膀胱癌腫瘤干細(xì)胞研究進(jìn)展

朱峰宇，梁 瑜，李 洋 （安徽醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，安徽合肥230031）

膀胱癌腫瘤干細(xì)胞研究進(jìn)展

朱峰宇，梁 瑜，李 洋 （安徽醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，安徽合肥230031）

膀胱癌（BCa）是常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，目前吸煙是其主要危險(xiǎn)因素，其發(fā)病率、死亡率與性別、地區(qū)發(fā)展水平相關(guān)．膀胱癌干細(xì)胞（BCSCs）被認(rèn)為是膀胱癌復(fù)發(fā)的主要因素，其干性受到遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的調(diào)控．因BCSCs對(duì)多種治療方案都具有耐受性，靶向治療BCSCs對(duì)有效消除BCa尤為重要．本文將主要集中于近年來(lái)BCSCs及其相關(guān)研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析．

膀胱癌；腫瘤干細(xì)胞；調(diào)控

0 引言

膀胱癌是全球范圍內(nèi)位列第九的常發(fā)腫瘤，是一種復(fù)雜疾?。?］．雖然腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）在腫瘤組織中只占極少一部分，但是具有極強(qiáng)的致瘤性，并具有自我更新與多向分化的能力［2］．腫瘤干細(xì)胞對(duì)化療和放療耐受，被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源，同時(shí)也是干預(yù)治療的理想靶點(diǎn)［3-4］．膀胱癌干細(xì)胞（bladder cancer stem cells，BCSCs）是膀胱癌組織中的具有多向分化潛能的腫瘤細(xì)胞，也被認(rèn)為是膀胱癌生成的起始細(xì)胞，其在研究膀胱癌發(fā)病機(jī)制及診斷中發(fā)揮著重要作用［4］．因此，科研工作者對(duì)BCSCs越來(lái)越重視，有關(guān)研究也逐漸增加．

1 膀胱癌

1．1 膀胱癌流行病學(xué)在1990～2013年，世界范圍內(nèi)膀胱癌確診病例數(shù)提高了1．5倍，死亡率上升了1．3倍［5］．吸煙或二手煙均能顯著提高膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，其與90%的膀胱癌案例相關(guān)［5-6］．吸煙對(duì)其影響因性別和地區(qū)發(fā)展?fàn)顩r而異［1，5］．膀胱癌發(fā)生率和死亡率存在明顯的地理差異，最高的地區(qū)是北美、歐洲，以及西亞和北非的一些國(guó)家；而最低是在中美洲和南美洲，撒哈拉以南非洲和東南亞［1］．在全球多個(gè)地區(qū)男性患者多于女性患者，在南歐、西歐、北美、北非和西亞的某些國(guó)家，男性的發(fā)病率最高［1］．我國(guó)膀胱癌發(fā)病率為7～8人／10萬(wàn)人，相對(duì)于其它地區(qū)處中等水平，但是近年來(lái)膀胱癌的發(fā)病率逐年增加，1998～2008年的年均增長(zhǎng)率為4．6%，嚴(yán)重威脅患者的健康［7］．

1．2 膀胱癌分期分型和特性膀胱癌主要分為兩類(lèi)，即非肌層侵襲性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌層侵襲性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）．前者約占膀胱癌案例的70%，且為非致命性腫瘤，而后者則嚴(yán)重威脅患者生命［8］．在NMIBC中，最重要的預(yù)后因素是分級(jí)［9］．2016年世衛(wèi)組織（WHO）分級(jí)系統(tǒng)與2004年系統(tǒng)（表1）基本相同，但大多數(shù)病理學(xué)家偏好2004年版，因?yàn)樗?973年系統(tǒng)（表2）中診斷類(lèi)別的模糊性［9-10］．在MIBC中，分期是最重要的預(yù)后因素，其基于腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的深度［9，11］．目前主要有兩種分期方法，即美國(guó)的Jewett-Strong-Marshall分期法和2009年更新的由國(guó)際抗癌聯(lián)盟（union international for cancer control，UICC）批準(zhǔn)的TNM（腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移）分類(lèi)系統(tǒng)（表3）［10-11］．

表1 1973年分級(jí)系統(tǒng)

表2 2004年分級(jí)系統(tǒng)

表3 膀胱癌TNM分類(lèi)

