靜脈溶栓聯(lián)合PCI在STEMI救治中的探索歷程及展望

張維，武利軍

· 綜述 ·

靜脈溶栓聯(lián)合PCI在STEMI救治中的探索歷程及展望

張維1，武利軍2

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是由于冠狀動脈血供急劇減少或中斷繼而心肌嚴(yán)重缺血的一組綜合征。其治療核心是盡可能短的時間內(nèi)開通梗死相關(guān)血管（IRA）、最大程度地挽救受損心肌[1,2]。目前主要的治療手段包括靜脈溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）、急診冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）等，其中直接PCI被公認(rèn)為當(dāng)前最佳的再灌注策略[3]。然而在我國受人口分布、認(rèn)知能力、醫(yī)療資源分布等多因素限制，能夠達(dá)到最佳再灌注效果的直接PCI實(shí)施率低，而溶栓治療也有自身不足如開通率相對低，出血風(fēng)險高，高齡老人受限等。因此，尋找更加有效的再灌注治療方法具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。靜脈溶栓聯(lián)合PCI的方案隨之被提出并探索、實(shí)踐于臨床中，寄予期望實(shí)現(xiàn)早期、高效、安全的再灌注治療。本文就靜脈溶栓聯(lián)合PCI在救治STEMEI患者的可行性及安全性作一綜述。

1 球囊時代，溶栓與PCI的聯(lián)手

在球囊擴(kuò)張時代就有學(xué)者開始進(jìn)行溶栓治療與PCI結(jié)合的探索性研究。TAMI研究[4]將納入的發(fā)病時間在（2.95± 1.1）h的386例STEMI患者首先進(jìn)行靜脈溶栓治療，溶栓后90 min進(jìn)行冠狀動脈造影檢查，將溶栓成功但梗塞血管伴有嚴(yán)重狹窄適合冠狀動脈血管成形術(shù)（PTCA）的隨機(jī)分為立即PTCA組與延遲7～10 d擇期PTCA組，對比發(fā)現(xiàn)兩組的血管再閉塞發(fā)生率相似，且兩組在改善左室功能、心肌梗死區(qū)室壁運(yùn)動無顯著性差異。隨后的SIMOONS研究[5]原計劃納入400例急性心肌梗死患者，但在對已納入的367例進(jìn)行分析后提前結(jié)束。設(shè)定對首發(fā)癥狀5 h內(nèi)患者首先使用阿替普酶溶栓治療，再隨機(jī)分為立即PTCA組（分組后6～165 min內(nèi)實(shí)施介入治療）與非侵入組。對比發(fā)現(xiàn)即刻PTCA組在缺血復(fù)發(fā)率（17% vs. 3%，P＜0.05）、14 d內(nèi)死亡率（7% vs. 3%，P＜0.05）均高于非侵入組，且增加出血并發(fā)癥的風(fēng)險。TIMI Ⅱa研究[6]對發(fā)病4 h內(nèi)的STEMI患者使用阿替普酶溶栓后隨機(jī)分成立即PTCA組（溶栓開始2 h內(nèi)）、延遲PTCA組（18～48 h后）、保守治療組（復(fù)發(fā)缺血事件或出院前運(yùn)動試驗(yàn)陽性時行PTCA），三組的主要終點(diǎn)事件出院前左室射血分?jǐn)?shù)無明顯差異，安全性方面，立即PTCA組在出血風(fēng)險、輸血1單位以上的機(jī)率及交叉至冠狀動脈搭橋術(shù)的機(jī)率均明顯增加。上述研究溶栓后立即PTCA組在療效性及安全性均未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，甚至劣于單純?nèi)芩ㄅc延遲PTCA組。探究其原因時發(fā)現(xiàn)，早期溶栓治療纖溶藥物劑量大，持續(xù)時間過長，使溶栓后過早的行PTCA顯著增加出血風(fēng)險，同時纖溶藥物也沒有充分發(fā)揮作用。球囊擴(kuò)張后易引起內(nèi)膜損傷、內(nèi)膜下出血[7]，加之同時期抗血小板藥物種類有限，激活血小板聚集導(dǎo)致血管再次閉塞。

