干細(xì)胞移植治療擴張型心肌病的進展

高樂 王悅喜

010030呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

干細(xì)胞移植治療擴張型心肌病的進展

高樂 王悅喜

010030呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

擴張型心肌病（DCM）是一種主要表現(xiàn)為以單側(cè)或雙側(cè)心室擴大，同時伴有心肌收縮功能障礙為特征的心肌病，其病因機制尚未完全明確。臨床主要以藥物治療為基礎(chǔ)，進而改善癥狀，延緩病情進展。左心室輔助裝置、心臟再同步化治療、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、心臟移植和基因治療等方法，因為多種原因無法真正根治DCM。近年來，干細(xì)胞移植治療DCM取得了巨大進展，大量實驗研究表明，干細(xì)胞在移植后可分化為心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，增加心肌收縮力、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心肌供血，進而提高心功能。盡管干細(xì)胞的作用機制、轉(zhuǎn)歸及移植后遠期不良反應(yīng)尚未完全明確，移植干細(xì)胞種類及植入方法選擇等問題也存在很多爭議，但干細(xì)胞移植仍被看作是未來一種非常有前景的DCM治療手段。

干細(xì)胞移植； 心肌病，擴張型； 進展

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一種以單側(cè)或雙側(cè)心室擴大，同時伴有心肌收縮功能障礙為特征的心肌?。?］。臨床診斷主要依據(jù)超聲心動圖，胸部X線、心肌血流灌注顯像和心臟計算機斷層掃描。DCM的病因非常復(fù)雜且尚未完全明確，主要包括遺傳因素和非遺傳因素。目前認(rèn)為基因突變、遺傳因素、持續(xù)病毒感染、免疫等與DCM的發(fā)生緊密相關(guān)［2］。臨床治療以延緩疾病進展、改善癥狀、預(yù)防并發(fā)癥及提高生存率為主要目標(biāo)，但不能從根本上改善預(yù)后［3?5］。近年來，干細(xì)胞移植成為在DCM治療方面?zhèn)涫荜P(guān)注的干預(yù)手段，亦是當(dāng)前研究的熱點，本文就干細(xì)胞在DCM治療方面的研究作一綜述。

1 當(dāng)前在心血管疾病中研究較多的干細(xì)胞類型

目前，干細(xì)胞移植在修復(fù)損傷心肌細(xì)胞、促進心肌細(xì)胞再生、血管重建、改善心臟功能等方面逐漸顯現(xiàn)出優(yōu)勢。在心血管疾病研究中，已有多種干細(xì)胞運用于臨床研究，現(xiàn)大體介紹如下幾種干細(xì)胞。

1.1 骨髓干細(xì)胞

骨髓來源干細(xì)胞包括間充質(zhì)干細(xì)胞（marrow mesenchymal stem cells，MSCs）、造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）和內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）等。這類細(xì)胞較易獲取，可從自體骨髓中直接獲得，亦或通過干細(xì)胞生成因子／粒細(xì)胞集落刺激因子動員后經(jīng)外周血獲取，因此較多用于臨床試驗中。由于干細(xì)胞的全能性，其移植后能促進新生血管形成、減少心肌纖維化、減小左心室舒張末期容積，進而改善心功能、提高生存率［6］。

MSCs因較易提取和增殖，是當(dāng)前應(yīng)用較多的一類骨髓干細(xì)胞。MSCs是很多基質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞，其表達的CD73、CD105和CD90在體外可單獨分化為軟骨、成骨、脂肪及纖維細(xì)胞，具有很強的多項分化潛能及增殖能力。已有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與心肌細(xì)胞共同培養(yǎng)時，MSCs可分化為心肌細(xì)胞［7?8］。Heldman等［9］最新的一項研究通過給予缺血性心肌病患者心內(nèi)膜注射MSCs和骨髓單核細(xì)胞治療，顯示可顯著縮小心肌梗死面積，改善心功能，且初步證明該試驗有效且安全。

HSCs可從外周血、骨髓和臍帶血中獲取，常規(guī)表達CD133、CD34、Lin?、Sca?1及c?kit，可轉(zhuǎn)化為多種血細(xì)胞。 臨床上HSCs多用于治療淋巴瘤、白血病等多種血液系統(tǒng)疾病。已有研究證實，HSCs可分化成為心肌樣細(xì)胞，同時提出主要產(chǎn)生心肌樣細(xì)胞的是髓系細(xì)胞［10］。

