角蛋白17與銀屑病

姚秋楠 魏志平

角蛋白17與銀屑病

姚秋楠 魏志平

角蛋白17作為一種細(xì)胞骨架蛋白，在銀屑病患者皮損中過度表達(dá)，被認(rèn)為是銀屑病的一種特異性標(biāo)志物。角蛋白17是一種自身抗原，攜帶某些和鏈球菌M6蛋白相似的表位。這些表位可以刺激自身反應(yīng)性T細(xì)胞增殖，促進(jìn)銀屑病相關(guān)的細(xì)胞因子釋放，繼而進(jìn)一步刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生角蛋白17。研究表明角蛋白17/T細(xì)胞/細(xì)胞因子自身免疫環(huán)路可能參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制，角蛋白17有可能成為一種新的銀屑病治療靶點(diǎn)。

角蛋白17； 自身免疫環(huán)路； 銀屑病

角蛋白17(K17)的表達(dá)與許多癌癥如胃腺癌、卵巢癌[1]、宮頸腺癌以及鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)[2]。近年來研究表明K17在銀屑病皮損角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)中異常高表達(dá)[3]。鏈球菌M蛋白尤其是它的ALEEAN序列被證實(shí)是銀屑病的主要始動因子，K17分子中至少有5個銀屑病相關(guān)T細(xì)胞表位，有些表位與ALEEAN序列類似[4]。推測K17可能參與了銀屑病的發(fā)病機(jī)制。

1 K17的結(jié)構(gòu)與功能

角蛋白是一種上皮細(xì)胞的中間絲蛋白，這些蛋白組成了細(xì)胞骨架的重要組分，參與細(xì)胞核的固定，并且通過細(xì)胞-細(xì)胞接觸的方式維持上皮組織的形態(tài)[5]。角蛋白包括28個I型(酸性)和26個II型(堿性)成員[6]。K17由KRT17基因編碼[7],屬于人類I型上皮角蛋白，與II型角蛋白K6b形成角蛋白雜聚物和中間絲網(wǎng)絡(luò)并連接到細(xì)胞-細(xì)胞接觸點(diǎn)的橋粒[8]。K17是一個含432個氨基酸的結(jié)構(gòu)蛋白，由中間的α螺旋桿狀域和兩側(cè)的非螺旋頭域及尾域三部分構(gòu)成[9]。人和鼠直系同源K17氨基酸序列頭部區(qū)域88%相似、桿部區(qū)域96%相似、尾部區(qū)域97%相似，這種高度桿部和尾部氨基酸序列的同源性表明K17是一個高度保守蛋白并在細(xì)胞許多基本功能中必不可少[3]。

K17的多功能體現(xiàn)在多個方面。McGowan等[10]發(fā)現(xiàn)K17不僅參與表皮附件的分化和發(fā)育，還能通過減弱TNF-α的促凋亡影響來促進(jìn)毛囊生長；臨床研究證實(shí)K17突變可導(dǎo)致多發(fā)性皮脂囊腫和II型常染色體顯性遺傳附件相關(guān)疾病如先天性甲肥厚[11]；Hughes等[12]發(fā)現(xiàn)K17在痤瘡患者體內(nèi)高表達(dá)，痤瘡是Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚疾病伴隨IFN-r表達(dá)增加，表明K17可能參與Th1型免疫反應(yīng)?？偠灾?，K17主要存在于皮膚附屬器如毛囊、甲、皮脂腺和牙齒等處，許多影響內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的因素如創(chuàng)傷、病毒感染、銀屑病和多種癌癥中K17的表達(dá)均上調(diào)[13]。

2 K17發(fā)揮作用的相關(guān)通路

研究證實(shí)KC中IL-22通過激活STAT3和ERK1/2以劑量依賴的形式上調(diào)K17的表達(dá)，這種上調(diào)可以被STAT3和ERK1/2特異性抑制劑(白皮杉醇和PD-98095)以及小干擾RNA(siRNA)部分抑制[14]。Jiang等[15]發(fā)現(xiàn)IFN-r可以激活STAT1，誘導(dǎo)KC中K17的表達(dá)。此外，Shi等[16]研究表明IL-17A通過依賴STAT1和STAT3機(jī)制上調(diào)K17表達(dá)，并通過構(gòu)建報告基因發(fā)現(xiàn)K17的啟動子序列位于-686和-244 bp之間。K17是一種自身抗原，攜帶某些和鏈球菌M6蛋白相似的表位，這些表位可以激活T細(xì)胞增殖，如Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞以及產(chǎn)生IL-22的T細(xì)胞，活化的T細(xì)胞產(chǎn)生銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子IFN-r、IL-17、IL-22等，這些細(xì)胞因子又可以依賴上述信號通路激活KC表達(dá)K17，繼而形成了一個反應(yīng)環(huán)路再次激活T細(xì)胞增殖和銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這個反應(yīng)環(huán)路即K17/T細(xì)胞/細(xì)胞因子自身免疫環(huán)路[17]。