1．3 膀胱癌治療方案對(duì)于低分期NMIBC的治療最初是經(jīng)尿道切除（transurethral resection，TUR），完整和正確的TUR是實(shí)現(xiàn)良好預(yù)后的關(guān)鍵［9-10］．因初始TUR后殘余腫瘤存在顯著風(fēng)險(xiǎn)，局部復(fù)發(fā)率較高，且部分患者可發(fā)展為MIBC，故患者常需要接受輔助治療，包括術(shù)后立即進(jìn)行膀胱內(nèi)化療滴注，輔助膀胱內(nèi)的卡介苗免疫治療［10，12］．另外，目前主張?jiān)诔醮蜹UR后4～6周內(nèi)進(jìn)行第二次切除，可以增加無(wú)復(fù)發(fā)生存期［9-10］．根治性膀胱切除+盆腔淋巴結(jié)清掃的同時(shí)行尿流改道術(shù)是針對(duì)MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但這種手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，5年存活率低，而TUR與放／化療聯(lián)合治療對(duì)多種類(lèi)型的患者均能起到較好的治療效果［9，12-13］．化療藥物吉西他濱與順鉑（GC）聯(lián)合具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)其抗腫瘤的特性，GC化療方案成為目前一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案［13］．

2 腫瘤干細(xì)胞

現(xiàn)代干細(xì)胞研究始于1961年Till和McCulloch的開(kāi)創(chuàng)性研究，即開(kāi)發(fā)了克隆體內(nèi)再增殖測(cè)定，并用它來(lái)表明單個(gè)造血細(xì)胞具有多譜系分化潛力，同時(shí)仍保留自我更新的屬性［14］．1967年Bergsagel［15］發(fā)現(xiàn)白血病干細(xì)胞可能存在于費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性骨髓性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）中．到了70年代Potter［16］和Pierce［17］分別提出腫瘤的生成是腫瘤干細(xì)胞分化成熟被抑制造成的．1983年Mackillop等［18］首次提出腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)，認(rèn)為在各腫瘤中可能存在一部分類(lèi)似干細(xì)胞，能維持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，且在表型上與其他腫瘤細(xì)胞明顯不同的細(xì)胞亞群．1997年，Bonnet等［19］在急性髓性白血病研究中首次提供CSCs存在的直接證據(jù)，成功分離出腫瘤干細(xì)胞．2003年Al-Hajj［20］第一次在實(shí)體瘤中證明了CSCs的存在．

腫瘤干細(xì)胞同正常組織干細(xì)胞一樣都具有自我更新能力，然而腫瘤干細(xì)胞自我更新能力不再受機(jī)體調(diào)控［14］．因?yàn)镃SCs通常處于靜止?fàn)顟B(tài)并顯示出增加的DNA修復(fù)機(jī)制，所以CSCs通常對(duì)目前的癌癥治療如針對(duì)細(xì)胞周期和／或快速分裂細(xì)胞并造成致死性DNA損傷的化療和放射治療具有抗性［21］．另外在一些癌癥類(lèi)型中，不能區(qū)分CSCs和非CSCs，因?yàn)榇蠖鄶?shù)細(xì)胞具有CSC功能，這樣的腫瘤似乎是同質(zhì)的或具有非常淺的層次［14］．還有一些證據(jù)說(shuō)明某些癌細(xì)胞通過(guò)在干細(xì)胞狀態(tài)和非干細(xì)胞狀態(tài)之間可逆轉(zhuǎn)變顯示出可塑性［14，22］．

上皮和間質(zhì)之間的譜系轉(zhuǎn)換被稱(chēng)為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT），EMT與間充質(zhì)樣CSC起始及上皮CSC分化有關(guān)［23］．然而，EMT或MET的方向是否與CSCs的出現(xiàn)相關(guān)仍然在不同的 CSC純化方法和不同組織中是有爭(zhēng)議的［24］．這也可以解釋在遠(yuǎn)處的MET，因?yàn)椴煌奈h(huán)境可能不分泌EMT誘導(dǎo)信號(hào)，并且在沒(méi)有這樣的信號(hào)的情況下，MCSC可能經(jīng)歷反向 MET程序［21］．Brabletz等［24］將 CSC和 EMT的概念整合在一起提出了兩種類(lèi)型的 CSCs，即固定 CSCs和遷移 CSCs（migrating cancer stem cell，MCSC）．該假設(shè)認(rèn)為固定CSCs具有所有干細(xì)胞特性，例如不對(duì)稱(chēng)增殖和藥物抗性，但是不能遷移．為了傳播和轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞必須激活EMT程序，從而轉(zhuǎn)向MCSC表型．這種轉(zhuǎn)換可能由分泌誘導(dǎo)EMT的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)的腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)．MCSC隨后可進(jìn)入血液循環(huán)，傳播，外滲，并最終定植于靶器官以形成（宏觀）轉(zhuǎn)移．