EPCs是內(nèi)皮細(xì)胞在骨髓中的前體細(xì)胞。研究表明，EPCs可通過分泌血管生成因子，如內(nèi)皮型一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體等，使心肌梗死區(qū)域的血管再生，從而明顯改善心功能［11］。目前EPCs治療DCM的相關(guān)研究及報道還較少。

1.2 胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESCs）

ESCs來源于囊胚期內(nèi)細(xì)胞團，具有多向分化能力，可通過直接分化或旁分泌作用分化為包括心肌細(xì)胞在內(nèi)的任何細(xì)胞。Ban等［12］發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死的區(qū)域注射ESCs來源的心肌樣細(xì)胞可以促進心臟修復(fù)，進而使心功能得到改善。近年來，已有報道在靈長類及其他動物身上完成ESCs分化為心肌細(xì)胞的相關(guān)實驗，研究證實ESCs可分化為心肌細(xì)胞，成功與宿主心肌細(xì)胞實現(xiàn)電機械耦聯(lián)，進而實現(xiàn)了心肌細(xì)胞的再生，也顯著改善了心功能。

1.3 心臟干細(xì)胞（cardiac stem cells，CSCs）

心肌細(xì)胞具有再生的潛能，研究人員分離出多個干細(xì)胞系，例如c?kit＋心臟干細(xì)胞（c?kit＋CSCs）、心肌球來源心臟干細(xì)胞（CDCs）、Sca?1＋心臟干細(xì)胞（Sca?1＋CSCs），皆具有干細(xì)胞的多向分化、自我更新等基本特征。CSCs可分化為內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，參與梗死心肌損傷后的修復(fù)［13?14］。Ellison等［15］通過動物實驗證實，在去除CSCs后心臟會失去再生和修復(fù)等能力，重新移植CSCs后心臟受損部位得以修復(fù)，也通過心肌細(xì)胞再生進而改善心功能。

1.4 脂肪干細(xì)胞（adipose?derived stem cells，ADSCs）

ADSCs也有類似于MSCs的多向分化、自我更新等特征，具有分化為脂肪組織、葉間組織等潛能。最新研究證實，ADSCs在Rho激酶（ROCKs）的重要作用下可分化成為心肌細(xì)胞［16］。ADSCs是從脂肪組織中分離而來的干細(xì)胞，因其來源廣故又成為心血管疾病治療的一種新選擇。

1.5 骨骼肌干細(xì)胞（muscle?derived stem cells，MDSCs）

MDSCs是一種存在于骨骼肌中的原始干細(xì)胞，一方面可以自我更新、繁殖成為更多的干細(xì)胞，另一方面既可向骨細(xì)胞分化，也可向神經(jīng)細(xì)胞、血細(xì)胞分化。因為來源于自身，不存在免疫排斥等問題，MDSCs也為發(fā)展新療法提供了機會。已有動物實驗證實，將MDSCs移植到心肌梗死區(qū)域，可見肌管樣結(jié)構(gòu)形成，心功能得以改善。然而移植后頻繁出現(xiàn)惡性心律失常，考慮是移植后周邊心肌細(xì)胞不能與MDSCs產(chǎn)生同步電活動所致［13］。

1.6 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，IPSCs）

IPSCs是指能通過導(dǎo)入外源性基因的方法，逆轉(zhuǎn)去分化進而形成的一種干細(xì)胞。IPSCs解決了免疫排斥和倫理學(xué)的問題，成為了當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的研究熱點。Nelson等［17］首次指出在心肌梗死的IPSCs移植治療中，IPSCs可分化為平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞，從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心功能。也有研究證實，將慢病毒Sox2、flf4和Oct?4基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入心肌梗死患者的成纖維細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為IPSCs，可以誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞，能與體內(nèi)的心臟組織融合［18］。

