SHH型髓母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制及靶向抑制劑研究進(jìn)展

楊濤 張弩 鐘興明

●綜 述

SHH型髓母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制及靶向抑制劑研究進(jìn)展

楊濤 張弩 鐘興明

髓母細(xì)胞瘤（MB）是小腦里一種胚胎原性的惡性腫瘤，是兒童顱內(nèi)腫瘤中較為常見的一種。目前已有4種MB的分子亞型被發(fā)現(xiàn)：WNT型、GroupⅢ型、GroupⅣ型和SHH型，其中以SHH型MB最為常見。SHH信號通路能夠調(diào)控小腦細(xì)胞正常發(fā)育周期及細(xì)胞增殖，維持小腦正常的功能和結(jié)構(gòu)，而SHH型MB的形成與SHH信號通路的異常表達(dá)有關(guān)。針對SHH信號通路靶向抑制劑的研究或?qū)⒊蔀槲磥碇委烳B的新方法。本文就SHH型MB的發(fā)病機(jī)制、基于SHH信號通路的靶向抑制劑的研究進(jìn)展作一綜述。

髓母細(xì)胞瘤 發(fā)病機(jī)制 靶向抑制劑 研究進(jìn)展

髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma，MB）是小腦里一種胚胎原性的惡性腫瘤[1]，是兒童顱內(nèi)腫瘤中較為常見的一種。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，部分神經(jīng)腫瘤綜合征（如Gorlin綜合征、Turcot綜合征、Li-Fraumeni綜合征、Rubinstein-Taybi綜合征）具有遺傳易感性，與MB的發(fā)生呈正相關(guān)[2-3]。WHO將MB從組織病理學(xué)上分為經(jīng)典型、大細(xì)胞型、間變型、促結(jié)締組織增生型和廣泛結(jié)節(jié)型。臨床醫(yī)生一般根據(jù)MB復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險（患者年齡、手術(shù)切除范圍、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、病理分型等）將患者分為高危險組和標(biāo)準(zhǔn)危險組。目前標(biāo)準(zhǔn)危險組經(jīng)聯(lián)合多種方法后治療的存活率可達(dá)到80%，但高危險組的預(yù)后仍然很差[4]。此外，MB患者經(jīng)積極治療后即使存活，也會有一定的神經(jīng)系統(tǒng)損傷或后遺癥[5-7]。在MB所有的分子亞型中，SHH型較為常見，且MB與SHH信號通路的異常表達(dá)有關(guān)，針對SHH信號通路的靶向抑制劑治療或?qū)⒊蔀橹委烻HH型MB的新方法。本文就SHH型MB的發(fā)病機(jī)制、基于SHH信號通路的靶向抑制劑的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MB的分子亞型

近年來隨著基因組學(xué)的發(fā)展，至少有4種MB的分子亞型已被發(fā)現(xiàn)：WNT型、GroupⅢ型、GroupⅣ型和SHH型。每個亞型均擁有不同的分子結(jié)構(gòu)、組織病理學(xué)表現(xiàn)和臨床特征。WNT型MB的形成是由編碼βcatenin的基因發(fā)生突變所致[8]，常常生長在小腦外菱唇部位。WNT型好發(fā)于年長兒童或青春期，組織病理學(xué)分型多為經(jīng)典型，預(yù)后較好。目前臨床上的治療主要以降階（低強(qiáng)度放化療）治療為主。GroupⅢ型MB是所有分型中預(yù)后最差的，該型存在不同且多重的基因改變，其中包括MB致癌基因的高表達(dá)。GroupⅢ型MB基本只在兒童中被發(fā)現(xiàn)，組織病理分型上以大細(xì)胞型和間變型多見。目前臨床上主要以探索新的治療方法為主，如吉西他濱與培美曲塞的聯(lián)合用藥[8-9]。GroupⅣ型MB可發(fā)生在所有年齡段，其大多組織病理分型為經(jīng)典型。GroupⅣ型較為常見的基因改變主要存在于17q中，其臨床預(yù)后與其他分型相比，屬中等水平[8,10-15]。SHH型MB是目前研究最多的一種分子亞型，它是SHH信號通路的持續(xù)性活化而導(dǎo)致的。由于SHH信號通路在小腦的發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用，且大部分嬰兒及成人患者的MB分子亞型屬于SHH型，所以可能是SHH型MB及其靶向抑制劑目前研究較多的原因之一。SHH型MB中已發(fā)現(xiàn)的組織病理學(xué)分型包括經(jīng)典型、大細(xì)胞型、間變型和促結(jié)締組織增生型。該型好發(fā)于小腦半球內(nèi)[16]，預(yù)后與GroupⅣ型相當(dāng)，較WNT型差，較GroupⅢ型好。

