西妥昔單抗在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

董云龍，劉紅雨，陳 軍，（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境實驗室，天津30005）

西妥昔單抗在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

董云龍1，劉紅雨2，陳 軍1，2（1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科，2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境實驗室，天津300052）

肺癌是一種發(fā)病率、病死率很高的惡性腫瘤．隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，根據(jù)不同肺癌患者的基因特征，個體化靶向治療應(yīng)運而生．近年來，以表皮生長因子受體為靶點的靶向藥物研制取得重大進(jìn)展，其中西妥昔單抗的應(yīng)用成為研究熱點之一．本文主要綜述了西妥昔單抗在肺癌治療中將化療、放療和靶向治療聯(lián)合應(yīng)用的最新進(jìn)展．

非小細(xì)胞肺癌；西妥昔單抗；聯(lián)合治療

0 引言

肺癌是對人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一．在我國，肺癌發(fā)病率和病死率均最高，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）．70%～80%的肺癌患者確診時已屬晚期，不宜手術(shù)．臨床上多采用化療、放療、靶向等綜合方法來治療晚期肺癌．但是，放、化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也會損傷人體正常細(xì)胞，并且晚期NSCLC無論化療還是放療，效果均不滿意．近年來，癌癥的靶向治療成為研究熱點，并取得了良好的效果，因此分子靶向治療成為治療晚期NSCLC的新手段．西妥昔單抗是第一個獲準(zhǔn)上市的靶向作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的IgG1單克隆抗體．近年來，國內(nèi)外對西妥昔單抗聯(lián)合放化療及靶向治療晚期NSCLC的療效開展了數(shù)項研究，結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合放化療及靶向治療可以在一定程度上改善療效［1-2］．雖然西妥昔單抗在我國尚未獲得晚期NSCLC的適應(yīng)證，并且藥品較為昂貴，此類方案在我國臨床應(yīng)用較少．但是，國外多項研究提示西妥昔單抗對高表達(dá)EGFR的腫瘤患者有較高的生存獲益［3-5］．因此選擇正確的肺癌標(biāo)志物可以更有效地治療肺癌患者．本文就西妥昔單抗在肺癌中的研究進(jìn)展作一綜述．

1 西妥昔單抗的概述

西妥昔單抗是一種EGFR抑制劑，其對頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌、NSCLC等腫瘤患者有效，且是第一個用于化療失敗的晚期NSCLC患者的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）．西妥昔單抗與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合后阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶的磷酸化以及信號傳導(dǎo)，通過EGFR下游信號通路傳遞凋亡信號到胞核內(nèi)，發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用［6］，此外，西妥昔單抗還可以防止由于放化療被破壞的腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)［7］，從而發(fā)揮抗腫瘤作用．臨床實驗證明西妥昔單抗治療NSCLC會產(chǎn)生耐藥性，可能與多個傳導(dǎo)通路紊亂有關(guān)，包括旁路信號途徑的激活、受體突變、配體自分泌／旁分泌的產(chǎn)生以及下游信號蛋白的組成性活化．西妥昔單抗的常見毒副作用包括紅疹、斑疹、皮膚瘙癢、疲乏、惡心、嘔吐、發(fā)熱、便秘等，大多可耐受，部分患者會出現(xiàn)呼吸困難、白細(xì)胞減少等嚴(yán)重毒副作用［8］．