2 在支架時代，易化PCI應(yīng)運(yùn)而生

支架的出現(xiàn)有效解決斑塊破裂、內(nèi)膜損傷、內(nèi)膜下出血所致的血管再梗塞。伴隨溶栓藥物及方法的改進(jìn)，雙抗血小板策略的規(guī)范化及新型抗血小板藥物的廣泛運(yùn)用，有學(xué)者提出將溶栓藥物劑量減半，降低出血風(fēng)險，隨之易化PCI應(yīng)運(yùn)而生。BRAVE研究[8]將納入的253例STEMI患者隨機(jī)分為半劑量瑞替普酶聯(lián)合阿昔單抗立即PCI組與單用阿昔單抗立即PCI組，兩組實(shí)施冠狀動脈造影術(shù)的中位數(shù)時間125 min vs. 120 min，P=0.43。兩組以左室梗死面積為主要終點(diǎn)事件、以6個月內(nèi)的死亡、再發(fā)閉塞、卒中的發(fā)生率為次要終點(diǎn)事件均無顯著差異，然而出血并發(fā)癥在瑞替普酶立即PCI組顯著增高。大樣本量的ASSENT-4研究[9]原計劃納入4000例發(fā)病6 h內(nèi)但預(yù)計進(jìn)行直接PCI需延遲1～3 h的STEMI患者，隨機(jī)分組為易化PCI組（彈丸替奈普酶）和標(biāo)準(zhǔn)PCI組，兩組隨機(jī)分組至球囊擴(kuò)張的中位數(shù)時間相似，在對已納入的1629例分析時發(fā)現(xiàn)易化PCI組在院內(nèi)死亡率、復(fù)發(fā)缺血癥狀（再梗死、靶血管血運(yùn)重建）發(fā)生率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)PCI組，以致實(shí)驗(yàn)提前終止。FINESSE研究[10]將納入的2452例STEMI患者隨機(jī)分為阿昔單抗聯(lián)合半劑量阿替普酶易化PCI組，阿昔單抗易化PCI組，直接PCI組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿昔單抗聯(lián)合阿替普酶易化PCI組在主要終點(diǎn)事件（90 d死亡率）并沒有帶來顯著改善，而且與直接PCI組相比顯著增加了出血風(fēng)險。上述研究發(fā)現(xiàn)易化PCI對比直接PCI并沒有帶來額外獲益，甚至降低安全性。ASSENT-4研究在再灌注治療期間沒有進(jìn)行最優(yōu)化的抗栓治療，增加早期再梗塞的風(fēng)險。FINESSE研究從記錄心電圖至開始溶栓中位數(shù)時間為38 min，首次醫(yī)療接觸（FMC）至溶栓間隔時間過長，降低溶栓治療的優(yōu)勢。最重要的是從開始溶栓至球囊擴(kuò)張間隔較短，不僅未達(dá)到最佳溶栓效果，反而增加出血風(fēng)險。

3 從易化PCI中吸取教訓(xùn)

