阿爾茨海默病早期診斷的研究進展

丁昊鵬 楊文明

1) 安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥 230038 2)安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心，安徽 合肥 230031 3)新安醫(yī)學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230012

·綜述·

阿爾茨海默病早期診斷的研究進展

丁昊鵬1)楊文明2，3)△

1) 安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥 230038 2)安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心，安徽 合肥 230031 3)新安醫(yī)學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230012

阿爾茨海默病(AD)是一種多發(fā)于老年人的疾病，其發(fā)病率日漸增高，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。AD在早期是可以進行治療與干預的，因此，AD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷至關(guān)重要。AD的早期診斷已成為近年來醫(yī)學領(lǐng)域研究的熱點。本文就AD早期診斷相關(guān)的研究進展做一綜述，為AD早期診斷和治療提供參考和依據(jù)。

阿爾茨海默病；早期診斷；神經(jīng)心理學；生物學標志物；神經(jīng)成像

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種起病隱匿以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。隨著年齡的增加，AD的發(fā)病率會逐漸增加[1]，65歲以后的老年人患病率約為5%，而到85歲以后20%～50%患有AD。2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會聯(lián)合發(fā)布了最新的AD診斷指南(The National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association，NIA—AA)，其中最大亮點就是把AD視為一個連續(xù)的疾病過程，將AD分為三個階段，即臨床前期、臨床早期和癡呆期，并對應(yīng)的發(fā)布了三個診斷標準，分別為臨床前AD(presymptomatic AD，PCAD)標準、AD所致輕度認知損害(mild cognitive impairment，MCI)標準、AD所致癡呆標準[2]。PCAD階段AD的生理病理變化就已經(jīng)開始，針對MCI患者的研究發(fā)現(xiàn)MCI患者每年發(fā)展為AD的比例高達6%～25%[3]，MCI患者進展為AD的危險性是普通人群的10倍，針對臨床前期與臨床早期如能及時診斷并進一步治療干預，可有效阻止其病情發(fā)展，改善患者生活質(zhì)量，為患者家庭及社會減輕巨大負擔。本文就AD早期診斷相關(guān)的研究進展做一綜述，為AD早期診斷和治療提供參考和依據(jù)。

1 神經(jīng)心理學評估

AD所致的癡呆出現(xiàn)前的10 a內(nèi)，患者可出現(xiàn)認知功能的下降或輕度的損害，及時發(fā)現(xiàn)認知功能的損害及評定損害的程度需要依靠神經(jīng)心理學的相關(guān)量表來測定。

1．1簡明精神狀態(tài)量表簡明精神狀態(tài)量表 (MMSE) 是目前最流行、最常用的癡呆篩查量表之一[3]，它的優(yōu)點是執(zhí)行簡便，用時較短，適用于大樣本調(diào)查和臨床醫(yī)師對可疑癡呆患者的初步篩查。最近一研究顯示MMSE 對AD的診斷具有77%的敏感性和90%的特異性[5]，但Carnero-pardoa[6]指出MMSE缺乏標準化，且不適用于低學歷者；Kim等[7]認為，MMSE的診斷精度會受到人口統(tǒng)計變量的干擾，且其缺少對額葉執(zhí)行功能障礙的相關(guān)評估，導致其診斷的價值下降；O’Bryant等[8]研究發(fā)現(xiàn)，MMSE對非癡呆的認知功能損害檢出敏感性僅為20%～60%，因此MMSE對AD的早期診斷不夠敏感。

1．2蒙特利爾認知評估量表相對于MMSE，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對AD的診斷具有更高的靈敏度和特異度，MoCA篩查MCI敏感性為97.66%，特異性為95.05%[9]，MOCA評定的認知領(lǐng)域較MMSE更為廣闊，包括了記憶力、語言功能、定向力、執(zhí)行功能、注意力、抽象思維、計算和視結(jié)構(gòu)功能，而且對于學歷過低的受測者可多加一分，某種程度上減少了受試者受教育程度對評估結(jié)果的影響，MOCA可以作為對輕度認知功能異常進行快速排查的評定工具，可用以篩查MMSE得分正常的患者，為AD的早期診斷、早期干預、改善預后提供科學依據(jù)[10]。