3 膀胱癌干細(xì)胞

3．1 膀胱癌干細(xì)胞起源關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的起源，目前可分為3種假說(shuō)：其一，認(rèn)為正常組織干細(xì)胞在經(jīng)過(guò)基因突變的累積后會(huì)轉(zhuǎn)化為CSCs；其二，認(rèn)為已分化的體細(xì)胞可被誘導(dǎo)成CSCs，且已在多種腫瘤中被證實(shí)；其三，近期的研究［22］發(fā)現(xiàn)，非干細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞接受治療后能被誘導(dǎo)或去分化為CSCs，這種腫瘤干細(xì)胞被命名為誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞．同樣，關(guān)于BCSCs起源的研究支持以上三種觀點(diǎn)．Van Batavia等［25］在N-丁基-N-（4-羥丁基）亞硝胺（BBN）誘導(dǎo)的小鼠模型中進(jìn)行譜系示蹤實(shí)驗(yàn)，研究表明CIS和MIBC以及鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinma，SCC）起源于膀胱黏膜上皮表達(dá)角蛋白5（Keratin5，K5）的基底

細(xì)胞，而腺癌來(lái)源于中間細(xì)胞．Shin等［26］研究發(fā)現(xiàn)CIS和MIBC是由shh陽(yáng)性表達(dá)的基底干細(xì)胞分化、增殖產(chǎn)生的．而進(jìn)一步研究表明，無(wú)論是侵襲性還是非侵襲性膀胱癌實(shí)際均來(lái)源于上皮基底干細(xì)胞（BESCs）［27］．來(lái)自中國(guó)的科研人員Yang等［28］研究結(jié)果表明BCSCs可能源自BESCs的突變或非干細(xì)胞的膀胱癌細(xì)胞（bladder cancer non-stem cells，BCNSCs）的改變，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)ARIDA1，GPRC5A和MLL2的共同突變授予BCNSCs干性．另外，BCSCs的干性受到多方面的調(diào)控，包括蛋白水平調(diào)控［29］，非編碼RNA調(diào)控［30-31］，信號(hào)通路調(diào)控［32-33］等．

3．2 膀胱癌干細(xì)胞標(biāo)記物雖然從CSCs被發(fā)現(xiàn)后科學(xué)家們就開(kāi)始研究腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物，但是這些標(biāo)記物中沒(méi)有一個(gè)被證明是由CSCs專(zhuān)有表達(dá)的［21］．關(guān)于膀胱癌干細(xì)胞標(biāo)記物的研究已經(jīng)取得了一定程度的進(jìn)展，但同樣BCSCs標(biāo)記物是相關(guān)標(biāo)記物而不是特異性標(biāo)記物，這些標(biāo)記分子往往能夠標(biāo)記多種腫瘤［4，34］．如Oct4和nanog在結(jié)腸癌、膀胱癌和前列腺癌樣品中均有表達(dá)［34］．Papafotiou等［27］在小鼠模型中進(jìn)行的譜系示蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，表達(dá)角蛋白14（Keratin14，K4）的基底細(xì)胞亞群具有自我更新能力，此外，這些細(xì)胞能分化增殖為膀胱癌，代表尿路上皮腫瘤起源細(xì)胞，證明了K14能標(biāo)記BCSCs．除此之外，其它已經(jīng)被報(bào)道的用于BCSCs鑒定的標(biāo)記物還有角蛋白K5、乙醛脫氫酶1（ALDH1）、轉(zhuǎn)錄因子OTC4、CD44v6等［4，25，27，35-36］．在膀胱癌干細(xì)胞鑒定和表征中常用的標(biāo)記物列于表4中［4，37］．應(yīng)當(dāng)注意，這些標(biāo)記物也常?？梢栽谡０螂准?xì)胞或膀胱干細(xì)胞中檢測(cè)到．BCSCs標(biāo)記分子的表達(dá)常與膀胱癌進(jìn)展、侵襲性、預(yù)后不良相關(guān)，而且這些標(biāo)記物也為針對(duì)膀胱癌干細(xì)胞的治療提供了靶點(diǎn)［35-36，38-40］．

