房顫發(fā)病機制的中西醫(yī)研究

楊璇妹陳曉虎

房顫發(fā)病機制的中西醫(yī)研究

楊璇妹1陳曉虎2

心房顫動；中西醫(yī)；發(fā)病機制；認識進展

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的心律失常之一，治療比較棘手且容易反復發(fā)作。根據(jù)胡大一等[1]完成的我國首次房顫大規(guī)模（全國13個省份共調(diào)查了29079人）流行病學研究，我國房顫患病率為0．77%，并與年齡呈正相關(guān)，80歲以上發(fā)病率高達7．5%，是中青年的15倍。房顫常發(fā)生在原有心血管疾病基礎(chǔ)上，如風濕性心臟病、冠心病、高血壓等，也可獨立發(fā)生。房顫發(fā)?。?8h即有形成血栓的風險，最常見的并發(fā)癥是體循環(huán)栓塞，且多發(fā)生于腦血管，導致患者殘疾或者死亡的嚴重后果。據(jù)統(tǒng)計，臨床上有20%的腦卒中患者由AF引起[2]。因此，充分地認識房顫的發(fā)病機制對房顫的治療具有重要的臨床意義。

1 西醫(yī)對房顫發(fā)病機制的認識

1.1 房顫發(fā)病機制的研究近年來隨著對房顫折返機制、異位局灶觸發(fā)、電重構(gòu)等的深入認識，及非藥物治療手段的應用，目前認為房顫是以下多種發(fā)病機制共同作用的結(jié)果。

1.1.1 自主神經(jīng)機制迷走神經(jīng)和和交感神經(jīng)均能促進功能性折返的發(fā)生而引起房顫。迷走神經(jīng)的過度興奮可導致心房肌和肺靜脈的有效不應期（AERP）不均（縮短或離散）、傳導速度減慢及激動波長減小，以上均有利于微折返的形成。動物實驗[3]表明刺激犬雙側(cè)頸部的迷走神經(jīng)可使心房多處的AERP時長明顯縮短，并增加其離散度。程晉芳等[4]實驗研究證明迷走神經(jīng)可減少心房肌細胞Ca2+通道開放，使Ca2+內(nèi)流減少，使0期去極化的速度和幅度降低,從而使傳導減慢。交感神經(jīng)可通過縮短心房動作電位時間、有效不應期引發(fā)房顫，其機制與交感神經(jīng)興奮引起兒茶酚胺過剩[5]、激活延遲整流性鉀電流[6]有關(guān)。此外，交感神經(jīng)元興奮后，去甲腎上腺素過多釋放,引起肺靜脈及心房內(nèi)的異位興奮灶異常放電，可誘發(fā)局部折返引發(fā)房顫。

1.1.2 心房電重構(gòu)房顫會引起心房肌電生理的異常改變，主要包括有效不應期的縮短及離散的增加，動作電位的時程縮短、傳導減慢、波長改變等，以上均能促使功能性折返增多，構(gòu)成了房顫持續(xù)存在的基礎(chǔ)。Wijffels等[7]通過山羊動物模型試驗，首先提出了心房電生理重構(gòu)（atrial electrical remodling，AER）概念，該實驗通過對山羊模型為期3周的短暫猝發(fā)性刺激，發(fā)現(xiàn)所引起的房顫呈持續(xù)性，能在較短時間內(nèi)降低心房的不應期。離子通道的改變是心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)，主要有鈉離子、鉀離子、鈣離子通道。近年來，鈣超載在房顫中的研究已成為熱點，L－型鈣通道電流（ICa－L）在調(diào)控心房肌細胞的ERP和APD中發(fā)揮重要作用，房顫可導致心房肌細胞內(nèi)鈣離子超載，內(nèi)向L－型鈣通道電流減小，使細胞內(nèi)電位變負加速，即復極過程加速，縮短APD，促進房顫的發(fā)展[8]。

