細(xì)胞自噬與腫瘤治療研究進(jìn)展

王程遠(yuǎn)，焦 勇，張 波 （第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710038）

細(xì)胞自噬與腫瘤治療研究進(jìn)展

王程遠(yuǎn)，焦 勇，張 波 （第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710038）

自噬是應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)的一種物質(zhì)分解、回收循環(huán)系統(tǒng)，以維持細(xì)胞的基本穩(wěn)態(tài)．自噬廣泛參與多種生理和病理過程．自噬與腫瘤關(guān)系復(fù)雜，對腫瘤治療具有雙重作用．本文對細(xì)胞自噬及其與腫瘤治療關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述．

自噬；作用機(jī)制；腫瘤；治療；綜述文獻(xiàn)

0 引言

細(xì)胞死亡是細(xì)胞生命活動(dòng)不可逆的終止，關(guān)于細(xì)胞死亡的研究貫穿于生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域．細(xì)胞死亡形式主要有三種類型：細(xì)胞壞死（necrosis）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）、細(xì)胞自噬 （autophagy）［1］．細(xì)胞自噬現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代，是一種分解代謝過程，通過消化自身內(nèi)部物質(zhì)的方式，對細(xì)胞代謝中物質(zhì)、能量進(jìn)行質(zhì)量控制、改造和監(jiān)督，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、保持多細(xì)胞生物生存［2-3］．自噬水平異常與人類多種疾病關(guān)系密切，自噬和腫瘤關(guān)系復(fù)雜，對腫瘤治療具有雙重作用．自噬水平異常影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展，并在腫瘤治療及治療抵抗中起重要作用［4-6］．

1 自噬的發(fā)生過程

自噬是細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下的一種分解代謝過程，通過消化自身內(nèi)部物質(zhì)的方式，維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，清除異常蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞器，實(shí)現(xiàn)物質(zhì)循環(huán)利用，獲取營養(yǎng)，保持細(xì)胞活力，以自噬體的形成為特點(diǎn)［7］．細(xì)胞自噬在真核細(xì)胞生物中普遍存在，但在人類成體機(jī)體水平，多出現(xiàn)在病理狀態(tài)下，如營養(yǎng)不足、氧化應(yīng)激、缺氧、生長因子缺乏、感染、高溫、電離輻射、DNA損傷等，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)自噬程序［8］．依據(jù)底物進(jìn)入溶酶體的途徑不同，可分為三種類型：微自噬（microautophagy）、分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）、巨自噬（macroautophagy）［4］．微自噬指溶酶體直接內(nèi)陷，包裹受損傷的細(xì)胞器并降解，沒有自噬泡的形成過程．巨自噬是細(xì)胞內(nèi)老化或受損的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)由起源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的雙層膜性小泡包裹，然后送入溶酶體降解消化的過程．分子伴侶介導(dǎo)的自噬指胞漿內(nèi)靶蛋白質(zhì)分子先結(jié)合到分子伴侶上，通過分子伴侶的中間作用轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中降解．胞漿中大分子物質(zhì)通過巨自噬過程被雙膜結(jié)構(gòu)的自噬體包裹，與溶酶體融合后分解，分解產(chǎn)生的小分子物質(zhì)（如氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等）進(jìn)入有氧循環(huán)合成蛋白質(zhì)或產(chǎn)生能量．