表4 膀胱癌干細(xì)胞常用標(biāo)記物

3．3 膀胱癌干細(xì)胞分子調(diào)控機(jī)制在化療過(guò)程中相對(duì)于非干細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞而言，腫瘤干細(xì)胞有明顯的生存優(yōu)勢(shì)［14］．盡管化療可以明顯減少膀胱癌體積［3］，促進(jìn)腫瘤凋亡［42］，但是化療藥物的使用也明顯促進(jìn)了膀胱癌干細(xì)胞的增長(zhǎng)［3］．

3．3．1 相鄰細(xì)胞對(duì)膀胱癌干細(xì)胞的調(diào)控 化療后導(dǎo)致的凋亡細(xì)胞會(huì)釋放可溶性因子募集免疫細(xì)胞進(jìn)行清除，然而這些可溶性因子中包括可以促進(jìn)臨近腫瘤干細(xì)胞增殖的分子，即引起“代償性增生”［3，43］．包括膀胱癌在內(nèi)的，各種腫瘤中關(guān)于代償性增生的分子機(jī)制依舊不明朗．已有研究［44］表明，JNK信號(hào)通路可能在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用．Huang等［45］用螢火蟲(chóng)熒光素酶標(biāo)記的乳腺癌細(xì)胞4T-1（4T1-Fluc）與致死劑量放療照射后的垂死4T-1細(xì)胞混合共培養(yǎng)等方法，在體內(nèi)和體外研究中，發(fā)現(xiàn)致死劑量照射后產(chǎn)生的垂死細(xì)胞4T-1能促進(jìn)4T1-Fluc增殖和腫瘤生長(zhǎng)，而caspase 3缺失能夠顯著抑制其對(duì)4T1-Fluc增殖促進(jìn)作用；進(jìn)一步研究表明，caspase3能夠通過(guò)激活的iPLA2-AA-PGE2軸發(fā)揮作用．已有報(bào)道證明PGE2（前列腺素）能調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖［46］，并具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)［47］以及腫瘤干細(xì)胞擴(kuò)增［48］的作用．Kurtova等［3］在體內(nèi)和體外水平對(duì)膀胱癌化療進(jìn)行了研究，并發(fā)現(xiàn)化療產(chǎn)生的正在凋亡的細(xì)胞會(huì)釋放PGE2，且對(duì)PGE2陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行定位發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞常與K14+CSC相鄰；PGE2類(lèi)似物及含PGE2上清處理均能明顯促進(jìn)K14+CSC成球能力，阻斷PGE2后則結(jié)果與之相反．Huang等［45］和Kurtova等［3］的研究結(jié)果說(shuō)明，PGE2以及與PGE2生成相關(guān)的分子對(duì)包括BCSCs在內(nèi)的腫瘤干細(xì)胞的增殖方面扮演重要角色．

3．3．2 膀胱癌干細(xì)胞內(nèi)部調(diào)控 除了受到相鄰凋亡腫瘤細(xì)胞的調(diào)控外，BCSCs細(xì)胞內(nèi)的分子、信號(hào)通路等也在調(diào)控其增殖、分化方面起重要作用．Ho等［49］使用N-丁基-N-（4-羥丁基）亞硝胺誘導(dǎo)STAT3轉(zhuǎn)基因小鼠（STAT3 TG）和野生型小鼠（wide type，WT），發(fā)現(xiàn)相比于BBN誘導(dǎo)WT鼠，STAT3 TG鼠可以更快速生成膀胱癌；進(jìn)一步研究表明BBN誘導(dǎo)STAT3 TG鼠促使K14+干細(xì)胞在癌變?cè)缙陲@著擴(kuò)增了至少3～6個(gè)細(xì)胞層，而WT鼠僅在上皮基底層有少量擴(kuò)增．研究者還發(fā)現(xiàn)源自STAT3 TG鼠的干細(xì)胞成球能力顯著強(qiáng)于源自WT鼠的干細(xì)胞成球能力．Yang等［28］在成功分離、鑒定出BCSCs、BCNSCs、BESCs、BENSCs（非干細(xì)胞膀胱上皮細(xì)胞）后利用單細(xì)胞測(cè)序的方法確定了BCSCs中21個(gè)關(guān)鍵改變基因以及6個(gè)新的突變基因，揭示了ARIDA1、GPRC5A和MLL2的共同突變授予BCNSCs干性．其它被報(bào)道的與BCSCs干性相關(guān)的分子還包括EZH2［31］，SOX4［29］，syndecan-1［30］等．

