替羅非班致重度血小板減少癥1例

孫彥琴，朱翠玲，閆奎坡，劉新燦，李 明

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替羅非班致重度血小板減少癥1例

孫彥琴，朱翠玲，閆奎坡，劉新燦，李 明

替羅非班；血小板減少癥

1 典型病例

病人，男，78歲，漢族，以“發(fā)作性心前區(qū)疼痛20年，加重伴持續(xù)心前區(qū)疼痛2小時”為主訴于2014年6月7日入院。病人20年前無明顯誘因突發(fā)心前區(qū)疼痛，伴胸悶氣短，汗出，無放射痛，每次持續(xù)約數(shù)分鐘，休息后可緩解，未予治療。此后曾行心電圖檢查提示：陳舊性下壁心肌梗死，在門診予以藥物保守治療(具體藥物不詳)。2小時前無明顯誘因上述癥狀再發(fā)加重，伴胸悶氣短，汗出，乏力，無惡心嘔吐，頭暈及意識喪失，休息及自行含化速效救心丸癥狀不緩解，急來我院急診科就診，行心電圖提示：下壁、廣泛前壁ST-T段壓低，T波倒置，下壁異常Q波，考慮診斷“冠心病，急性非ST段抬高型心肌梗死”，急診入住我科。既往否認(rèn)糖尿病、高血壓病及腦梗死病史，5年前曾行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，否認(rèn)藥物過敏史。入院后查體：血壓126/92 mmHg，心率75次/min，頸靜脈無充盈，兩肺呼吸音正常，未聞及干濕啰音；心界向左擴(kuò)大，心律整齊，心音可，A2>P2，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。急查血常規(guī)示：紅細(xì)胞(RBC)3.2×1012/L，血紅蛋白(Hb)109 g/L，血小板(PLT)104×109/L，白細(xì)胞(WBC)4.08×109/L；急查心肌酶及心肌損傷標(biāo)志物及腎功能、電解質(zhì)：磷酸肌酸(CK)188 U/L，磷酸肌酸同工酶(CK-MB)17 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)161 U/L，肌紅蛋白(MYO)301.5 ng/mL，肌鈣蛋白T(TNT)0.18 ng/mL，尿素氮(Bun)8.72 mmol/L，肌酐(Cr)101.9 μmol/L，鉀(K)3.97 mmol/L，鈉(Na)143 mmol/L，氯(Cl)111 mmol/L，肝功能、血脂未見明顯異常。入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，急性廣泛前壁非ST段抬高型心肌梗死Killip分級1級，陳舊性下壁心肌梗死；②膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后。入院后立即給予阿司匹林片300 mg嚼服，氯吡格雷片600 mg頓服。與病人家屬積極溝通，告知病情危重及可能發(fā)生的意外，建議病人行急診PCI術(shù)，病人家屬予以理解，同意急診手術(shù)，急診冠脈造影結(jié)果示：左主干(LM)未見明顯異常，左前降支(LAD)多發(fā)粥樣硬化斑塊形成，中段可見血栓影，局限性狹窄約50%，心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流Ⅲ級；左回旋支(LCX)散在動脈粥樣硬化斑塊形成；右冠狀動脈(RCA)近段彌漫性狹窄約80%，中段閉塞，遠(yuǎn)端無顯影。依據(jù)冠脈造影結(jié)果，考慮病人罪犯血管為前降支，暫不干預(yù)右冠狀動脈，術(shù)后繼續(xù)給予雙聯(lián)抗血小板、抗凝、調(diào)質(zhì)穩(wěn)斑及護(hù)胃等對癥治療，加用替羅非班(曲之全，南開允公藥業(yè)有限公司)靜脈泵入，心臟彩超示：右心房(LAS)53 mm，左室舒張末期直徑(LVD)56 mm，左心房(RAS)40 mm，右心室(RVD)35 mm，左室射血分?jǐn)?shù)(EF)45%，左心室？左心房？、右房增大，下壁運(yùn)動幅度減低，余室壁運(yùn)動幅度正常，病人病情逐漸穩(wěn)定。6月18日擬開通病人右冠狀動脈，予RCA病變處置入支架2枚，手術(shù)順利，病人生命體征平穩(wěn)，14：30術(shù)后安返病房，再次給予依諾肝素鈉注射注及替羅非班(艾卡特 Merck&Co.lnc.)，術(shù)后急查血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶及血凝四項(xiàng)，PLT135×109/L血小板壓積0.14%，N端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)1 583 pg/mL，活化部分凝血酶原時間(APTT)61.7 s，病人于15：20突發(fā)寒戰(zhàn)不適，疑是藥物過敏反應(yīng)，立即給予地塞米松針10 mg抗過敏治療，約2 min～3 min后緩解，警惕是否有替羅非班介導(dǎo)的血小板減少癥，暫停用替羅非班，2 h后復(fù)查血常規(guī)示：PLT35×109/L， APTT39.1 s，余未見異常，立即停用阿司匹林片、氯吡格雷片、依諾肝素及中藥活血化瘀藥。18：30復(fù)查血常規(guī)示：PLT23×109/L。20：20復(fù)查血常規(guī)：PLT16×109/L。21：26復(fù)查血常規(guī)示：PLT14×109/L，尿常規(guī)及血凝四項(xiàng)未見明顯異常。23：10復(fù)查血常規(guī)示：PLT13×109/L。6月19日01：00復(fù)查血常規(guī)示：PLT11×109/L，血小板壓積0.01%。03：14復(fù)查血常規(guī)示：PLT10×109/L，血小板壓積0.01 %，目前病人生命體征平穩(wěn)，未訴特殊不適，全身皮膚黏膜、牙齦及尿便未見出血征象，密切觀察病人病情變化，若血小板繼續(xù)下降，必要時給予輸注血小板治療。05：30復(fù)查血常規(guī)示：PLT14×109/L，病人左側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子處可見皮下瘀斑約15 cm×20 cm，中心部位較硬，考慮病人體位壓迫出血所致，囑病人適當(dāng)調(diào)整體位，暫不特殊處理。18：30復(fù)查血常規(guī)示：PLT17×109/L。23：28復(fù)查血常規(guī)示：PLT22×109/L。6月20日06：28復(fù)查血常規(guī)示：PLT25×1109/L。6月21日06：54復(fù)查血常規(guī)示：PLT49×109/L。6月22日06：50復(fù)查血常規(guī)示：PLT67×109/L，為預(yù)防急性不良事件及支架內(nèi)急性血栓形成，今日加用阿司匹林片及氯吡格雷片，繼續(xù)密切觀察血小板情況。至6月24日09：30復(fù)查血常規(guī)示：PLT106×109/L。6月25日09：18復(fù)查血常規(guī)示：PLT115×109/L。病人出院后隨訪2周，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)在正常范圍。