易化PCI的失敗并沒有終止探索靜脈溶栓聯(lián)合PCI救治STEMI的步伐。GRACIA-2研究[11]將納入的212例STEMI患者隨機(jī)分成全劑量替奈普酶溶栓后早期PCI組與直接PCI組。兩組從隨機(jī)分組至開始再灌注治療的中位數(shù)時間相似。聯(lián)合組較直接PCI組隨機(jī)分組至PCI的中位數(shù)延遲時間為2.0 h。溶栓后早期PCI組在術(shù)后TIMI 3級血流、TIMI 3級心肌灌注及ST段回落＞70%的機(jī)率明顯高于直接PCI組（21% vs. 4.0%，P=0.003）。兩組在梗死范圍、左室收縮功能、出血并發(fā)癥、累計6個月臨床終點(diǎn)事件無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。AMICO研究[12]將2869例STEMI患者隨機(jī)分為院前半劑量溶栓后緊急PCI（FAST-PCI）組與直接PCI組。兩組從首次醫(yī)療接觸至球囊擴(kuò)張中位數(shù)時間為138 min vs. 110 min，P=0.012。結(jié)果顯示溶栓后FAST-PCI組與直接PCI在30 d內(nèi)死亡率為3.8%vs. 6.2%，P=0.002。再梗塞、卒中發(fā)生率也較低（5.1% vs. 8.9%，P=0.0001），且并未增加卒中和出血風(fēng)險。在到達(dá)導(dǎo)管室時，F(xiàn)AST-PCI組KILLIP IV級比例低、TIMI血流指數(shù)更高。STREAM研究[13]將發(fā)病3 h內(nèi)但無法在首次醫(yī)療接觸后1 h內(nèi)進(jìn)行直接PCI的1892例STEMI患者隨機(jī)分為藥物介入組（院前彈丸替奈普酶，溶栓失敗行緊急PCI，溶栓成功則在隨機(jī)分組后6～24 h內(nèi)進(jìn)行冠狀動脈造影術(shù)）和直接PCI組。兩組首發(fā)癥狀至開始再灌注治療的中位數(shù)時間為100 min、178 min。以30 d內(nèi)死亡、休克、充血性心衰、再梗塞為主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，在完成前400例研究后將年齡大于75歲者纖溶藥物劑量減半，兩組顱內(nèi)出血總體差異無顯著性。在國內(nèi)，上海復(fù)旦大學(xué)何奔教授團(tuán)隊早期進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)對發(fā)病12 h內(nèi)，預(yù)計D2B相關(guān)延遲≥90 min時，首次在中國人群中使用阿替普酶溶栓后行早期PCI（溶栓后3～24 h內(nèi)），與直接PCI對比在不增加出血風(fēng)險下，臨床獲益相當(dāng)[14]。韓雅玲院士等聯(lián)合四家國內(nèi)醫(yī)院進(jìn)行的的一項(xiàng)研究，將發(fā)病至隨機(jī)分組小于6 h，且隨機(jī)分組至到達(dá)介入中心在1～3 h之間的STEMI患者分成普佑克-PCI組與直接PCI組，兩組分組至PCI的中位數(shù)時間為114 min、108 min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普佑克-PCI組比直接PCI組的心肌灌注水平更高，且不增加出血風(fēng)險[15]。最新一項(xiàng)薈萃分析[16]共納入16項(xiàng)早期溶栓聯(lián)合PCI治療的研究，發(fā)現(xiàn)溶栓后早期PCI（溶栓后2～24 h）與直接PCI可以帶來類似的效果，且優(yōu)于因缺血引導(dǎo)或延遲PCI治療的STEMI患者（癥狀發(fā)作＜12 h而不能及時進(jìn)行直接PCI）。上述AMICO、STREAM研究將溶栓治療提前至院前進(jìn)行，縮短FMC至再灌注治療間隔，并盡快轉(zhuǎn)運(yùn)至能行直接PCI心臟介入中心，通過優(yōu)化抗栓治療、術(shù)中加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測等方法，使得溶栓聯(lián)合PCI治療效果不劣于、甚至優(yōu)于直接PCI。

4 展望

靜脈溶栓與直接PCI作為再灌注治療的主要方式長期被人為孤立。之前學(xué)者認(rèn)為溶栓后只需在復(fù)發(fā)缺血癥狀時行緊急或補(bǔ)救PCI，否則延遲7～10 d行擇期PCI。然而溶栓治療不應(yīng)是再灌注治療的終點(diǎn)，雖然其能夠快速、簡便的實(shí)現(xiàn)梗塞相關(guān)血管恢復(fù)血流，但其開通率相對低且無法改變罪犯血管固有的病理特點(diǎn)，因此與PCI的結(jié)合不應(yīng)作為補(bǔ)救方式而被動的聯(lián)合。CARESS-in-AMI研究[17]與TRANSFERAMI試驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn)當(dāng)發(fā)病時間短的高危STEMI患者就診于無法進(jìn)行直接PCI醫(yī)院時，患者接受溶栓后立即PCI（溶栓至PCI的中位數(shù)時間為2.1 h、2.8 h）對比接受標(biāo)準(zhǔn)治療+補(bǔ)救PCI，在未增加出血并發(fā)癥的基礎(chǔ)上顯著改善臨床預(yù)后。一些研究證實(shí)對于發(fā)病時間短且首次醫(yī)療接觸至直接PCI需延遲的90～120 min以上時，溶栓后（甚至院前溶栓）早期PCI的臨床獲益不劣于、甚至優(yōu)于直接PCI，主要表現(xiàn)在心肌灌注水平的提高。