1．3改良長谷川癡呆量表改良長谷川癡呆量表(HDS-R)為老年認知障礙的初篩工具之一，其只有11項測試項目，但包含了記憶力、近記憶能力、常識、計算能力、定向力等五個方面，簡單易行，現(xiàn)在國內(nèi)外使用的普遍程度和MMSE相當，且HDS-R評分與年齡及文化程度無關(guān)。Jeong等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HDS-R比MMSE受人口結(jié)構(gòu)因素的影響更小，規(guī)范的數(shù)據(jù)可能更有助于進一步提高AD診斷的準確性。Kim等[12]研究認為，HDS-R對AD早期的診斷正確率高于MMSE，更適合作為AD早期階段的篩查工具。

1．4畫鐘實驗畫鐘測驗(clock drawing test，CDT)近年來在臨床上也得到更多應(yīng)用，CDT是一個測試視覺結(jié)構(gòu)和視覺空間技能、符號和書寫性表示，聽覺語言記憶以及執(zhí)行功能等的多元、多維測量試驗，而且具有廉價、準確性高、操作簡便、文化相關(guān)性小等優(yōu)點，Esther等[13]比較CDT與MMSE，發(fā)現(xiàn)CDT更易于操作且耗時短，對認知功能損害的早期測查敏感性更高。同樣Paganini-Hill等[14]也認為CDT可以幫助預測老年人認知力下降和日后的殘疾，使用CDT識別高危人群有助于早期診斷和治療。

1．5 AD評定量表認知部分臨床上常用的量表還有AD評定量表認知部分(ADAS-cog)，該量表旨在評估AD特征性的認知和非認知癥狀的嚴重程度及治療中的變化，具有良好的信度與效度，適合在AD藥物臨床試驗或縱向研究中使用。但Schrag等[15]研究發(fā)現(xiàn)對于臨床試驗伴有早期癡呆的患者，ADAS-cog中3項的衰退可能是最小的臨床相關(guān)改變，李霞等[16]認為該量表對輕度認知功能損害的區(qū)分度一般，并不適用于早期診斷。

綜上所述，有些對AD所致癡呆階段敏感度和特異度很高的量表如MMSE、ADAS-cog，卻不適用于對早期AD的篩查，而MoCA和不易引起患者抵觸的HDS-R、CDT更適合運用于AD臨床前期與臨床早期階段的診斷。近年也有研究表明，聯(lián)合MMSE、延遲記憶(FOM)和詞語流暢性檢測(RVR)三種檢查可使區(qū)分AD組和正常對照組的準確率增加，并可顯著提高對AD早期診斷的特異性及敏感性[17]。所以臨床上還需要我們聯(lián)合使用多個適用于早期AD診斷的量表來綜合評估早期AD患者的認知功能。

2 生物標志物檢測

大量的證據(jù)證明在臨床診斷AD所致癡呆之前的數(shù)十年間AD的病理生理過程就已經(jīng)開始，而能反映這一過程的生物學標志物在AD臨床前期或MCI進展為AD這一進程中基本沒有變化[18]，所以測定腦脊液或者血液中的生物學標志物可協(xié)助診斷早期AD，生物標記物將在AD的早期診斷、病情進展以及治療效果的評價中發(fā)揮重要作用。

2．1淀粉樣蛋白老年斑(senile plaque，SP)為AD的重要病理特征，而由β淀粉樣肽前體蛋白衍生而來的淀粉樣蛋白-β(Aβ)是構(gòu)成SP的主要成分，Aβ是含有39～43個氨基酸的多肽，這其中90%為Aβ1-40，剩下的10%中大部分為Aβ1-42，Blennow等[19]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的腦脊液中Aβ1-42水平比正常人降低50%左右，Aβ1-42對AD診斷的靈敏度和特異度可高達86%和90%。但這并不能說明Aβ1-42可以完美的診斷早期AD，腦脊液Aβ42作為預示輕度認知功能障礙(MCI)患者中AD發(fā)生的指標會受到年齡、性別、觀察時間、aPoE4攜帶狀況等影響，目前的臨床研究也尚未證實Aβ出現(xiàn)異常的老年人一定就會發(fā)展為AD，而且腦脊液中Aβ降低還會見于其他神經(jīng)變性疾病，用來鑒別AD和其他非AD型的癡呆時存在很大誤差，特異性較低[20]。所以，單一的依靠腦脊液Aβ水平在診斷早期AD方面不可行。