2 西妥昔單抗聯(lián)合化療

2．1 西妥昔單抗聯(lián)合順鉑+長春瑞濱（NP方案）吳曉東等［8］評價了西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的臨床療效和不良反應(yīng)，臨床療效較單純NP方案明顯提高，毒副反應(yīng)可耐受．也有研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（6．9%）顯著低于對照組（27．59%），雖然皮疹發(fā)生率顯著高于對照組，但是所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均能好轉(zhuǎn)，耐受良好［9］．一項大規(guī)模Ⅲ期臨床研究表明西妥昔單抗聯(lián)合NP方案一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC中位總生存期（overall survival，OS）長于 NP方案化療組［10］．國外一個病例報道指出西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱治療EGFR-TKIs耐藥的患者，可以導(dǎo)致呼吸困難幾天內(nèi)完全緩解和腫瘤幾乎完全消失并持續(xù)9個月．這項研究表明西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱對治療EGFRTKI獲得性耐藥的NSCLC患者高度有效，并且提示EGFR單克隆抗體在晚期EGFR突變陽性患者中對逆轉(zhuǎn)TKI的耐藥發(fā)揮重要作用［11］．FLEX研究表明，一線使用西妥昔單抗聯(lián)合NP方案，西妥昔單抗維持治療的患者OS比NP方案化療組長（11．3個月vs 10．1個月），兩組的1年生存率分別為47%和42%，無統(tǒng)計學(xué)意義．進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，第一周期內(nèi)發(fā)生皮疹可以預(yù)測西妥昔單抗的療效，與無皮疹的患者相比，早期出現(xiàn)皮疹的患者OS明顯延長．分層分析結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合NP方案對不同組織學(xué)類型均可獲得滿意療效［12］．一項NEXT研究調(diào)查了西妥昔單抗和鉑類為基礎(chǔ)的化療藥聯(lián)合應(yīng)用一線治療NSCLC患者后每周和每兩周使用西妥昔單抗維持治療方案的有效性和安全性．發(fā)現(xiàn)兩種方案都可以延長中位OS，但均出現(xiàn)了3或4級不良反應(yīng)［13］．然而，Kim等［14］研究指出，接受過鉑類基礎(chǔ)治療的病情復(fù)發(fā)或加重的NSCLC患者，給予西妥昔單抗治療后，并不能延長患者中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），反而增加了治療相關(guān)的皮膚炎、口腔炎、腹瀉和低鎂血癥等不良反應(yīng)．2016年非小細(xì)胞肺癌NCCN指南中也指出，西妥昔單抗／NP方案進(jìn)幾年在NCCN指南中被刪除．該方案總體臨床療效不顯著以及患者的耐受性差［15］，并且考慮到毒性作用，美國已經(jīng)不再普遍使用該方案［12，15-16］．一些腫瘤學(xué)家認(rèn)為雖然FLEX研究數(shù)據(jù)有重要統(tǒng)計意義，但是不具有重要的臨床意義．因此即使作為聯(lián)合治療效果最好的方案，專家的推薦意見也會不一致．

2．2 西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇／卡鉑（TC方案）一項BMS099的臨床研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇／卡鉑作為晚期NSCLC一線治療方案并不能顯著地控制疾病的進(jìn)展，中位PFS和OS沒有區(qū)別［17］．同樣的，ECOG研究證實在西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇／卡鉑治療晚期NSCLC過程中，13人出現(xiàn)了死亡，包括9名患者在治療大約1個月死亡．因此這一研究提前被終止［18］．說明這一聯(lián)合方案不適合應(yīng)用于臨床．

2．3 西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑（GP方案）有研究證實在施行GP化療方案期間加用分子靶向單抗類藥物西妥昔單抗治療后CA125、CEA、EGFR水平下降明顯［19］．西妥昔單抗聯(lián)合GP方案治療組患者疾病進(jìn)展時間，中位生存時間，1年、2年生存率較對照組高［20］．在另一個Ⅱ期試驗中，西妥昔單抗加用吉西他濱和鉑類（主要是卡鉑）治療晚期未接受過化療的NSCLC患者，不考慮EGFR的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，與單獨化療比較，本方案表現(xiàn)出較高的PR（27．7% vs 18．2%）和更長的中位PFS（5．09 vs 4．21個月）［21］．