1.1.3 心房組織重構(gòu)房顫的初期，主要是電活動的變化，而數(shù)周后，心房組織則發(fā)生重構(gòu)。心房的擴大、心肌細胞的溶解、壞死，心肌的纖維化、心肌細胞縫隙鏈接的變異、結(jié)構(gòu)蛋白與離子通道蛋白的降解等，均導致心房電活動傳導的異常，促進房顫的發(fā)生和維持；心房纖維化是大部分房顫的常見終點，與電重構(gòu)相比，組織重構(gòu)往往不可逆；目前認為，與心房電生理重構(gòu)相比，結(jié)構(gòu)重構(gòu)在房顫轉(zhuǎn)為慢性的發(fā)展過程影響更顯著[8]。

1.1.4 炎癥學說Bruins等[9]以冠脈搭橋術(shù)后患者為研究對象，首次發(fā)現(xiàn)了炎癥與房顫之間可能存在某種關(guān)系。此后，更多的研究支持了這一學說。Chung等[10]研究發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白（CRP）在陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者中均較對照組有明顯增高，且在持續(xù)性房顫患者中增高更明顯，因此提出血清CRP水平與房顫及房顫臨床類型有關(guān)。Aviles等[11]通過實驗證明CRP可以作為預測房顫發(fā)生的獨立危險因素。另有實驗發(fā)現(xiàn)血清中CRP水平與房顫的病程、LAD（左房內(nèi)徑）的大小均呈正相關(guān)，反過來，房顫的反復發(fā)作，又進一步導致LAD和CRP水平的升高，形成房顫持續(xù)的基礎(chǔ)[12-13]。近年來，除了傳統(tǒng)的CRP炎癥蛋白，一系列新型炎癥因子逐漸被證實與房顫的發(fā)生有關(guān)，主要有白介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1B、C-干擾素（IFN-C）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-B、IL-8、半乳糖凝集素（Gal-3）、血尿酸、N型前肽Ⅲ型膠原（PⅢNP）等，IL-6和IL-2是體內(nèi)介導炎癥反應的重要因子，研究表明其基因的多態(tài)性可能與房顫的發(fā)生有相關(guān)性[14]。炎癥反應通過一系列炎癥因子、誘導氧化應激、致心房肌纖維化等作用參與了房顫的電重構(gòu)及組織重構(gòu)病變過程。

1.1.5 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的作用目前的觀點主要認為RAS對心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)有影響。國內(nèi)關(guān)于風濕性心臟病房顫患者的研究發(fā)現(xiàn)患者血清中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的水平與心房膠原含量呈正相關(guān)，表明RAS在房顫患者心房肌纖維化過程中發(fā)揮一定的作用[15]。大量的臨床研究證明，RAS抑制劑可以逆轉(zhuǎn)心房肌的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從反向證明RAS在房顫中的作用。

1.1.6 分子遺傳機制關(guān)于房顫的基因特征目前主要分為家族性房顫和非家族性房顫（或多基因房顫）的研究。早在上世紀20年代就有外國學者發(fā)現(xiàn)房顫具有家族聚集性。關(guān)于家族性房顫的遺傳分子機制由基因座（或基因區(qū)域）的發(fā)現(xiàn)逐漸發(fā)展到致病基因的研究，目前發(fā)現(xiàn)的主要有10q22-q24基因座、6q14-q16基因座、5p13基因座、KCNQ1基因、KCNE2基因、KCNJ2基因、KCNH2基因等[16-17]。非家族性房顫的遺傳基因具有多態(tài)性，目前已經(jīng)證實的有離子通道基因、連接蛋白基因、白細胞介素6基因、G蛋白基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因和腎素-血管緊張素系統(tǒng)基因等[17-18]。

2 中醫(yī)對房顫的認識

2.1 中醫(yī)病名認識中醫(yī)依據(jù)房顫的臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于“心悸”的范疇。部分房顫患者可無癥狀，一并歸類于心悸論治，缺乏代表性及特異性，因此楊湖[19]曾提出把房顫命名為“心脈顫動病”，簡稱“心顫”，既概括了該病的本質(zhì)特征，又符合中醫(yī)傳統(tǒng)命名原則,適用于臨床上無癥狀的房顫患者。