2．2 Tau蛋白神經(jīng)細胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)也是AD的特征性病變，Tau蛋白則是一種能促使微管裝配的微管相關(guān)蛋白，定位在神經(jīng)軸索上的Tau蛋白異?；蜻^度磷酸化則是導致神經(jīng)纖維纏結(jié)的重要原因。Buerger等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者CSF中的總tau濃度的平均水平是老年對照組的300%，特異性在65%～86%，敏感性在40%～86%，這一改變也出現(xiàn)在早期AD中。NFTs的主要成分為磷酸化Tau蛋白(P-Tau)，P-tau的升高相對于總Tau蛋白(T-Tau)對于AD的診斷更具有意義，AD臨床早期的患者腦脊液中的P-Tau水平升高與認知功能的下降有明顯相關(guān)，預示了AD的發(fā)生[22]。

2．3其他相關(guān)標志物除去研究最多的腦脊液中的Aβ及Tau蛋白，血液中的血小板也是Aβ淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP) 的主要來源，Borroni等[23]研究發(fā)現(xiàn)，AD早期患者血小板內(nèi)的APP形成率遠遠低于健康對照組及其他類型癡呆對照組，且降低的幅度與AD的嚴重程度呈正相關(guān)。所以，掌握血小板內(nèi)的APP形成率有助于提高早期AD診斷的特異性。張清德等[24]研究認為，AD的發(fā)病機制可能與血管粥樣硬化有類似之處，血脂的異?；蛟S會通過對Aβ前體基因的作用，導致AD患者出現(xiàn)血脂異常和血管內(nèi)皮功能障礙(內(nèi)皮素-1增加和一氧化氮下降)，因此血脂和內(nèi)皮功能的檢測也可以作AD的一個早期診斷的輔助指標。近年來國內(nèi)外對AD相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(AD-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)的研究發(fā)現(xiàn)AD的早期進程中就可以檢查到患者尿中AD7c-NTP含量的增高[25]，這也為我們在AD早期診斷提供了新的依據(jù)與思路。

王軍等[26]認為，將腦脊液Aβ1-42、T-tall和P-tall三者聯(lián)合使用可以區(qū)分AD和正常對照，敏感性和特異性分別為97%和75%。這說明單獨的某一個標志物的診斷靈敏度低于多個標志物聯(lián)合診斷。雖然現(xiàn)階段的AD早期診斷的生物標志物的應(yīng)用還缺乏統(tǒng)一的標準化與規(guī)范化，但隨著理論研究的不斷進展和檢查技術(shù)的更新，生物標志物在臨床中的應(yīng)用前景非常廣闊。

3 基因檢測

目前對于AD遺傳基因的研究模式主要依靠年齡區(qū)分，發(fā)病<65歲的為早發(fā)家族性AD，發(fā)病年齡≥65歲的為晚發(fā)性AD。早發(fā)家族性AD臨床上大約只占5%，其發(fā)病肯定與APP基因、早老素-1基因、早老素-2基因突變有關(guān)，這些基因的突變會引起腦內(nèi)Aβ生成增多，一旦檢測出這些基因產(chǎn)生突變，預期發(fā)生AD可能性為100%[27]，所以如被檢測者家族中有早發(fā)性AD患者，APP基因、早老素-1基因、早老素-2基因檢查就可以作為可靠的早期診斷AD的依據(jù)。

臨床上常見的晚發(fā)性AD發(fā)病機制尚不明確，但可以確定的是ApoEε4基因是其最重要的危險因素，其能減弱對Aβ的清除，加速Aβ在腦內(nèi)的形成與沉積，并促進Tau異常磷酸化[28]。Katherine等[29]在一項對1 436名受試者的長達18 a的研究發(fā)現(xiàn)，檢測出ApoEε4基因的人群其認知力和記憶力下滑的風險遠高于其他人群。張婷等[30]研究表明，攜帶一個ApoEε4基因的人患有AD的風險是非攜帶者的3倍。單純的ApoE基因突變并不能解釋遲發(fā)性AD的生理病理機制，A2M基因，p53基因等也可能作為易感因素參與其中，但尚待進一步研究證實。

通過大樣本檢測的應(yīng)用，更多與AD相關(guān)的基因會不斷被發(fā)現(xiàn)，這可以幫助我們更好的識別出不同的人群患有AD的風險程度，以便我們進行早期診斷與防治。