2．4 西妥昔單抗聯(lián)合多西紫杉醇（多西他賽）張玲等［22］證明了西妥昔單抗聯(lián)合多西紫杉醇對EGFR-TKI獲得性耐藥的NSCLC細(xì)胞有顯著的作用．經(jīng)過西妥昔單抗聯(lián)合多西紫杉醇處理的PC9／G2細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度（half inhibitory concentration，IC50）值明顯低于西妥昔單抗和多西紫杉醇單藥組，PC9／G2細(xì)胞的凋亡率明顯高于單藥組，并且聯(lián)合用藥組的EGFR pTyr1173和pTyr1086蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào)．西妥昔單抗聯(lián)合多西紫杉醇處理組PC9／G2細(xì)胞裸鼠移植瘤的抑瘤率明顯提高．說明西妥昔單抗聯(lián)合多西紫杉醇可在體內(nèi)外抑制PC9／G2細(xì)胞的增殖，為EGFR-TKI獲得性耐藥的NSCLC患者的治療提供實驗依據(jù)．范正菊等［23］研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合多西紫杉醇可明顯延長Ⅲ期、腺癌、高KPS評分及EGFR高表達(dá)的晚期NSCLC患者的生存期．大部分針對西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物應(yīng)用的療效分析的研究結(jié)果主要是在晚期NSCLC中，對早期NSCLC的研究比較少．一項多中心Ⅱ期研究評估了使用多西他賽、順鉑及西妥昔單抗作為新輔助化療方案的療效．該研究納入了ⅠB期到ⅢA期可以手術(shù)切除的41例患者，給予他們兩周期的多西他賽、順鉑及西妥昔單抗治療，部分緩解（PR）占51%，疾病穩(wěn)定狀態(tài)（SD）占44%，沒有患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD），并且44%獲得SD的患者均表現(xiàn)出了腫瘤的縮小．在37例可以有效評價的患者中，有22例（59%）獲得了腫瘤病理分期的下降，在手術(shù)前沒有患者發(fā)生腫瘤的進(jìn)展．因此沒有患者錯失手術(shù)治療的時間，給患者帶來了福利．該研究表明這一新輔助治療方案是有效的，ⅠB-ⅢA期的患者耐受良好［24］．

3 西妥昔單抗與放療的聯(lián)合應(yīng)用

放療與西妥昔單抗的聯(lián)合治療包括以下三種不同的方案：放療和西妥昔單抗同步治療；誘導(dǎo)化療后，放療加西妥昔單抗治療；西妥昔單抗與放化療同步治療．放療劑量控制在60～70 Gy［25］．Ramalingam等［26］Ⅱ期臨床實驗發(fā)現(xiàn)放化療同期行西妥昔單抗治療的患者食管炎的發(fā)生率較低，療效較好．同樣地，腫瘤放射治療組（radiation therapy oncology group，RTOG）的研究表明，放療加上西妥昔單抗和化療藥卡鉑、紫杉醇的方案可以延長Ⅲ期 NSCLC患者的中位 OS［27］．并且RTOG0617研究比較了標(biāo)準(zhǔn)劑量（60 Gy）和高劑量（74 Gy）的放療與化療、西妥昔單抗聯(lián)合治療ⅢA或ⅢB期NSCLC的OS及不良事件．發(fā)現(xiàn)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量放療的患者中位OS是28．7個月，而接受高劑量的患者是20．3個月．在同步放化療時加入西妥昔單抗并沒有延長患者的OS，并且高劑量同步放化療組的治療相關(guān)死亡更常見［28］．說明并不是放療劑量越高效果就越好，只有在給予適量的放療劑量與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用后，患者才會獲得較好的臨床效果．雖然西妥昔單抗與放化療合理的聯(lián)合應(yīng)用可以獲得一定的臨床效果，但仍需要大量的臨床試驗對其進(jìn)行進(jìn)一步驗證．

