大一部分是通過線粒體細(xì)胞凋亡途徑來實(shí)現(xiàn)的［56］.細(xì)胞凋亡有死亡受體途徑和線粒體途徑［57-58］.其中，線粒體途徑是由Bcl-2蛋白質(zhì)家族調(diào)控的［58-59］.Bcl-2家族分為三類:促凋亡多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)Bak、Bax和Bok，這類蛋白質(zhì)活化后可以直接引起線粒體外膜的通透［60］；抗凋亡蛋白質(zhì)包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等；以及僅含BH3結(jié)構(gòu)域（BH3-only）蛋白質(zhì)包括Bim、Bid、Bad和Puma等［61-64］.其中，BH3-only蛋白質(zhì)不僅可以直接激活Bak，Bax，引發(fā)細(xì)胞凋亡［65-66］；也可以與Bcl-2等抗凋亡蛋白質(zhì)結(jié)合，從而抑制Bcl-2等抗凋亡蛋白質(zhì)與Bak、Bax結(jié)合，間接激活線粒體凋亡通路.

Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1等抗凋亡蛋白質(zhì)是抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn).目前，BCL-2抑制劑Venetoclax［67］已經(jīng)通過FDA批準(zhǔn)用于治療含染色體17p缺失的慢性淋巴細(xì)胞性白血病，其它的BH3類似物也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn).Letai等在研究細(xì)胞凋亡機(jī)制的基礎(chǔ)上，創(chuàng)建了用于預(yù)測抗腫瘤藥物敏感性的BH3分析方法［68-69］.該方法在臨床前的多項試驗(yàn)中顯示了良好的結(jié)果，包括針對卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病等的多種化療藥物的敏感性預(yù)測［70-72］.基于該方法的研究說明了該方法在臨床上的潛在應(yīng)用前景:對伊馬替尼敏感的慢性粒細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞，臨床中與之相對應(yīng)的患者同樣對伊馬替尼敏感；類似地，對順鉑類敏感的卵巢癌患者在應(yīng)用順鉑化療時，其生存率也相對于不敏感的患者有所提高［70］.

研究人員還在此基礎(chǔ)上研發(fā)出一種在體外快速檢測藥物響應(yīng)的DBP分析方法［73-74］.這種方法縮短了檢測時間，并且能夠在一定程度上彌補(bǔ)第一代體外檢測的不足.該方法通過不同藥物與腫瘤細(xì)胞共孵育使線粒體發(fā)生凋亡前的響應(yīng)，隨后加入不同BH3小肽誘發(fā)線粒體去極化.通過檢測線粒體去極化過程，來預(yù)測藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡效果.因?yàn)锽ad BH3和Hrk BH3與不同的抗凋亡蛋白質(zhì)的結(jié)合能力不同，其中Bad可以與Bcl-2及Bcl-xL有強(qiáng)結(jié)合力，而Hrk只與Bcl-xL有強(qiáng)結(jié)合力.利用這個特點(diǎn)，基于Bad BH3小肽和Hrk BH3小肽所引起的細(xì)胞色素C釋放的差可以用于預(yù)測Venetoclax的敏感性［75］.該方法在一項臨床前的急性白血病藥物敏感性研究中可以預(yù)測Venetoclax的敏感性［76］.然而，在后來的一項Venetoclax單藥治療急性髓細(xì)胞性白血病的II期臨床試驗(yàn)中，該方法所得到的BH3分析的結(jié)果與患者生存時間的相關(guān)性并不十分顯著［77］.因此，臨床上抗腫瘤藥物的敏感性預(yù)測的復(fù)雜程度遠(yuǎn)比預(yù)想的要復(fù)雜，該方法在臨床上的推廣還有待進(jìn)一步考察.