2.2 病機認識關(guān)于房顫的病機，多數(shù)學者認為房顫的基本病機是本虛標實，本虛為病機的關(guān)鍵。“本虛”乃心之氣血陰陽的虧虛，致使心脈失養(yǎng)，心神不安，發(fā)為心悸，“標實”乃指氣滯、痰火、水濕、瘀血等阻滯心脈，擾動心神而發(fā)心悸不適。《丹溪心法·驚悸怔忡》中認為“心悸責之虛與痰”，體現(xiàn)了心悸虛實兩端的病機特點。徐浩教授認為房顫病機雖復雜，不離本虛標實之根本，將房顫病機概括為“虛”、“瘀”、“風”，本虛則以心之氣陰兩虛為主，并提出益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、熄風安神為主的治療方法[20]。劉金鳳等[21]總結(jié)劉如秀的經(jīng)驗時提出房顫病機關(guān)鍵在于陰不斂陽，陰陽不相順接，主要責之于心腎不濟，其病位在心，但根源在腎。虞摶《醫(yī)學正傳》中提出“腎陰不足，不能上奉于心，則虛火妄動，心神不寧…”。楊湖[19]在傳統(tǒng)觀點上提出房顫屬風象，基本病機為心宮虛風內(nèi)動，病性仍屬本虛標實，并認為房顫發(fā)作時心房肌的快速、極不協(xié)調(diào)的顫動現(xiàn)象，符合中醫(yī)的“風性主動”的致病特點。李豐濤[22]在氣血陰陽虧虛及痰瘀痹阻的基礎(chǔ)上，提出虛風內(nèi)動，入心滯絡的病機特點，認為相比其他因素，“風邪”導致房顫發(fā)生的病機特點更具有特異性。段文慧等[23]根據(jù)房顫發(fā)病急驟、病情進展迅速、癥狀變化的特點，恰與“風邪”的致病特性相合，故提出外感風邪及內(nèi)生風邪皆可導致房顫的發(fā)生。

2.3 中醫(yī)證型認識房顫的中醫(yī)證型尚未統(tǒng)一的，常見的證型有：心陽虛衰證，氣陰兩虛證，心脾兩虛證，氣虛血瘀證，陰虛火旺證，心脈瘀阻證，痰濁阻滯證，水飲凌心證。夏韻根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗將房顫分為氣血虧虛、氣陰兩虛、心陽不振、氣滯血瘀、痰濁凌心等證型[24]。王健[25]將房顫的中醫(yī)辨證分為氣虛血瘀型、心腎陰虛型、氣陰不足型、心脾氣虛型、陰陽兩虛型。

2.4 房顫辨證的現(xiàn)代研究

2.4.1 病因相關(guān)性研究與房顫辨證相關(guān)的因素很多，汪云翔[26]關(guān)于房顫辨證相關(guān)因素的研究發(fā)現(xiàn)，房顫的辨證與性別無關(guān)，而與年齡、病因相關(guān)，老年房顫以瘀阻心脈證、痰濁內(nèi)壅證，冠心病房顫多為實證，以痰瘀阻滯心脈多見；高血壓房顫多為瘀血阻滯及陰虛火旺證；風濕性心臟病所致房顫，虛者多見心血不足證，實者多為水飲凌心證。另有研究表明冠心病房顫的中醫(yī)證型也以實證為主，以痰瘀阻滯居多，且證型的分布與患者的性別、年齡、冠心病類型、發(fā)病時間及分類無明顯關(guān)系[27]。盛小剛等[28]的研究表明，非瓣膜性房顫的主要證候為氣虛證，但不同病因的房顫其證候分布各有特點，高血壓性、冠心病性、糖尿病性房顫均還以血瘀證、痰濁證（偏寒）、痰濁證（偏熱）為主，腦血管病性及甲亢性均另以痰濁證(偏熱)、陰虛證居多。陳子晶等[29]研究發(fā)現(xiàn)冠心病房顫與中醫(yī)證型的相關(guān)性依次為氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)、氣虛血瘀、痰火擾心、肝腎陰虛，與前兩者關(guān)于冠心病房顫以實證居多的結(jié)論有所不同。關(guān)于老年房顫患者，有研究表明以氣陰兩虛及陰虛陽亢者多見，其次是痰瘀閉阻[30]。