2 討 論

替羅非班是一種高特異性的非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其作用于血小板聚集的最終共同途徑：通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列占據(jù)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的交連位點(diǎn)，競爭性抑制纖維蛋白原或血管假血友病相關(guān)因子介導(dǎo)的血小板聚集，抑制血小板的黏附、活化和聚集，從而最大限度抑制血小板，目前主要應(yīng)用于急性冠脈綜合征，預(yù)防血栓形成，改善微血管灌注，使急診PCI病人更安全，獲益更大[1-2]。替羅非班可阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，并劑量依賴性地抑制膠原、花生四烯酸、ADP和凝血酶等介導(dǎo)的血小板聚集。臨床上主要是通過檢測血小板聚集率，評估血小板聚集功能，通過對血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療強(qiáng)度評價，從抗血小板功能的角度客觀評估臨床療效[3]。

臨床研究顯示，使用抗血小板藥物后，血小板受抑制持續(xù)時間和程度與減少冠狀動脈血栓急性事件發(fā)生有極大的關(guān)系[4]。臨床急性冠脈綜合征病人應(yīng)用抗血小板藥物較為廣泛?？寡“逅幬锾媪_非班導(dǎo)致的出血及血小板減少癥，亦是臨床上不可避免的問題。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑與其誘導(dǎo)的血小板減少癥之間的關(guān)系是非劑量依賴性的，有研究表明其所致的輕度和重度血小板減少癥分別為2.3%和0.3%，極重度血小板減少癥(定義為血小板<20×109/L)較罕見。對于極重度血小板減少癥，多數(shù)學(xué)者建議血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或10×109/L可輸注血小板，亦有學(xué)者持不同意見[5-7]。目前GIT發(fā)生的機(jī)制尚不明確，考慮可能的機(jī)制為自身免疫反應(yīng)：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa誘導(dǎo)血小板GP受體的變構(gòu)，形成新的抗原決定基，從而被血漿中存在的替羅非班依賴性IgG抗體識別和結(jié)合，而被從循環(huán)中清除，最終導(dǎo)致血小板減少[8]。在臨床應(yīng)用替羅非班，幾乎均聯(lián)合應(yīng)用不同劑量低分子肝素制劑，一定要排除HIT的發(fā)生，Ⅰ型HIT多發(fā)生在肝素應(yīng)用后24 h～48 h，血小板計(jì)數(shù)降低程度較輕，一般在正常范圍，極少低于100×109/L，；Ⅱ型HIT比較嚴(yán)重，但發(fā)生較晚，多在初次應(yīng)用肝素后4 d～14 d。而大量研究表明GIT一般在用藥后1 h～24 h內(nèi)出現(xiàn)，且血小板下降迅速程度嚴(yán)重，但停藥后血小板相對恢復(fù)至正常較快，多于停藥1 d～6 d后可恢復(fù)正常范圍[9-10]。