Chung等[18]研究表明K17可以和一種異種核內(nèi)核糖核蛋白(hnRNP)家族成員之一的hnRNA K相互作用，激活趨化因子受體3(CXCR3)產(chǎn)生，從而導(dǎo)致其配體CXCL9、CXCL10、CXCL11產(chǎn)生，形成的K17/hnRNA K/CXCR3信號軸也參與了許多炎癥和免疫反應(yīng)疾病。

此外，先前的一項(xiàng)研究表明K17可以通過連接蛋白14-3-3參與表皮傷口修復(fù)。表皮傷口修復(fù)過程中，胞漿14-3-3蛋白表達(dá)水平增加，進(jìn)而促使PI3K/AKT/mTOR信號活化以及蛋白合成速度提升[19]。

3 K17與銀屑病

銀屑病是一種常見的慢性T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，主要特征是KC過度增生和異常分化，真皮乳頭微血管增生擴(kuò)張，復(fù)發(fā)率高[20]。近年來對銀屑病患者KC中角蛋白的研究從K1、K10逐漸轉(zhuǎn)變成K6、K16、K17，但K17是唯一一個由銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)并被證實(shí)在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起到重要作用的角蛋白[17]。銀屑病皮損中活化的KC中K17過表達(dá)，正常皮膚與非銀屑病皮損中K17正常表達(dá)，因此認(rèn)為K17是銀屑病的標(biāo)志之一[21]。K17的過表達(dá)可誘導(dǎo)小鼠表皮增生和Th1和Th17細(xì)胞支配的炎癥反應(yīng)[22]。銀屑病皮損中CXCR3及其配體CXCL9、CXCL10、CXCL11表達(dá)增加，表明K17依賴的CXCR3活化參與了銀屑病發(fā)病[23]。鏈球菌感染被證實(shí)是急性點(diǎn)滴狀銀屑病的主要始動因素，鏈球菌的M蛋白尤其是ALEEAN序列，起到重要作用。T細(xì)胞識別K17中與ALLEEAN類似的表位后，形成K17/T細(xì)胞/細(xì)胞因子自身免疫環(huán)路，參與銀屑病的發(fā)生。

近年來，許多專家學(xué)者嘗試研究以K17作為靶點(diǎn)治療銀屑病的方法。Fu等[24]用單個丙氨酸殘基代替法置換了幾個銀屑病患者的K17肽配體，發(fā)現(xiàn)置換的肽配體119R和335L可以下調(diào)銀屑病的T細(xì)胞增殖，抑制了促炎細(xì)胞因子IFN-r和IL-2的分泌，同時上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10、TGF-β的表達(dá)，表明置換的肽配體可有效地發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Chang等[4]將K17特異性抑制劑ASODN和小干擾RNA作用于構(gòu)建的SCID-hu異種移植銀屑病老鼠模型，發(fā)現(xiàn)ASODN和小干擾RNA可以抑制KC增殖、誘導(dǎo)其凋亡，在mRNA和蛋白質(zhì)水平上下調(diào)KC中K17的表達(dá)，并能改善臨床癥狀。此外，臨床上常用的治療銀屑病的藥物如他克莫司可以抑制IFN-r誘導(dǎo)的KC細(xì)胞中磷酸化的STAT1的表達(dá)[25]，而IFN-r可以通過STAT1通路誘導(dǎo)K17表達(dá)，從而推斷他克莫司可以下調(diào)KC中K17的表達(dá)，成為治療銀屑病的有效途徑之一。

4 結(jié)語

作為一種上皮角蛋白，K17發(fā)揮著其多種多樣的作用，其中最主要的是K17/T細(xì)胞/細(xì)胞因子這個自身免疫環(huán)路參與了銀屑病的發(fā)生和發(fā)展,但對于K17的功能和調(diào)節(jié)路徑我們還需要做進(jìn)一步的研究與探索，這將為以K17為靶點(diǎn)治療銀屑病提供新的思路與方法。

[1]Chen R, Fu M, Zhang G, et al. Rac1 regulates skin tumors by regulation of keratin 17 through recruitment and interaction with CD11b+Gr1+cella[J]. Oncotarget,2014,5(12):4406-4417.

[2]Kim YW, Bae SM, Park DC, et al. Target-based molecular signature characteristics of cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma[J]. Int J Oncol,2013,43(2):539-547.

[3]Jin L, Wang G. Keratin 17: a critical player in the pathognesis of psoriasis[J]. Med Res Rev,2014,34(2):438-454.

[4]Chang T, Sun LC, Wang Y, et al. Inhibition of keratin 17 expression with antisense and RNAi strategies:exploring novel therapy for psoriasis[J]. Exp Dermatol,2011,20(7):555-560.

[5]Ide M, Kato T, Ogata K, et al. Keratin 17 expression correlates with tumor progression and poor prognosis in gastric adenocarcinoma[J]. Ann Surg Oncol,2012,19(11):3506-3514.

[6]Szeverenyi I, Cassidy AJ, Chung CW, et al. The Human Intermediate Filamemt Database:Comprehensive information on a gene family involved in many human disease[J]. Hum Mutat,2008,29(3):351-360.