我們前期建立并利用BBN誘導(dǎo)的膀胱癌模型，發(fā)現(xiàn)阻斷TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致膀胱癌干細(xì)胞群體減少［50］．Islam等［32］實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞能夠通過(guò)Shh途徑顯示干性樣特征．在人類(lèi)中，存在三種類(lèi)型的 hedgehog（Hh）同源物：sonic hedgehog（Shh），desert hedgehog（Dhh），和 Indian hedgehog（Ihh），其中Shh是研究最多的，并且在過(guò)去幾十年里有關(guān)其機(jī)制和信號(hào)通路的意義的大量信息已經(jīng)出現(xiàn)，眾多研究表明Shh信號(hào)傳導(dǎo)參與膀胱癌腫瘤發(fā)生和干性［33］．使用抑制劑抑制 Hh信號(hào)能夠降低膀胱CSCs的自我更新能力以及腫瘤形成能力［51］．

Shin等［26］在BBN誘導(dǎo)的小鼠膀胱癌模型中發(fā)現(xiàn)，侵襲性腫瘤來(lái)源于表達(dá)Shh的基底干細(xì)胞，而基底干細(xì)胞的消融決定性地消除腫瘤形成；令人驚訝的是，盡管陽(yáng)性和陰性證據(jù)清楚地表明，表達(dá)Shh的基底尿路上皮干細(xì)胞是侵襲性膀胱癌的獨(dú)有的起源細(xì)胞并且持續(xù)在這些腫瘤的前體病變中，但是Shh的表達(dá)隨著侵襲性癌形成而消失．為了解釋這一現(xiàn)象，Shin等［52］在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)Hh信號(hào)通過(guò)引起泌尿道上皮分化因子的基質(zhì)產(chǎn)生抑制膀胱癌進(jìn)展．Shin等［26，52］的研究結(jié)果揭示了侵襲性膀胱癌的發(fā)生過(guò)程，其中CIS到浸潤(rùn)性癌的進(jìn)展由Hh信號(hào)傳導(dǎo)的喪失觸發(fā)；在原位癌形成后，Shh表達(dá)的喪失引起Hh誘導(dǎo)性基質(zhì)分化因子（stromal differentiation factors，BMP）的局部表達(dá)減少，導(dǎo)致具有增殖優(yōu)勢(shì)的未分化的惡化前的腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加；因?yàn)镾hh陽(yáng)性細(xì)胞不能在引起基質(zhì)分化因子釋放的同時(shí)保持增殖能力，一旦Shh表達(dá)喪失，這些細(xì)胞將能夠聚焦于侵襲行為；這種在侵襲過(guò)程中的增殖優(yōu)勢(shì)導(dǎo)致Shh陰性浸潤(rùn)性癌的形成．

3．4 膀胱癌干細(xì)胞表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制表觀遺傳學(xué)的概念由Waddington提出，原始定義指基于除了遺傳變化外的細(xì)胞表型的穩(wěn)定變化，而如今表觀遺傳控制意味著基因表達(dá)中穩(wěn)定或可遺傳的改變，而DNA序列沒(méi)有任何改變［53］．目前認(rèn)為DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA調(diào)節(jié)和核小體定位都屬于表觀遺傳調(diào)控．該調(diào)控機(jī)制在腫瘤進(jìn)展、腫瘤耐受性、腫瘤細(xì)胞可塑性、腫瘤干細(xì)胞的干性等方面扮演重要角色［53-56］．