2 干細(xì)胞移植治療DCM的可能機制

干細(xì)胞移植治療DCM的機制尚不完全清楚，可能通過以下幾方面來發(fā)揮作用：（1）移植的干細(xì)胞可促進新生血管形成：干細(xì)胞可在一定條件下分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，促進新生血管形成，提高心肌供血［19］。還有研究指出，干細(xì)胞是通過影響基因表達來促進新生血管形成的［20］。（2）干細(xì)胞在體內(nèi)微環(huán)境誘導(dǎo)下經(jīng)多種因子作用可以自我更新、分化成為心肌樣細(xì)胞，這種心肌樣細(xì)胞可以表達自體心肌細(xì)胞所特有的連接蛋白43、肌球蛋白重鏈等。因此具有與原心肌細(xì)胞相同的收縮性且能完成協(xié)同整合收縮［21］。（3）干細(xì)胞通過自身分泌及刺激周邊細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，進而參與損傷心肌修復(fù)［22］。（4）干細(xì)胞也可通過參與調(diào)節(jié)心肌基質(zhì)成分，使彈力纖維增加，進而抑制心室重構(gòu)，改善心功能［23］。此外，干細(xì)胞移植治療DCM也有抗凋亡、改善心肌代謝、影響核轉(zhuǎn)位等學(xué)說，然而確切的機制仍需進一步的研究。

3 干細(xì)胞移植途徑

目前臨床常用的干細(xì)胞治療心血管疾病的移植途徑包括心肌注射、冠狀動脈內(nèi)注射和靜脈注射。心肌注射包括經(jīng)心外膜和心內(nèi)膜心肌內(nèi)注射，但由于是有創(chuàng)侵襲性治療，且存在惡性心律失常和心臟穿孔等風(fēng)險，故在臨床中限制應(yīng)用。經(jīng)冠狀動脈內(nèi)注射干細(xì)胞因其方便、直接，且創(chuàng)傷較少，是目前最常用的移植方法。但此種方法植入的干細(xì)胞在短時間內(nèi)會被清除，暫時阻斷血流是否能使干細(xì)胞停留時間延長目前仍不明確［24］。靜脈注射包括外周靜脈和冠狀靜脈內(nèi)注射。經(jīng)外周靜脈血管注射雖簡單易行，但干細(xì)胞可能遷移至其他非心臟組織，故應(yīng)用較少。國外有學(xué)者在血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下于冠狀靜脈竇內(nèi)注射干細(xì)胞，術(shù)后報道試驗對象的心功能顯著改善［25］。但此項技術(shù)尚未成熟，缺乏較多理論依據(jù)，故國內(nèi)尚無此項技術(shù)的開展。近年來也有研究通過細(xì)胞補片技術(shù)來提供干細(xì)胞分化及生存的微環(huán)境，進而提高移植成功率［26］。