2 SHH信號通路與SHH型MB

SHH信號通路參與了多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的發(fā)育，包括神經(jīng)前體細(xì)胞、少突細(xì)胞的增殖以及背腹側(cè)神經(jīng)軸突生長[17]。在小腦的胚胎發(fā)育過程中，浦肯野細(xì)胞中的SHH信號通過結(jié)合細(xì)胞膜受體Ptch1，解除了對跨膜蛋白smoothened（Smo）的抑制并激活Smo，激活后的Smo會造成Fu抑制劑（Sufu）等復(fù)雜大分子復(fù)合物生理過程紊亂，導(dǎo)致下游Gli1蛋白活化，抑制 Gli2、Gli3的裂解，使得全長的Gli2、Gli3進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與Gli1共同促進(jìn)下游如Gli1、Ptch、Cyclin D和Bcl-2等在內(nèi)的靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄[18-21]，誘導(dǎo)位于顆粒層外側(cè)中的顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖。胚胎發(fā)育后，SHH通路在骨骼系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、干細(xì)胞維持等方面存在一定活性外[22-23]，基本處于靜息狀態(tài)。

在完整的SHH通路中，Ptch1持續(xù)抑制Smo，從而抑制下游相關(guān)目的基因轉(zhuǎn)錄，并激活轉(zhuǎn)錄抑制因子Gli3。因此，異常持續(xù)激活的SHH通路將導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活因子Gli1、Gli2的持續(xù)激活，細(xì)胞異常增殖并導(dǎo)致腫瘤如MB、基底細(xì)胞癌、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等的形成[23-26]。SHH型MB形成的原因很多，任何導(dǎo)致SHH信號通路異常持續(xù)激活的因素均可導(dǎo)致SHH型MB的發(fā)生，如9q上的Ptch1變異，或通路中的其余基因如Sufu、Smo、Ptch2、Hip1、Gli1、Gli2和Gli3的異常表達(dá)[27-29]。腫瘤遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Ptch基因種系突變的Gorlin綜合征患者，SHH型MB的易感性較高；Sufu基因種系突變的嬰幼兒也易發(fā)生MB；此外，大部分SHH型MB的SHH信號通路中的相關(guān)基因（如Ptchl、Sufu、Smo、Glil、Gli2）存在體細(xì)胞性突變。

3 SHH通路相關(guān)抑制劑的研究進(jìn)展

SHH通路中的相關(guān)抑制劑可作為治療SHH型MB的一種新型治療方法，目前仍有少量藥物被證實(shí)對SHH通路有抑制作用。Cyclopamine是最先被報道的小分子Smo拮抗劑，它通過特異性結(jié)合Smo，從而抑制SHH信號通路活性[30-32]。Berman等[33]報道了Cyclopamine無論在體外還是體內(nèi)實(shí)驗，對髓母細(xì)胞增殖均有抑制作用；在其他SHH型腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了Cyclopamine對SHH信號通路具有抑制作用，可抑制腫瘤的生成。以上結(jié)果促進(jìn)了Cyclopamine作為SHH通路抑制劑藥物的進(jìn)一步研究并生產(chǎn)出其相關(guān)衍生物，如Saridegib（IPI-926）、GDC-0449、GDC-0049、Erismodegib（LDE-225）、TAK-441、XL-139（BMS-833923）、PF-04449913和PF-5274857等。Rudin等[34]報道1例26歲男性患者給予GDC-0049后，MB的增殖和轉(zhuǎn)移被明顯抑制了。隨后有研究發(fā)現(xiàn)患者對GDC-0049產(chǎn)生了耐藥性，原因可能是Smo或其他相關(guān)基因發(fā)生了二次突變，或是信號通路的異常激活并不是Smo引起、而是Smo下游蛋白失調(diào)導(dǎo)致的，故使Smo位點(diǎn)的抑制劑失去了效果[35-36]。早前報道的Robotnikinin也是一種SHH信號通路中Smo上游HH蛋白的拮抗劑，它能與HH蛋白競爭性相結(jié)合，從而阻礙HH蛋白與Ptch1受體結(jié)合，達(dá)到抑制SHH信號通路表達(dá)的作用；但當(dāng)HH蛋白發(fā)生基因突變時，這種抑制劑很可能失去作用[37]。SHH通路中下游的Sufu基因若出現(xiàn)突變，也可能導(dǎo)致SHH通路的持續(xù)活化；失去Sufu的抑制作用后，Gli1會持續(xù)轉(zhuǎn)錄表達(dá)[38]。因此，對于抑制Sufu上游位點(diǎn)的抑制劑，可能會由于Sufu位點(diǎn)基因發(fā)生突變而導(dǎo)致失去抑制作用[35,39]。理論上來說，調(diào)節(jié)SHH通路最下游的Gli蛋白的轉(zhuǎn)錄活性的抑制是治療多種Gli依賴性MB的最有效措施，具有廣泛的應(yīng)用價值[40]。目前針對Gli轉(zhuǎn)錄進(jìn)行抑制的拮抗劑主要有GANT61、GANT58等[41]，它們可以與細(xì)胞體內(nèi)Gli DNA相結(jié)合，抑制Gli的鋅指結(jié)構(gòu)蛋白轉(zhuǎn)錄活性，并下調(diào)SHH信號通路堿性磷酸酶活性，通過抑制SHH信號通路Smo下游位點(diǎn)以實(shí)現(xiàn)抑制通路活性的作用[42]。Lauth等[41]通過實(shí)驗發(fā)現(xiàn)GANT61、GANT58對SHH信號通路具有明確的抑制靶點(diǎn)，并對其他通路如TNF/NF-κB有選擇性抑制作用。因此，針對位于Smo下游的位點(diǎn)-特別是Gli位點(diǎn)的靶向抑制劑，很可能是未來研究方向。