3．4．1 DNA甲基化 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，DNA甲基化幾乎僅發(fā)生在5’-CG-3’二核苷酸（CpG）的胞嘧啶的C5位置（5mC）［56］．CpG富集的 DNA序列稱(chēng)為“CpG島”，而在人類(lèi)中，基因啟動(dòng)子區(qū)域約60%的序列被CpG島占據(jù)［55］．目前觀點(diǎn)認(rèn)為DNA甲基化變化很可能是腫瘤發(fā)生的早期驅(qū)動(dòng)事件，證據(jù)如癌旁正常尿路上皮組織中的ZO2，MYOD1和CDH13的腫瘤特異性DNA超甲基化與基因低表達(dá)相關(guān)等［55-56］．DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltranseferase，DNMT）可將甲基從S-腺苷甲硫氨酸（s-adenosylmethionine，SAM）轉(zhuǎn)移到CpG二核苷酸的胞嘧啶上［55］．包括膀胱癌在內(nèi)的腫瘤中均顯示出DNMT1，DNMT3A和3B的高表達(dá)，這又導(dǎo)致啟動(dòng)子區(qū)域的DNA超甲基化，以及腫瘤抑制基因沉默［56］．而抑癌基因表達(dá)減少可能會(huì)促使腫瘤細(xì)胞群體內(nèi)CSCs的形成，且DNA甲基化在維持CSC性質(zhì)的重要性已在白血病干細(xì)胞中報(bào)道［55］．在膀胱癌細(xì)胞及患者樣本中的鋅指蛋白ZNF671因啟動(dòng)子區(qū)域被甲基化導(dǎo)致其表達(dá)受到抑制，而過(guò)表達(dá)ZNF671將抑制BCSCs標(biāo)記物表達(dá)［57］．越來(lái)越多的研究［53］表明，腫瘤干細(xì)胞有不同于非腫瘤干細(xì)胞的DNA甲基化修飾模式．

3．4．2 組蛋白修飾 組蛋白作為染色質(zhì)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)組分，其共價(jià)修飾在調(diào)節(jié)基因表達(dá)、DNA復(fù)制及其損傷修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［56］．甲基化、泛素化、SUMO化、乙?；土姿峄紝儆诮M蛋白共價(jià)修飾的范疇，其中賴(lài)氨酸（K）殘基上的乙?；图谆茄芯孔疃嗟慕M蛋白修飾［56］．已報(bào)道在AML中，AML-CSCs和非CSCs組蛋白修飾（H3K4me3和H3K27me3）存在不同修飾模式［53］．Hh信號(hào)通路是CSCs中的關(guān)鍵信號(hào)通路，而組蛋白脫乙酰化被報(bào)道參與了該信號(hào)通路的調(diào)控［55］．且有報(bào)道稱(chēng)賴(lài)氨酸特異性脫甲基酶 1（lysine-specific demethylase 1，LSD1）通過(guò)相關(guān)基因的表觀遺傳修飾在胚胎和癌癥干細(xì)胞的多能性維持中起關(guān)鍵作用，LSD1主要表達(dá)在膀胱癌組織中的BCSCs，LSD1介導(dǎo)的發(fā)育基因的表觀遺傳修飾可能在維持BCSCs的多能性發(fā)揮重要作用［58］．Yan等［59］用HDAC（組蛋白脫乙酰酶），抑制劑TSA（曲古菌素A）或DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜-脫氧胞苷（Aza）處理Du145-VP16細(xì)胞，兩種治療均顯著增加BCSCs標(biāo)記物CD44以及E-鈣粘蛋白和KDM5A的蛋白水平．

