質(zhì)子泵抑制劑在老年心血管病中的應(yīng)用

齊欣

100730北京醫(yī)院心內(nèi)科國家老年醫(yī)學(xué)中心

質(zhì)子泵抑制劑在老年心血管病中的應(yīng)用

齊欣

100730北京醫(yī)院心內(nèi)科國家老年醫(yī)學(xué)中心

質(zhì)子泵抑制劑； 心血管疾??； 老年人

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）是心血管內(nèi)科臨床工作中常用的保護(hù)胃黏膜藥物，但是有關(guān)PPIs在有心血管疾病特別是有冠狀動脈疾病病史的患者群體中的安全性一直存在爭議。最近一些年來，醫(yī)務(wù)工作者對此問題非常關(guān)注，發(fā)表了一系列與之相關(guān)的專家共識和建議，本文對PPIs在老年心血管病中的應(yīng)用做一簡要回顧。

1 心血管病抗凝／抗栓治療與消化道損傷

《中國心血管病報(bào)告2016》顯示，中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，死亡率仍居首位，心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中冠心病1 100萬，冠心病介入治療的總數(shù)達(dá)567 583例，腦卒中1 300萬。心房顫動的發(fā)病率也逐年升高，60歲以上人群患病率達(dá)1.83%。對于動脈粥樣硬化性心血管疾病，規(guī)范的抗栓治療是減少不良事件、改善預(yù)后的重要措施。冠狀動脈疾病患者需要規(guī)范服用阿司匹林，冠心病介入治療術(shù)后的患者需要規(guī)范接受雙聯(lián)抗血小板治療，心房顫動患者亦需要規(guī)范抗凝治療。

阿司匹林和氯吡格雷是臨床常用的抗血小板治療藥物。阿司匹林對消化道具有多重?fù)p傷作用。首先阿司匹林可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障，在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜，同時(shí)阿司匹林抑制胃黏膜的環(huán)氧化酶1（cyclooxygenase 1，COX?1） 和COX?2活 性， 導(dǎo) 致 前 列 腺 素（prostaglandin，PG）生成減少，PG主要調(diào)控胃腸道血流和黏膜功能。氯吡格雷主要通過抑制血小板膜ADP受體P2Y12的表達(dá)、結(jié)合及其活性，達(dá)到抑制血小板的作用。與阿司匹林不同，它不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合。同時(shí)，氯吡格雷可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，包括阿司匹林、非甾體抗炎藥以及幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的消化道損傷。華法林和目前使用的新型口服抗凝藥在治療過程中均有一定的消化道出血發(fā)生比例。直接口服抗凝藥物的療效不劣于華法林，盡管總體出血風(fēng)險(xiǎn)較低，尤其是顱內(nèi)出血，但胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)未見明顯降低，抗血小板藥物和抗凝藥物聯(lián)合使用的出血風(fēng)險(xiǎn)更是明顯增加。

真實(shí)世界的研究顯示，消化道是冠心病患者抗栓治療并發(fā)出血最常見的部位。4 184例穩(wěn)定性冠心病患者隨訪2年，嚴(yán)重出血的年發(fā)生率為0.6%。半數(shù)以上（54.9%）BARC（BleedingAcademic Research Consortium）3型出血發(fā)生在消化道［1］。 來自歐洲的一項(xiàng)注冊研究顯示，6 212例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者隨訪所有的出血事件，30 d內(nèi)消化道出血比例不到20%，而1年內(nèi)消化道出血超過30%，長期出血不良反應(yīng)發(fā)生率最常見的部位為胃腸道［2］。

無論是抗血小板治療還是抗凝治療都不可避免地帶來了出血并發(fā)癥，其中又以消化道出血最重要和最常見，并且出血是冠心病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以，抗血小板治療和抗凝治療是一把雙刃劍，缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果，減少出血事件成為進(jìn)一步提高治療效果的主要目標(biāo)。

2 PPIs預(yù)防消化道損傷：共識與爭議

多項(xiàng)研究和薈萃分析顯示，PPIs使雙聯(lián)抗血小板患者的消化道出血顯著降低，PPIs明顯降低服用阿司匹林和（或）氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率，PPIs預(yù)防阿司匹林引起的消化道出血療效優(yōu)于H2受體拮抗劑。在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，PPIs可使雙聯(lián)抗血小板治療患者消化道出血減少87%［3］。所以，多個心血管專業(yè)學(xué)會及專家共識推薦：使用雙聯(lián)抗血小板治療合并消化道出血危險(xiǎn)因素時(shí)需聯(lián)合PPIs，PPIs是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物。