3.3 Bak細(xì)胞內(nèi)狀態(tài)分析因?yàn)榫€粒體細(xì)胞凋亡在抗腫瘤藥物引起細(xì)胞死亡過程中發(fā)揮著重要作用，而Bak又是線粒體凋亡途徑中關(guān)鍵的凋亡效應(yīng)分子，Bak在細(xì)胞內(nèi)的活化狀態(tài)也與BH3類似物的敏感性密切相關(guān).研究［78］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Bak處于與Bcl-2或者Bcl-xL的結(jié)合狀態(tài)時，腫瘤細(xì)胞對Bcl-2／Bcl-xL抑制劑Navitoclax敏感，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Bak處于與Mcl-1的結(jié)合狀態(tài)時，腫瘤細(xì)胞對Mcl-1抑制劑A-1210477敏感.該方法也為BH3分析方法提供了一種新的可能的機(jī)制，即BH3小肽除了可以通過直接置換直接激活分子來起作用，也可以通過替換已經(jīng)在細(xì)胞內(nèi)自活化的Bak來引起腫瘤細(xì)胞的凋亡［78］.由于A-1210477對Mcl-1較弱的抑制能力及對Mcl-1的半衰期的影響［79］，A-1210477并不足以在臨床上推廣.然而，隨著新一代Mcl-1抑制劑S63845的發(fā)現(xiàn)［80］，其大大增強(qiáng)了對Mcl-1的抑制效率，該方法是否能預(yù)測新型Mcl-1抑制劑的敏感性還有待進(jìn)一步考察.更重要的是，該方法能否推廣到更多的抗腫瘤藥物敏感性預(yù)測中還有待進(jìn)一步研究.

4 結(jié)論與展望

隨著腫瘤分子生物學(xué)的深入研究，腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療也是勢在必行.需要指出的是，目前的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療研究過分側(cè)重測序在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的地位，而忽視了利用功能性試驗(yàn)來預(yù)測抗腫瘤藥物的敏感性.一方面，目前多種預(yù)測抗腫瘤藥物敏感性的功能性方法正在進(jìn)行臨床測試，有些已經(jīng)取得了非常好的效果，所以在今后的臨床應(yīng)用上將有十分廣闊的前景；另一方面，因?yàn)橛绊懩[瘤藥物敏感性的因素較多，腫瘤藥物敏感性研究方法眾多，若能將多種方式結(jié)合，針對不同類型的腫瘤或者抗腫瘤藥物選擇更適合的預(yù)測方法，相信會找到最佳的腫瘤治療方案.同時需要指出的是，作為后期將服務(wù)于臨床的檢測方法，不應(yīng)該追求檢測了多少個項目，而應(yīng)該考慮如何能用最少的檢測成本獲取最佳的治療方案.

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Research progress on the prediction of sensitivity of anti-cancer agents based on functional assays

LIU Dong-Yan1，2，YE Kai-Qin1，2，WANG Hong-Zhi1，2，DAI Hai-Ming1，2
1Center of Medical Physics and Technology，Hefei Institutes of Physical Science，Chinese Academy of Sciences，2Cancer Hospital，Chinese Academy of Sciences，Hefei 230031，China

With increasing rate of tumor incidence，its treatments including surgery，radiotherapy，traditional chemotherapy and molecular targeted therapy also have been gradually improved and perfected，in which anti-cancer agents are playing a particularly important role.Anti-cancer agents include traditional chemotherapy agents and molecular-targeted drugs，etc.However，anti-cancer agents are not always effective，and the response rate of chemotherapeutic strategy of certain tumours is less than 25%.Therefore，it is necessary to predict the sensitivity of anti-cancer agents accurately.Whether a cancer cell is sensitive or not to a certain anti-cancer agent is mainly determined by many aspects，including gene expression levels，gene mutations，epigenetics，microenvironments of body，and so on.Besides usually adopted methods for detection of cancer genes，some functional tests are taken now for predicting sensitivities of anti-cancer agents，including ATP-assays，MTT assays，patient-derived tumor xenograft（PDX）mouse models，newly developed of BH3 profiling assays，and so on.In this paper，we will review recent advances in these functional assays，discuss the strengths and disadvantages of theses assays，and explore the trends of research on sensitivities of anti-cancer agents.

anti-cancer agents；precision medicine；functional assays；drug sensitivity

R96

A

2095-6894（2017）01-01-06

2016-11-19；接受日期：2016-12-06

中國科學(xué)院百人計劃項目及國家自然基金面上項目（81572948）

劉東巖.碩士.研究方向:抗腫瘤藥物敏感性.

E-mail:liudy209＠163.com

戴海明.博士，教授.研究方向:腫瘤細(xì)胞凋亡基礎(chǔ)及應(yīng)用.

E-mail:daih＠cmpt.ac.cn