3．4．3 microRNA 微小RNA（microRNA，miRNA）作為一類(lèi)小的非編碼RNA，可以通過(guò)以序列特異性方式抑制翻譯或切割RNA轉(zhuǎn)錄物來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)，且目前已有大量研究闡述了其在膀胱癌中的作用［60］．microRNA在多種腫瘤的CSCs中也有一定程度的研究，然而其在BCSCs中的作用研究極少［60-62］．研究表明miRNA在腫瘤干細(xì)胞和非干細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞中差異表達(dá)，且能夠調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的干性［63-66］．日本科研人員Fujii等［30］對(duì)miRNA與BCSCs的關(guān)系做了初步研究，他們?cè)诎螂装┘?xì)胞T24和KU7中轉(zhuǎn)染miR-145前體發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞標(biāo)記物NANOG，OCT4，SOX2和E2F3的表達(dá)被強(qiáng)烈誘導(dǎo)，并證明了miR-145是通過(guò)抑制syndecan-1調(diào)節(jié)尿路上皮癌細(xì)胞中的干細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)的．然而研究并不深入，檢測(cè)基因表達(dá)水平均為mRNA水平，各上下游分子間的作用僅是mRNA水平相關(guān)性驗(yàn)證，并未驗(yàn)證它們間的直接作用，更未在體內(nèi)水平進(jìn)行研究．MiR-145也在鼻咽癌、肺癌和肝癌中被報(bào)道能下調(diào)CSCs標(biāo)記物并抑制其干細(xì)胞特性［65-67］．國(guó)內(nèi)研究者Zhang等［31］在研究中藥成分Honokiol對(duì)膀胱癌的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)Honokiol處理在膀胱癌細(xì)胞T24中引起8種microRNA表達(dá)上調(diào)，包括miR-145，其中miRNA-143改變最明顯，該結(jié)果也在另兩株BCCs，5637和J82中得到證實(shí)．在T24和5637中上調(diào)micro-143后，BCSCs標(biāo)記物CD44，SOX2表達(dá)量降低．體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了Honokiol處理誘導(dǎo)miR-143過(guò)表達(dá)后，負(fù)調(diào)控BCSCs標(biāo)記物表達(dá)．目前，miRNA對(duì)BCSCs的調(diào)控作用依然所知甚少．

3．4．4 其他表觀遺傳學(xué)調(diào)控 除了組蛋白修飾，染色質(zhì)重塑蛋白SNF5也能通過(guò)直接與Hh信號(hào)效應(yīng)分子Gli1相互作用來(lái)調(diào)控，并且SNF5可通過(guò)改變Gli1調(diào)節(jié)的啟動(dòng)子的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)抑制基因表達(dá)，所述啟動(dòng)子包括諸如Ptch1和Gli1本身的基因［55］．5hmC作為DNA活性去甲基化過(guò)程的中間體，其水平反映全局DNA甲基化水平以及TET酶的活性，且具有作為膀胱癌和其他癌癥診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物的潛力［55］．

3．5 針對(duì)膀胱癌干細(xì)胞的治療進(jìn)展由于CSCs能夠表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白排出化療藥物，且常處于靜息狀態(tài)，使其對(duì)放化療具有抗性［21］．發(fā)現(xiàn)靶向CSCs的藥物和使用針對(duì)CSCs的治療方案尤為重要．目前腫瘤干細(xì)胞靶向治療的研究主要集中在表面標(biāo)志物和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的小分子抑制物［2］．

3．5．1 阻斷表面標(biāo)志物 CD47可能是有潛力的膀胱癌治療靶標(biāo)．CD47是一種細(xì)胞表面蛋白，為巨噬細(xì)胞吞噬提供了抑制信號(hào)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BCSCs表達(dá)更高水平的CD47［68］．已有研究表明阻斷CD47后會(huì)激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤［69-70］．體外使用單克隆抗體（mAb）阻斷CD47導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬人膀胱癌；體內(nèi)使用CD47mAb治療導(dǎo)致膀胱癌異種移植物的腫瘤體積以劑量依賴(lài)性方式的顯著降低且阻斷體內(nèi)轉(zhuǎn)移［71］．膀胱滴注卡介苗（bacillus calmette-guérin，BCG）一直是高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)，而其對(duì)MIBC的有效性有限，而針對(duì)CD47的免疫治療可有效治療MIBC．

全反式視黃酸（all-trans retinoic acid，ATRA）是強(qiáng)大抗腫瘤藥，可對(duì)膠質(zhì)瘤CSCs和肺CSCs發(fā)揮抗腫瘤作用．此外，視黃酸抑制VEGF和EGF信號(hào)傳導(dǎo)，從而降低復(fù)發(fā)率并改善NMIBC患者的預(yù)后．最近Lu等［72］在復(fù)發(fā)膀胱癌樣品中發(fā)現(xiàn)BCSCs標(biāo)記物OCT4高表達(dá)，且體外使用化療藥物處理膀胱癌細(xì)胞也引起OCT4表達(dá)升高，而全反式視黃酸可以抑制OCT4基因表達(dá)，且ATRA與化療藥物聯(lián)用可以協(xié)同增強(qiáng)化療對(duì)膀胱癌的細(xì)胞毒性，抑制腫瘤增長(zhǎng)．