溶栓后進(jìn)行PCI的時間窗一直是爭議與探索的熱點(diǎn)。早期的研究證實(shí)溶栓后立即進(jìn)行PCI（溶栓后3 h內(nèi)）顯著增加出血、再梗塞風(fēng)險。隨后學(xué)者將時間窗調(diào)整為3～24 h內(nèi)不等。然而在STREAM研究的藥物介入組（溶栓后6～24 h內(nèi)行PCI）中有高達(dá)36%的患者在溶栓后早期進(jìn)行了緊急或補(bǔ)救PCI，過度延長時間窗也未必能降低風(fēng)險。因此在新型抗栓藥物、特異性溶栓藥物，監(jiān)測活化凝血時間（ACT）設(shè)備的廣泛使用。溶栓后實(shí)施PCI的時間窗仍需不斷探究。

歐美發(fā)達(dá)國家醫(yī)療資源相對完善，在美國80%居民生活在60 min內(nèi)能夠行直接PCI醫(yī)院的范圍內(nèi)。而我國超過半數(shù)人口居住在鄉(xiāng)鎮(zhèn)地區(qū)，受到轉(zhuǎn)運(yùn)及醫(yī)療設(shè)施等條件的限制，進(jìn)行直接PCI的比例較低，即使在大中型城市的D2B達(dá)標(biāo)率也不足20%[19,20]。China PEACE[21]研究發(fā)現(xiàn)我國STEMI行直接PCI在2001～2011年10年間的比例由10.2%提升至27.6%，但總的STEMI再灌注率無明顯變化且不足55%。Francone等[22]發(fā)現(xiàn)再灌注時間明顯延遲將顯著降低心肌挽救量。面對我國當(dāng)前的醫(yī)療現(xiàn)狀，特別是基層醫(yī)院普及PCI有限，轉(zhuǎn)運(yùn)至規(guī)模大的心臟介入中心需延擱較長時間，甚至部分患者就診于能夠?qū)嵤┲苯覲CI的醫(yī)院時，因各種原因無法立即進(jìn)行直接PCI，尋找更高效的再灌注方式極為重要。溶栓聯(lián)合PCI或?qū)碛懈嗟膬?yōu)勢，盡早啟動溶栓，提前再灌注時間，再迅速轉(zhuǎn)運(yùn)患者或介入醫(yī)生至心臟介入中心進(jìn)行早期PCI，調(diào)整抗凝藥物及劑量，加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測，使STEMI患者特別是發(fā)病時間短且進(jìn)行直接PCI需延遲較長時間的，既能盡早實(shí)現(xiàn)再灌注、恢復(fù)血流、減少血栓負(fù)荷，又可降低PCI相關(guān)延遲導(dǎo)致的不良事件，同時出血并發(fā)癥可控，為解決我國當(dāng)前STEMI救治現(xiàn)狀提供可行方案。

[1] Ding S,Pu J,Qiao ZQ,et al. TIMI myocardial perfusion frame count: a new method to assess myocardial perfusion and its predictive value for short-term prognosis[J]. Catheter Cardiovasc Interv,2010,75(5): 722-32.

[2] Pu J,Shan P,Ding S,et al. Gender differences in epicardial and tissuelevel reperfusion in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction[J]. Atherosclerosis,2011,215(1):203-8.

[3] Serruys PW,Morice MC,Kappetein AP,et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease[J]. N Engl J Med,2009,360(10):961-72.

[4] Topol EJ,Califf RM,George BS,et al. A randomized trial of immediate versus delayed elective angioplasty after intravenous tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction[J]. New England Journal of Medicine,1987,317(10):581-8.

[5] Simoons M L,Betriu A,Col J,et al. Thrombolysis with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: no additional benefit from immediate percutaneous coronary angioplasty[J]. Lancet, 1988,1(8579):197-203.

[6] Rogers WJ,Baim DS,Gore JM,et al. Comparison of immediate invasive, delayed invasive,and conservative strategies after tissue-type plasminogen activator. Results of the Thrombolysisin Myocardial Infarction (TIMI) Phase II-A trial[J]. Circulation,1990, 81(5):1457-76.