但是，近年有研究表明，PPIs是心肌梗死的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2011年發(fā)表于BMJ的一項(xiàng)回顧性研究中，納入了1997—2006年共10年間因首次心肌梗死入院的30歲以上患者97 499例，排除沒有使用阿司匹林、數(shù)據(jù)缺失等患者后，符合入選條件的19 925例，其中1年之內(nèi)沒有使用PPIs的15 619例，使用PPIs的4 306例。使用的PPIs包括奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑。分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿司匹林治療的首次心肌梗死的患者，合并應(yīng)用PPIs與心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［4］。

近期發(fā)表的1篇關(guān)于服用氯吡格雷的患者聯(lián)合／不聯(lián)合PPIs其消化道出血與心血管事件發(fā)生率關(guān)系的薈萃分析中，總體分析顯示與單用氯吡格雷組相比，PPIs聯(lián)合氯吡格雷組顯著增加了心血管不良事件的發(fā)生率（總死亡率、支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征等）［5］。

目前，僅有臨床證據(jù)等級相對較低的病例對照研究顯示PPIs有降低氯吡格雷的作用，而臨床證據(jù)等級高的隨機(jī)對照研究和傾向評分匹配研究尚無PPIs降低氯吡格雷作用的臨床證據(jù)，可能原因是證據(jù)等級低的研究存在選擇偏差和患者基線特征的不同，以及受患者基因多態(tài)性等多種因素影響。

從藥理學(xué)角度看，氯吡格雷為前體藥物，必須經(jīng)CYP2C19代謝為有活性的產(chǎn)物才能抑制血小板，而參與PPIs代謝的酶主要為CYP2C19和CYP3A4，故主要經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物可能與PPIs發(fā)生相互作用。CYP2C19的基因多態(tài)性是影響PPIs治療相關(guān)疾病臨床效果及藥物相互作用的一個重要因素，如患者攜帶CYP2C19?2，其表型藥酶則幾乎沒有活性，即所謂氯吡格雷“低反應(yīng)”。雖然藥理學(xué)研究證實(shí)不同PPIs對氯吡格雷抗血小板作用的影響存在差異，但尚無臨床預(yù)后終點(diǎn)研究證據(jù)。

目前尚不足以證明使用PPIs與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加間存在直接的因果關(guān)系，需要今后高質(zhì)量的臨床研究來證實(shí)是否存在這種潛在的關(guān)聯(lián)性。

3 老年人PPIs的合理選用

老年人是心血管疾病的高發(fā)人群，很多患者需要使用抗血小板藥物和抗凝藥物，抗血小板藥物和抗凝藥物在減少血栓事件的同時(shí)發(fā)生出血不良反應(yīng)是難以完全避免的，所以只有獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才推薦使用，特別是對于老年人。

使用抗血小板藥物易發(fā)生消化道損傷的人群包括：65歲及以上的老年人；有消化道出血、潰瘍病史者；有消化不良或有胃食管反流癥狀者；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物的患者；合用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素的患者；此外，還包括幽門螺桿菌感染、吸煙和飲酒等［6］。

PPIs是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物，建議根據(jù)患者具體情況，決定PPIs聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)間，高?；颊呖稍诳寡“逅幬镏委煹那?個月聯(lián)合使用PPIs，6個月后改為H2受體拮抗劑或間斷服用PPIs［7］。

根據(jù)2015年《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》，老年人應(yīng)用PPIs的適應(yīng)證如下：（1）消化性潰瘍；（2）胃食管反流??；（3）急性胃黏膜病變（包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等）；（4）Zollinger?Ellison綜合征；（5）非靜脈曲張性上消化道出血；（6）與抗菌藥物等聯(lián)用根除幽門螺桿菌；（7）非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷；（8）醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷；（9）慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛（簡稱慢性糜爛性胃炎）；（10）功能性消化不良預(yù)防［8］。

雖然PPIs是預(yù)防消化道損傷的首選藥物，很多患者使用的時(shí)間很長，但是PPIs長期應(yīng)用存在下列潛在的不良反應(yīng)，其在老年患者中發(fā)生的可能性較中青年患者大。PPIs長期應(yīng)用不良反應(yīng)包括骨質(zhì)疏松與骨折、肺炎、腸道感染、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏、低鎂血癥、胃底腺息肉等。所以，對于老年人，應(yīng)該合理選用PPIs，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，掌握合適的劑量和療程，選擇合適種類和劑型的PPIs，掌握正確的服藥時(shí)間，重視PPIs安全性監(jiān)測，實(shí)施個體化治療［8］。