3．5．2 阻斷信號(hào)通路 關(guān)于阻斷COX2-PGE2信號(hào)通路的研究，Kurtova等［3］發(fā)現(xiàn)化療促進(jìn)PGE2釋放，這導(dǎo)致BCSC再增殖和化療周期之間的腫瘤再生長(zhǎng)．PGE2中和抗體和抑制PGE2產(chǎn)生的COX-2抑制劑塞來(lái)昔布在化療間隔期間可消除CSC再生并有效減弱化學(xué)抗性的進(jìn)行性表現(xiàn)［68］．二甲雙胍可通過(guò)COX2-PGE2-STAT3軸阻止干細(xì)胞再生來(lái)抑制膀胱癌進(jìn)展，鑒于此事實(shí)，向膀胱癌患者施用二甲雙胍可延長(zhǎng)其它癌癥治療方案的治療期［73］．最近，Zhu等［51］從鏈霉菌roseofulvus分離出一種新的名為iG2的Hh信號(hào)抑制劑，他們的研究發(fā)現(xiàn)iG2治療可降低BCSCs的自我更新能力以及成球形成能力，且抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡．該研究說(shuō)明iG2通過(guò)抑制Hh途徑靶向BCSCs可作為潛在的膀胱癌新型治療劑．

4 小結(jié)與展望

膀胱癌干細(xì)胞的相關(guān)研究仍處于初級(jí)階段，我們面臨著諸多挑戰(zhàn)．盡管我們確定了BCSCs分子標(biāo)記物，但尚未發(fā)現(xiàn)其特異性的標(biāo)記物．尚缺乏對(duì)BCSCs與相鄰細(xì)胞間的相互作用及其增殖機(jī)制的認(rèn)識(shí)，目前國(guó)內(nèi)研究者已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注相關(guān)研究［74］．BCSC與BNSC間的相互作用對(duì)腫瘤再生至關(guān)重要，將來(lái)應(yīng)該有更多的研究來(lái)揭示其中的機(jī)制．我們已經(jīng)知道對(duì)治療耐受的膀胱癌細(xì)胞，并非全是膀胱癌干細(xì)胞［59］，但BCSCs對(duì)膀胱癌治療具有深遠(yuǎn)影響．靶向BCSCs治療聯(lián)合傳統(tǒng)治療對(duì)腫瘤干細(xì)胞將可能會(huì)有更好的療效．表觀遺傳調(diào)控近年來(lái)越來(lái)越受到重視，且其在膀胱癌中的研究也層出不窮，但是其對(duì)BCSCs作用的研究確很少．總之，BCSCs直接影響著膀胱癌的進(jìn)展，靶向BCSCs的分子治療可以直接消除腫瘤的根源，故BCCs對(duì)BCSCs的影響，BCSCs內(nèi)遺傳學(xué)調(diào)控和表觀遺傳學(xué)調(diào)控對(duì)其自我更新能力的作用在今后的研究中將越來(lái)越受到重視．

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Research progress on tumor stem cells of bladder cancer

ZHU Feng-Yu，LIANG Yu，LI Yang
College ofLife Science， AnhuiMedicalUniversity， Hefei 230031，China

Bladder cancer（BCa）is the most common urothelial malignancy worldwide，and the main risk factor of BCa is smoking．The incidence and mortality of the BCa are associated with gender and regional development level．Bladder cancer stem cells（BCSCs）is responsible for BCa chemoresistance，metastasis and recurrence．The stemness of BCSCs is regulated by genetic and epigenetic mechanism．Target therapy for BCSCs is particularly important for the effective elimination of BCa，because BCSCs are tolerant to multiple regimens．This article focus on the recent basic research about BCSCs and its clinical application in the future．

bladder cancer；cancer stem cells；regulation

R737．14

A

2095-6894（2017）05-04-07

2017-01-10；接受日期：2017-01-26

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（8167277）

朱峰宇．碩士．研究方向：腫瘤干細(xì)胞．Tel：0551-65167282 E-mail：zhufengyuemail＠163．com

李 洋．博士，副教授．E-mail：liyang＠ahmu．edu．cn