[7]Maejima H, Nagashio R, Yanagita K, et al. Moesin and stress-induced phosphoprotein-1 are possible sero-diagnostic markers of psoriasis[J]. PLoS One,2014,9(7):e101773.

[8]Proter RM, Lane EB. Phenocytes,genotypes and their contribution to understanding keratin function[J]. Trends Genet,2003,19(5):278-285.

[9]DiTommaso T, Cottle DL, Pearson HB, et al. Keratin 76 is required for tight junction function and maintenance of the skin barrier[J]. PloS Genet,2014,23(10):e1004706.

[10]McGowan KM, Coulombe PA. Onset of keratin 17 expression coincides with the definition of major epithelial lineages during skin development[J]. J Cell Biol,1998,143(2):469-486.

[11]Zang D, Zhou C, He M, et al. A novel mutation(p.Arg94Gly) of Keratin 17 in a Chinese family with steatocystoma multillex[J]. Eur J Dermatol,2011,21(1):142-144.

[12]Hughes BR, Morris C, Cunliffe WJ, et al. Keratin expression in pilosebaceous epithelia in truncal skin of acne patients[J]. Br J Dermatol,1996,134(2):247-256.

[13]Pan XO, Kane LA, Van Eyk JE, et al. Type l keratin 17 protein is phosphorylated on serine 44 by p90 ribosomal protein s6 kinase 1 (RSK1) in a growth- and stress-dependent fashion[J]. J Biol Chem,2011,286(49):42403-42413.

[14]Zhang W, Dang E, Shi XW, et al. The pro-inflammatory cytokine IL-22 up-regulation keratin 17 expression in keratin 17 expression in keratinocytes via STAT3 and ERK1/2[J]. Plos One,2012,7(7):e40797.

[15]Jiang CK, Flanagan S, Ohtsuki M, et al. Disease-activated transcription factor:allergic reactions in human skin cause nuclear transcription of STAT-91 and induce synthesis of keratin 17[J]. Mol Cell Biol,1994,14(7):4759-4769.

[16]Shi XW, Jin L, Dang E, et al. IL-17A upregulates keratin 17 expression in keratinocytes through STAT1- and STAT3-dependent mechanisms[J]. J Invest Dermatol,2011,131(12):2401-2408.

[17]Pattarachotanant N, Rakkhitawatthana V, Tencomnao T. Effect of gloriosa superb and catharanthus roseus extracts on IFN-r-induced keratin 17 expression in HaCaT human keratinocytes[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2014,2014:249367.

[18]Chung BM, Arutyunov A, Ilagan E, et al. Regulation of C-X-C chemokine gene expression by keratin 17 and hnRNP K in skin tumor keratinocytes[J]. J Cell Biol,2015,208(5):613-627.

[19]Kim S, Wong P, Coulombe. A keratin cytoskeletal protein regulates protein synthesis and epithelial cell growth[J]. Nature,2006,441(7091):362-365.

[20]Guttman-Yassky E, Nograles KE, Krueger JG. Constrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis-Part1:Clinical and pathologic concepts[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,127(5):1110-1118.

[21]de Jong EM, van Vlijmen IM, van Erp PE, et al. Keratin 17:a useful marker in anti-psoriatic therapies[J]. Arch Dermatol Res,1991,283(7):480-482.

[22]Ramot Y, Paus R. Hamessing neuroendocrine controls of keratin expression:a new therapeutic strategy for skin diseases?[J]. Bioessays,2014,36(7):672-686.

[23]Chen SC, de Groot M, Kinsley D, et al. Expression of chemokine receptor CXCR3 by lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells in human psoriatic lesions[J]. Arch Dermatol Res,2010,302(2):113-123.

[24]Fu M, Wang G. Keratin 17 as a therapeutic target for the treatment of psoriasis[J]. J Dermatol Sci,2012,67(3):161-165.

[25]Tu HQ, Li XY, Tang MY, et al. Effects of tacrolimus on IFN-r signaling in keratinocytes:possible mechanisms by which tacrolimus affects IFN-r-dependent skin imflammation[J]. Eur J Dermatol,2011,21(1):22-31.

(收稿：2016-01-22)

·臨床研究·

Keratin 17 and psoriasis

YAOQiunan,WEIZhiping.

AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221002,China

WEIZhiping,E-mail:xzwzp1961@aliyun.com

As a cytoskeletal protein, keratin17 (K17) is over-expressed in psoriatic lesional epidermis, and is considered to be a hallmark of psoriasis.K17 is an autoantigen with certain epitopes similar to M6 protein of streptococci. These epitopes can stimulate the proliferation of autoreactive T cells and promote the release of psoriasis-related cytokines which stimulate keratinocyte to induce K17. Some studies indicate that K17/T cells/cytokine autoimmune loops may be present in the pathogenesis of psoriasis. K17 may be an attractive target of the novel therapies in psoriasis.

keratin 17; autoimmune loop; psoriasis

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,江蘇徐州， 221004

魏志平, E-mail: xzwzp1961@aliyun.com