目前，國內(nèi)尚無較大規(guī)模高質(zhì)量的臨床研究來探討PPIs相關(guān)的不良反應(yīng)。在臨床實(shí)踐中，PPIs是一把雙刃劍，關(guān)鍵在于如何應(yīng)用，規(guī)范使用可以治病，濫用則可能致病。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握好PPIs的適應(yīng)證，特別是對于老年人，更應(yīng)該規(guī)范使用PPIs，盡量避免長期大劑量應(yīng)用PPIs可能帶來的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：無

［1］ Hamon M，Lemesle G， TricotO， etal.Incidence， source，determinants，and prognostic impactofmajorbleeding in outpatients with stable coronary artery disease［J］.Am Coll Cardiol， 2014， 64 （ 14 ）： 1430?1436.DOI： 10.1016／j.jacc.2014.07.957.

［2］ Koskinas KC，R?ber L，Zanchin T，et al.Clinical impact of gastrointestinal bleeding in patients undergoing percutaneous coronary interventions［J］.Circ Cardiovasc Interv，2015，8（5）.Pii：e002053.DOI：10.1161 ／CIRCINTERVENTIONS.114.002053.

［ 3 ］ Bhatt DL，Cryer BL，Contant CF，et al.Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease［J］.N Engl J Med，2010，363：1909?1917.DOI：10.1056 ／NEJMoa1007964.

［4］ Charlot M，Grove EL，Hansen PR，et al.Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction：nationwide propensity score matched study ［ J］ .BMJ， 2011， 342：d2690.DOI：10.1136 ／bmj.d2690.

［5］ Cardoso RN，Benjo AM，DiNicolantonio JJ，et al.Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors：an updated meta?analysis ［ J］ .Open Heart， 2015， 2 （ 1 ）：e000248.DOI：10.1136 ／openhrt?2015?000248.

［6］ 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識（2012更新版）［J］. 中華內(nèi)科雜志，2013，52（3）：264?270.DOI：10.3760 ／cma.j.issn.0578?1426.2013.03.027.The Working Group of Chinese Expert Consensus for the Prevention and Treatment of Anti?platelet Drugs?induced Digestive Duct Injury.Chinese expert consensus for the prevention and treatment of anti?platelet drugs?induced digestive duct injury（2012 update） ［J］.Chin J Intern Med，2013，52（3）：264?270.DOI：10.3760 ／cma.j.issn.0578?1426.2013.03.027.

［7］ 抗栓治療消化道損傷防治專家組.抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議（2016·北京）［J］.中華內(nèi)科雜志，2016，55（7）：564?567.DOI：10.3760 ／cma.j.issn.0578?1426.2016.07.020.The Working Group of Prevention and Treatment of Antithrombotic Therapy?induced Digestive Duct Injury.Chinese expert consensus for the prevention and treatment of antithrombotic therapy?induced digestive duct injury （2016·Beijing）［J］.Chin J Intern Med，2016， 55 （ 7 ）： 564?567.DOI： 10.3760／cma.j.issn.0578?1426.2016.07.020.

［8］ 中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會，《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會.老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識［J］.中華老年醫(yī) 學(xué) 雜 志， 2015， 34 （10）： 1045?1052.DOI： 10.3760／cma.j.issn.0254?9026.2015.10.001.Chinese Geriatric Society，Editorial Board of Chinese Journal of Geriatrics.Expert consensus on the use of proton pump inhibitors in the aged［J］.Chin J Geriatr，2015，34（10）：1045?1052.DOI：10.3760 ／cma.j.issn.0254?9026.2015.10.001.

Application of proton pump inhibitors in the aged with cardiovascular diseases

Qi Xin

Department of Cardiology，Beijing Hospital，National Center of Gerontology，Beijing 100730，China

Qi Xin，Email：qixin2＠m(xù)edmail.com.cn

Proton pump inhibitors； Cardiovascular diseases； Aged

齊欣，電子信箱：qixin2＠m(xù)edmail.com.cn

10.3969／j.issn.1007?5410.2017.06.001

2017?11?06）

譚瀟）