4 西妥昔單抗與靶向藥的聯(lián)合

目前臨床上推廣的EGFR-TKIs主要包括吉非替尼、厄洛替尼．EGFR-TKIs是晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR敏感突變患者的一線治療方案，但是，繼發(fā)性耐藥的出現(xiàn)不可避免．目前，靶向藥物聯(lián)合是治療EGFR繼發(fā)性耐藥肺癌的重要策略．有關(guān)吉非替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療NSCLC的臨床研究表明這兩者的應(yīng)用可以有效緩解患者的病情，毒副反應(yīng)可耐受［29］．但是EGFR的突變導(dǎo)致吉非替尼耐藥的產(chǎn)生，因此有研究探討了阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗對EGFR T790M突變所致繼發(fā)性耐藥的作用．結(jié)果表明EGFR T790M突變陽性的繼發(fā)性耐藥的NSCLC原代細(xì)胞對阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗組的敏感性高于單藥組，聯(lián)合用藥組細(xì)胞凋亡率明顯升高，存活率明顯降低［30］．在臨床研究中，EGFR敏感突變患者EGFR-TKI治療和化療耐藥后采用的阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗的治療方案也是目前較有應(yīng)用前景的方案［31］，并且在2016年NCCN指南中也推薦使用此方案．

5 調(diào)節(jié)西妥昔單抗作用的相關(guān)因子

有研究證明，有一種賴氨酸合酶的抑制劑GC7（N1-guanyl-1，7-diaminoheptane），表現(xiàn)出重要的抗腫瘤活性．GC7通過抑制真核生物翻譯起始因子（Eukaryotic translation initiation factor，EIF5A2）的活性來加強NSCLC細(xì)胞對西妥昔單抗的敏感性［32］．另一方面，在H292（EGFR野生型）和Ma-1（EGFR突變型）兩種肺癌細(xì)胞系中，肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）誘導(dǎo)西妥昔單抗的抵抗，并且這一過程是通過Met／Gab1／Akt通路介導(dǎo)的．這些結(jié)果說明肺癌通過HGF-Met信號通路對EGFR抗體產(chǎn)生抵抗作用是一種新的機(jī)制［33］．

6 展望與總結(jié)

近幾年，國外開展了多項關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床研究，研究結(jié)果表明這一方案可以提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效，但中國的數(shù)據(jù)存在局限性，并且多項臨床研究顯示西妥昔單抗存在一定毒副反應(yīng)，僅提高部分NSCLC患者的總生存期，因此尚未批準(zhǔn)把該方案作為NSCLC患者的一線治療方案．雖然西妥昔單抗與放化療聯(lián)用存在一定的局限性，但對EGFR高表達(dá)的患者可以獲益，從而為NSCLC的治療提供了新思路．多項臨床及基礎(chǔ)研究證明了西妥昔單抗聯(lián)合多種標(biāo)準(zhǔn)化療方案用于初治、復(fù)發(fā)、難治以及TKI耐藥的NSCLC顯示出可觀的前景．因此，西妥昔單抗聯(lián)合放化療及靶向治療有望提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效，但這一研究結(jié)論需要大量前瞻性臨床實驗證實．

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Advances in the application of Cetuximab in non-small cell lung cancer

DONG Yun-Long1，LIU Hong-Yu2，CHEN Jun1，21Department of Lung Cancer Surgery，Tianjin Medical University General Hospital，2Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin Lung Cancer Institute，Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenvironment，Tianjin 300052，China

Lung cancer is a malignant tumor with very high morbidity and mortality．With the development of tumor molecular biology technology， individualized targeted therapy came into being according to the characteristics of patients with lung cancer．In recent years，the target drug therapy targeting epidermal growth factor receptor（EGFR）has made significant progress，in which the application of cetuximab in non-small cell lung cancer has become one of the research hotspots．In this review，we summarize the latest advances in the role of cetuximab in lung cancer patients combined with chemotherapy，radiotherapy or targete therapies．

lung cancer；EGFR；cetuximab；chemotherapy

R734．2

A

2095-6894（2017）05-77-04

2016-12-18；接受日期：2017-01-10

國家自然科學(xué)基金項目（81172233，81372306）；天津自然科學(xué)基金重點項目（12JCZDJC24400，16JCZDJC34200）；天津自然科學(xué)基金項目（13JCYBJC22600）；天津市創(chuàng)新平臺專項市級重點實驗室建設(shè)項目（16PTSYJC00160）；教育部博士點基金（20131202110004）

董云龍．E-mail：dyl0820love＠126．com

陳 軍．博士，教授．研究方向：肺癌．E-mail：huntercj2004＠yahoo．com