本例病人治療過程中出現(xiàn)重度GIT，考慮與聯(lián)合應(yīng)用多種抗血小板及抗凝藥物有關(guān)，但綜合整個治療過程分析，該病人行第2次冠脈造影之前一直在應(yīng)用阿司匹林片、氯吡格雷片及依諾肝素鈉注射液(應(yīng)用7 d)，期間未出現(xiàn)任何不適癥狀，且治療后復(fù)查血常規(guī)血小板計(jì)數(shù)是正常的，排除其他藥物及低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，考慮替羅非班(艾卡特)介導(dǎo)的血小板減少癥可能性更大。依據(jù)血小板恢復(fù)情況，停藥后恢復(fù)較快，與其他藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥特點(diǎn)不符，且血小板恢復(fù)至大于50×109/L時，為避免不良事件及預(yù)防急性血栓形成，加用雙聯(lián)抗血小板藥物，監(jiān)測病人血小板計(jì)數(shù)仍持續(xù)上升，直至恢復(fù)正常范圍，故臨床考慮為替羅非班所致。

臨床上應(yīng)用替羅非班過程中，應(yīng)密切監(jiān)測血小板變化，應(yīng)用替羅非班后2 h～24 h應(yīng)多次復(fù)查血常規(guī)，了解血小板計(jì)數(shù)變化情況，以便盡早發(fā)現(xiàn)GIT。發(fā)現(xiàn)GIT后應(yīng)首先立即停止應(yīng)用替羅非班，必要時暫停阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片及低分子肝素應(yīng)用，密切監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)變化，依據(jù)病人病情及臨床癥狀，血小板極低時(<10×109/L)可考慮輸入血小板或丙球白蛋白，預(yù)防導(dǎo)致內(nèi)臟出血，尤其是腦出血，但證據(jù)尚不充分，有待進(jìn)一步探討。

[1] Warnholtz A，Ostad MA，Heitzer T，et al.Effect of tirofiban on percutaneous coronary intervention-induced endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease[J].Am J Cardiol，2005，95：20-23.

[2] 張優(yōu)，高傳玉，劉洪智，等.早期應(yīng)用替羅非班對行介入治療的中高危急性冠脈綜合征患者血小板聚集率和臨床結(jié)果的影響[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2010，30(1)：69-72.

[3] 謝英，劉弢，周玉杰，等.高危急性冠狀動脈綜合征介入治療早期或即刻應(yīng)用替羅非班對主要不良心血管事件的影響[J].中華心血管病雜志，2009，37(1)：39-41.

[4] Ernst NM，Suryapranata H，Miedema K，et al.Achieved platelet aggregation inhibition after different antiplatelet regimens during percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2004，44：1187-1193.

[5] Elcioglu OC，Ozkok A，Akpinar TS，et al.Severe thrombocytupenia and alveolar hemorrhage represent two types of bleeding tendency during tirofiban treatment：case report and literature review[J].Int J Hematol，2012，96：370-375.

[6] 李嵐，姜述斌，帕爾哈提，等.替羅非班誘導(dǎo)嚴(yán)重血小板減少癥七例[J].中國循環(huán)雜志，2009，24：314.

[7] 李月平，周玉杰，劉宇揚(yáng).等.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后替羅非班誘發(fā)極重度血小板減少癥二例[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2006，14：315-316.

[8] Huxtable LM，Tafreshi MJ，Rakkar ANS.Frequency and management of thrombocytopenia with the glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antagonists[J].The American Journal of Cardiology，2006，97(3)：426-429.

[9] Bougie DW，Wilker PR，Wuitsehick ED，et al.Acute thrombncytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GP Ⅱ b/Ⅲa[J].Blood，2002，100：2071-2076.

[10] 徐立，楊新春，王樂豐，等.急性心肌梗死急診介入治療聯(lián)合應(yīng)用替羅非班發(fā)生血小板減少癥的臨床分析—替羅非班可能的副作用[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2008，16：5-7.

(本文編輯薛妮)

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(No.81303073)；河南省高校年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)“中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病”(No.13IRTSTHN012)；河南省教育廳人文社會科學(xué)項(xiàng)目(No.2013-GH-131)

河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(鄭州 45003)，E-mail：yfysyq@sina.com

信息：孫彥琴，朱翠玲，閆奎坡，等.替羅非班致重度血小板減少癥1例[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(14)：1812-1814.

R588 R255

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.043

1672-1349(2017)14-1812-03

2016-09-25)