4 干細(xì)胞治療DCM的研究

自從開展干細(xì)胞移植試驗以來，已有諸多干細(xì)胞的臨床和基礎(chǔ)研究陸續(xù)出現(xiàn)，在缺血性心肌病治療的研究中，干細(xì)胞已取得了巨大成果［27］。理論上，干細(xì)胞可在適宜條件下向心肌的各個組分分化，完全地修復(fù)受損心肌組織和心肌細(xì)胞，但DCM的發(fā)病機制較復(fù)雜，與體液、細(xì)胞免疫、遺傳、病毒感染等相關(guān)，因此干細(xì)胞治療DCM出現(xiàn)了大量的研究和猜想。已有研究證實，自體干細(xì)胞治療DCM可改善心功能，其效果優(yōu)于以包括β受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等為基礎(chǔ)的藥物治療［28］。Vrtovec等［29］的臨床試驗研究，經(jīng)過5年的高質(zhì)量隨訪發(fā)現(xiàn)，DCM患者在移植自體干細(xì)胞治療后6 min步行試驗距離和左心室射血分?jǐn)?shù)顯著增加，有效改善了心功能。術(shù)后遠期隨訪無明顯心功能不全加重和心律失常發(fā)生，且明顯降低死亡率，證實干細(xì)胞移植治療DCM是一種有前景的治療方法。Zeinaloo等［30］報道了由DCM引起的心力衰竭病例，在經(jīng)冠狀動脈內(nèi)移植MSCs治療后，患者心功能及生活質(zhì)量得到了明顯改善。當(dāng)然也有動物實驗，在利用阿霉素復(fù)制而成的DCM動物模型中進行自體骨髓MSCs移植治療，結(jié)果顯示顯著改善了DCM動物模型的心功能，并且在心肌組織內(nèi)產(chǎn)生了心肌源性的轉(zhuǎn)化，此發(fā)現(xiàn)意義重大［31］。Westphal等［32］將確診為DCM的24例患者，經(jīng)相關(guān)手術(shù)移植自體骨髓干細(xì)胞至心臟，對其進行遠期隨訪，觀察超聲心動圖、6 min步行試驗等，監(jiān)測左心室收縮和舒張功能等，結(jié)果證實干細(xì)胞移植可明顯改善心功能。楊柳等［33］在骨髓干細(xì)胞移植治療DCM的安全性和有效性的系統(tǒng)性評價中發(fā)現(xiàn)，在骨髓干細(xì)胞移植3個月后，左心室射血分?jǐn)?shù)增加、左心室舒張末徑及心肌灌注缺損面積百分比顯著減小，進而得出DCM經(jīng)骨髓干細(xì)胞移植治療有效且安全性較好的結(jié)論。艾金偉等［34］運用薈萃分析方法，納入7個關(guān)于DCM的隨機對照試驗，合計340例DCM患者，結(jié)果顯示自體骨髓干細(xì)胞移植治療DCM療效優(yōu)于常規(guī)治療。綜上結(jié)果證實，干細(xì)胞移植治療DCM在有效性和安全性方面已經(jīng)得到了一定肯定。

5 存在問題及展望

干細(xì)胞移植治療DCM的有效性已在諸多動物和臨床試驗中被證實，但仍存在很多爭議和質(zhì)疑。有研究顯示，干細(xì)胞移植治療DCM在達到心肌細(xì)胞完全的再生和徹底重建器官功能方面需要的時間較長［35］。Vrtovec等［29］多項研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植不能使DCM患者的惡性心律失常事件發(fā)生率降低。這些結(jié)論上的不一致可能與不同樣本間DCM患者病情、移植細(xì)胞數(shù)量及移植方式不同，樣本量較少以及隨訪時間短等眾多因素有關(guān)［35］。干細(xì)胞作用機制、移植入機體的轉(zhuǎn)歸以及目前治療的長期不良反應(yīng)尚不明確。除此之外，相關(guān)法律制度尚未健全，受倫理學(xué)等限制，干細(xì)胞移植依然存在很多問題。

雖然干細(xì)胞移植治療DCM仍存在諸多問題，但該治療方法已逐漸成為被人們所提倡的一種新型治療手段，在已經(jīng)取得了巨大進展的同時也展現(xiàn)了其活躍的生命力。希望干細(xì)胞移植在未來能成為根治DCM的一種切實有效的方法。

利益沖突：無

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Progress of stem cell transplantation in the treatment of dilated cardiomyopathy

Gao Le，Wang Yuexi Department of Cardiology，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010030，China

Wang Yuexi，Email：gaole1＠126.com

Dilated cardiomyopathy（DCM）mainly present as unilateral or bilateral ventricular enlargement with myocardial contractile dysfunction at the same time.The etiology and pathogenesis of this disease have not yet been fully understood.Treatment mainly based on pharmacological therapy to improve symptoms and delays its progression.Other treatment include left ventricular assist device，cardiac resynchronization therapy，implantable cardioverter defibrillator，heart transplantation and gene therapy.But for many reasons，DCM cannot be cured.In recent years，great progress has been made in stem cell transplantation for the treatment of DCM.Many experimental studies have shown that stem cells can differentiate into myocardial cells and vascular endothelial cells after transplantation，further lead to increase myocardial contractility，reverse ventricular remodeling，improve myocardial blood supplement，and improve cardiac function.Although the mechanism of stem cell action and long?term adverse effects are not fully understood，and types of stem cells and implantation methods still are controversial，stem cell transplantation is still regarded as a promising DCM therapy in the future.

Stem cell transplantation； Cardiomyopathy，dilated； Progress

王悅喜，電子信箱：gaole1＠126.com

10.3969／j.issn.1007?5410.2017.06.019

2017?06?27）

譚瀟）