2.4.2 理化因素相關(guān)性研究隨著理化檢查技術(shù)的進步，許多研究發(fā)現(xiàn)房顫的中醫(yī)證型與理化檢查結(jié)果存在一定的相關(guān)性。劉強等[31]研究發(fā)現(xiàn)房顫的辨證分型與凝血類指標具有一定關(guān)系，其中痰濁阻滯型、心脈瘀阻型患者呈明顯高凝狀態(tài),而D-二聚體可能是房顫痰瘀證辨證分型的客觀依據(jù)。另有關(guān)于非瓣膜性房顫中醫(yī)證型與黏附分子表達的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應在心脈瘀阻證、痰濁阻滯證房顫患者表現(xiàn)更為顯著，黏附分子E-selection、ICAM-1的表達水平可能為非瓣膜性房顫的中醫(yī)辨證分型提供一定的客觀依據(jù)[32]。劉德優(yōu)[33]在研究房顫中醫(yī)證型與心臟超聲檢查結(jié)果的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，水飲凌心及心脾兩虛證的左房增大、二尖瓣返流面積增多，高于其他證型，多見于風濕性心瓣膜??；心陽不振證的左室射血分數(shù)、短軸縮短率、二尖瓣舒張早期流速峰值E峰、二尖瓣舒張晚期流速峰值A(chǔ)峰及E/A比值均低于其他證型，多見于肺心??；心血瘀阻證的左房、左室增大，室間隔、左室后壁增厚，多見于高血壓及冠心病。心臟超聲或提高房顫中醫(yī)辨證論治水平，對分析房顫患者不同中醫(yī)證型與病因的相關(guān)性或有一定的意義。

2.4.3 手術(shù)相關(guān)性研究李巖等[34]對51例房顫射頻消融術(shù)后患者的中醫(yī)證型研究發(fā)現(xiàn)其病機以氣虛（92.2%）、血瘀（74.5%）、痰濁（25.5%）為主，以虛實夾雜證型為主，其中以氣虛血瘀證為最常見，單純虛證少見。李江波[35]對房顫射頻消融術(shù)前后中醫(yī)證型演變規(guī)律的研究表明術(shù)前的中醫(yī)證候有氣陰兩虛證、氣滯血瘀證、心腎不交證、肝腎陰虛證、陽虛濕阻證、絡風內(nèi)動證，其中以絡風內(nèi)動證為多,以氣陰兩虛次之；射頻消融術(shù)后1周絡風內(nèi)動證減少,氣滯血瘀證增多；射頻消融術(shù)后4周中醫(yī)證候分型見絡風內(nèi)動證再次增多。

3 結(jié)語

近幾年關(guān)于房顫發(fā)病機制的認識有了新的進展，并隨著醫(yī)療科技的進步，中醫(yī)理論和西醫(yī)技術(shù)相結(jié)合的研究也越來越多。充分認識房顫的發(fā)病機制對房顫的治療具有重要的臨床意義。中醫(yī)、西醫(yī)在房顫的認識上既有不同又有相輔相成的一面。中醫(yī)“宏觀”的特點可以彌補西醫(yī)“精準”的不足，利用中醫(yī)的辨證論治特點，可以幫助緩解房顫患者的病情、改善預后及減輕西藥的副作用等。西醫(yī)關(guān)于房顫的病因及致病因素的認識可以指導房顫的辨證分型，尋找不同證型在房顫患者中的分布規(guī)律。但是目前中西醫(yī)關(guān)于房顫的認識尚無統(tǒng)一定論，關(guān)于兩者在房顫發(fā)病認識上的結(jié)合尚需更多的研究論證。

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（收稿：2016-11-10修回：2017-03-13）

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1南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院心內(nèi)科（南京210029）；2江蘇省中醫(yī)院心內(nèi)科（南京210029）

陳曉虎，Tel：025－86617141－71；E－mail：chenxhdoctor@126．com