4 影像學檢查

結(jié)構(gòu)磁共振成像可觀察到腦容積的變化，研究表明在AD的臨床前階段患者的海馬結(jié)構(gòu)、內(nèi)嗅覺皮質(zhì)與杏仁核所在的內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)就可出現(xiàn)明顯的萎縮[31]，并且有研究發(fā)現(xiàn)[32]，AD所致MCI的患者如果其內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)出現(xiàn)萎縮，那么其惡化為AD癡呆的幾率遠遠高于內(nèi)顳葉無萎縮的患者。所以說內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮是早期AD診斷的標志，并且其對預測MCI是否會發(fā)展成AD癡呆具有一定價值，而一病理進展過程可通過定量結(jié)構(gòu)磁共振成像來進行觀測、評估。

4．1以PiB復合物為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描正電子發(fā)射斷層掃描(positrone mission computed tomogr-aphy，PET)在AD的早期診斷中具有廣闊的應(yīng)用前景。淀粉樣蛋白PET可以顯像Aβ在大腦內(nèi)的沉積狀況，Schoill[33]研究證明淀粉樣蛋白PET所觀測到的SP在大腦內(nèi)的部位和累及程度與尸檢的病理檢查結(jié)果一致。淀粉樣蛋白示蹤劑有很多種，其中以PiB復合物(pittsburgh compound B，PiB)為示蹤劑來檢測Aβ時，特異性極高，在AD臨床早期甚至于臨床前期就可以識別出AD患者，而且PiB PET陽性的MCI人氣也更易轉(zhuǎn)化為AD癡呆。

4．2以FDG復合物為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描Frisoni[34]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者局部腦葡萄糖代謝障礙出現(xiàn)在大腦結(jié)構(gòu)萎縮之前，在患者認知功能障礙出現(xiàn)前，就可以出現(xiàn)局部腦葡萄糖代謝率的降低，其降低的程度和范圍也與AD癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)。糖代謝類示蹤劑18FDG(18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose)可以通過PET反映腦能量代謝情況，從而了解神經(jīng)元功能狀況，是很好的早期診斷AD的手段，而且FDG-PET對MCI患者的轉(zhuǎn)歸預測也有幫助，研究表明MCI患者的相應(yīng)腦區(qū)糖代謝水平已經(jīng)出現(xiàn)降低，但降低程度遠遠小于AD癡呆期患者。相對于PiB-PET，F(xiàn)DG-PET更適用于對疾病進展程度的檢測，F(xiàn)DG-PET辨識出MCI患者中可能繼續(xù)進展為AD癡呆期的高危人群的靈敏度和特異度分別可高達80%。

綜上所述，影像學檢查手段中最適宜AD早期診斷與轉(zhuǎn)歸預測的是PET，但其仍有檢查成本太高，具有放射性等限制因素存在；MRI作為一種常規(guī)測量手段，可以從形態(tài)學上對主要是功能學的PET起到補充作用，功能磁共振成像技術(shù)在AD的早期診斷中也具有一定的潛力，但還需更多研究進一步驗證。

5 小結(jié)

雖然近年來對于AD的早期診斷的研究取得了突破性的進展，但目前各種方式對AD的早期診斷都有其局限性，單憑借任何一種診斷方法對AD進行早期診斷都是不切實際的，結(jié)合多種方法聯(lián)合使用才能提高對AD早期診斷的準確性?，F(xiàn)階段神經(jīng)心理學量表仍是AD早期診斷的重要手段，除了神經(jīng)心理學的評估，構(gòu)建統(tǒng)一、敏感、特異的篩查和評估標準也是關(guān)鍵，可通過對影像學檢查、生物學標志物及神經(jīng)電生理等方面的研究，尋找腦組織變化的客觀依據(jù)，為臨床上AD的早期診斷和早期干預提供科學可靠的依據(jù)。

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(收稿2017-06-28)

責任編輯：王喜梅

R742

A

1673-5110(2017)18-0110-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.18.036

安微省人才開發(fā)基金項目(編號：2003Z026)

△通信作者：楊文明(1964—)，男，博士后，主任醫(yī)師，博士生導師。研究方向：腦血管病、錐體外系疾病、老年期癡呆的臨床和實驗研究。Email：yangwm8810@126.com