姜黃素是一種非化學(xué)性藥物，可從姜黃屬植物中提取。它可以調(diào)節(jié)諸多信號通路中基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，抑制通路信號，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的重要特性。相關(guān)研究報道姜黃素可以下調(diào)Gli1的表達(dá)，抑制SHH信號通路活性，達(dá)到抑制髓母細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期在G2期和M期阻滯的作用[43]。劉杏娥[44]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以下調(diào)SHH信號通路中SHH與Gli1的蛋白表達(dá)，并抑制小細(xì)胞肺癌NCL-H446細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。此外，姜黃素還能通過下調(diào)SHH信號下游的靶點(diǎn)基因Bcl-2，從而達(dá)到增強(qiáng)化學(xué)藥物療效的作用[43]。這說明姜黃素很可能是一種治療SHH型髓母細(xì)胞瘤的潛質(zhì)抑制劑，或可作為與其他化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用的輔助藥物。

維生素D也是近年來新發(fā)現(xiàn)的SHH通路潛在阻滯劑。Bjlsma等[45]在2006年首先提出了維生素D3與SHH信號通路有密切關(guān)系，維生素D3可與Smo受體直接結(jié)合從而抑制下游信號。亦有研究發(fā)現(xiàn)維生素D3可以滅活Smo并下調(diào)SHH信號抑制胰腺癌細(xì)胞生長[46]。Tang等[47]研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以通過SHH信號通路而達(dá)到抑制小鼠基底細(xì)胞癌增殖的作用。Baek等[48]發(fā)現(xiàn)維生素D3能夠下調(diào)胃癌、膽管癌細(xì)胞系中Ptchl、Gli、CCNDl、Bcl-2等基因的表達(dá)，此外具有與其他抗腫瘤藥物的協(xié)同作用。維生素D可能成為治療MB的有效因子但目前關(guān)于維生素D對MB的作用研究不多，需要進(jìn)一步實(shí)驗證實(shí)。

4 問題與展望

目前已經(jīng)有SHH信號通路抑制劑（如GDC-0449）進(jìn)入了臨床試用階段，但是仍有許多SHH通路抑制劑因其耐藥性或毒性等而未能進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。因此，建議深入研究SHH信號通路中的靶向抑制劑，進(jìn)一步改善目前已知抑制劑的耐藥性、毒性和穩(wěn)定性等；其中位于Smo蛋白下游的Gli轉(zhuǎn)錄因子抑制劑的研究，或?qū)⒊蔀镾HH信號通路靶向抑制劑未來的研究方向。

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（本文編輯：陳丹）

《浙江醫(yī)學(xué)》“病例討論”欄目征稿

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本刊編輯部

2016-08-13）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.6.2016-1279

313000湖州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科（楊濤、鐘興明）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科（張弩）

鐘興明，E-mail：zhongxingm ing@126.com