[7] Waller BF,Rothbaum DA. Status of the myocardium and infarctrelated coronary artery in 19 necropsy patients with acute recanalization using pharmacologic (streptokinase, r-tissue plasminogen activator), mechanical (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or combined type[J]. Journal of the American College of Cardiology,1987,9(4):785-801.

[8] Kastrati A,Mehilli J,Schlotterbeck K,et al. Early administration of reteplase plus abciximab vs abciximab alone in patients with acute myocardial infarction referred for percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2004,291(8):947-954.

[9] Werf F V D,Ross A,Armstrong P,et al. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial[J]. Lancet,2006,367(9510):569-78.

[10] Montalescot G,Ellis SG,de Belder MA,et al. Enoxaparin in primary and facilitated percutaneous coronary intervention A formal prospective nonrandomized substudy of the FINESSE trial (Facilitated INtervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events) [J]. JACC Cardiovasc Interv,2010,3(2):203-12.

[11] FERNANDEZ-AVILES F,ALONSO JJ,PENA G,et al. Primary angioplasty vs. early routine post-fibrinolysis angioplasty for acute myocardial infarction with ST-segment elevation:the GRACIA-2 non-inferiority,randomized,controlled trial[J]. Eur Heart J,2007,28(8):949-60.

[12] DENKTAS AE,ATHAR H,HENRY TD,et al. Reduced-dose fibrinolytic acceleration of ST-segment elevation myocardial infarction treatment coupled with urgent percutaneous coronary intervention compared to primary percutaneous coronary intervention alone:results of the AMICO（Alliance for Myocardial Infarction Care Optimization）registry [J]. JACC Cardiovasc Interv,2008,1(5):504-10.

[13] Lambert Y,Ortiz F R,Welsh R C,et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. 嶺南心血管病雜志(英文版),2013,368(1):1379-87.

[14] 萬方,張拓,沈玲紅,等. 急性ST段抬高心肌梗死溶栓后早期介入治療與直接介入治療的對比研究[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志,2013,21(1):3-7.

[15] Han YL,Liu JN,Jing QM,et al. The Efficacy and Safety of Pharmacoinvasive Therapy with Prourokinase for Acute STSegment Elevation Myocardial Infarction Patients with Expected Long Percutaneous Coronary Intervention-Related Delay[J]. Cardiovascular Therapeutics,2013,31(5):285-90.

[16] Liu F,Guo Q,Xie G,et al. Percutaneous Coronary Intervention after Fibrinolysis for ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Patients: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Plos One,2014,10(11):e0141855.

[17] Carlo Di,Dariusz Dudek,Federico Piscione,et al. Immediate angioplasty versus standard therapy with rescue angioplasty after thrombolysis in the Combined Abciximab REteplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction (CARESS-in-AMI):an open,prospective, randomised, multicentre trial[J]. Lancet,2008,371(9612):559-68.

[18] Russo JJ,Goodman SG,Cantor WJ,et al. Efficacy and Safety of a Routine Early Invasive Strategy in Relation to Time from Symptom Onset to Fibrinolysis (a Subgroup Analysis of TRANSFER-AMI)[J]. 2015,115(8):1005-12.

[19] 陳韻岱,宋現(xiàn)濤,呂樹錚,等. 12小時內(nèi)就診的急性心肌梗死患者治療現(xiàn)狀分析[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志,2005,13(1):5-8.

[20] 劉書山,胡大一,楊進(jìn)剛,等. 節(jié)假日對ST段抬高心肌梗死院內(nèi)再灌注延遲的影響[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志,2008,16(2):91-4.

[21] Li J, Li X,Wang Q,et al. ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011 (the China PEACE-Retrospective Acute Myocardial Infarction Study): a retrospective analysis of hospital data[J]. Lancet,2015,385(9966):441-51.

[22] Francone M,Bucciarelli-Ducci C,Carbone I,et al. Impact of Primary Coronary Angioplasty Delay on Myocardial Salvage,Infarct Size,and Microvascular Damage in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction:Insight From Cardiovascular Magnetic Resonance[J]. JACC,2009,54(23):2145-53.

本文編輯：楊新穎，田國祥

R541.4

A

1674-4055(2017)04-0504-03

作者地址：1030001 太原,山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院;2030001太原,解放軍第264醫(yī)院心內(nèi)科

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10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.38