自噬過程分為以下幾個(gè)階段：自噬的啟動(dòng)、降解物的選擇、自噬體的形成、自噬體的降解，其中自噬體的形成是最主要的環(huán)節(jié)．由短暫饑餓誘發(fā)的經(jīng)典巨自噬生物過程包括以下幾個(gè)序貫的基本生物學(xué)步驟：誘導(dǎo)、成核、擴(kuò)張、完成、融合、降解、再循環(huán)．自噬是高度保守的、受到復(fù)雜調(diào)控的過程．巨自噬整個(gè)過程迅速，常常在數(shù)分鐘內(nèi)完成，對底物批量降解，沒有底物選擇性，是類似于泛素化-蛋白酶體的降解過程［9］（圖1）．短暫的饑餓誘發(fā)巨自噬，如果饑餓或營養(yǎng)不良持續(xù)存在，CMA將取代巨自噬．三種形式的細(xì)胞自噬在不同應(yīng)激強(qiáng)度、不同應(yīng)激持續(xù)時(shí)間、底物選擇方面各有特點(diǎn)，以適應(yīng)自身環(huán)境變化，達(dá)到能量消耗、營養(yǎng)攝取、物質(zhì)循環(huán)利用的最佳平衡．依據(jù)上游調(diào)控信號途徑不同，主要有依賴mTOR（mammalian target of rapamycin，mTOR）的信號途徑和非依賴mTOR的信號途徑［10］．mTOR是絲／蘇氨酸蛋白激酶，也是激素、ATP的感受器，能夠感受營養(yǎng)和能量的變化，對細(xì)胞生長起調(diào)節(jié)作用．

圖1 自噬主要途徑的概況（引自參考文獻(xiàn)［9］）

2 自噬的生物學(xué)功能

自噬在細(xì)胞生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用．在真核細(xì)胞生物中普遍存在，在機(jī)體營養(yǎng)充足時(shí)，自噬通常維持在較低水平．當(dāng)細(xì)胞受到某些不利刺激時(shí)，自噬水平迅速上調(diào)．正常情況下，自噬參與細(xì)胞發(fā)育、分化，促進(jìn)胚胎正常發(fā)育，清除錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)及多余蛋白質(zhì)、細(xì)胞器，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［11-13］，維持干細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，抵抗衰老［14］．在應(yīng)激狀態(tài)下，可以調(diào)整細(xì)胞新陳代謝和耗氧量，清除受損蛋白質(zhì)及細(xì)胞器，保護(hù)細(xì)胞基因免受損傷，其產(chǎn)物（如氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等）可作為細(xì)胞及時(shí)更新的原料，達(dá)到物質(zhì)及能量的優(yōu)化處理，以應(yīng)對不利刺激，為細(xì)胞存活創(chuàng)造條件［2，13］．自噬參與先天性免疫及獲得性免疫機(jī)制形成，抵御感染因子，調(diào)節(jié)免疫及炎癥［6，15］．可見，自噬是細(xì)胞和組織再造的一個(gè)動(dòng)態(tài)循環(huán)系統(tǒng)，對細(xì)胞代謝中物質(zhì)、能量進(jìn)行質(zhì)量控制和改造［15-17］．自噬水平異常與人類一系列疾病關(guān)系密切，如惡性腫瘤、帕金森病等神經(jīng)退行性病變、克羅恩病等炎癥性疾病，以及白內(nèi)障、腎小球硬化癥，與惡性腫瘤的關(guān)系尤其密切［10，18-20］．

3 自噬的調(diào)控

細(xì)胞自噬的調(diào)控過程十分復(fù)雜，涉及許多調(diào)節(jié)因子參與，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種自噬相關(guān)蛋白及多種調(diào)控基因．細(xì)胞自噬的調(diào)控機(jī)制目前尚未完全明確．Mizushima等［8］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在眾多調(diào)節(jié)因子中，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一個(gè)關(guān)鍵的抑制性調(diào)節(jié)因子．正常生長條件下，細(xì)胞的mTOR為活化狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)的自噬被抑制．PI3K-Akt-mTOR，LKB1-AMPK-mTOR和p53等信號通路是細(xì)胞自噬發(fā)生的主要上游調(diào)控分子．此外，免疫系統(tǒng)也參與自噬的調(diào)節(jié)．參與調(diào)節(jié)自噬的免疫細(xì)胞因子主要由CD4陽性T細(xì)胞分泌，分為Th1細(xì)胞型和Th2細(xì)胞型．其中Th1型細(xì)胞因子INF-γ能夠促進(jìn)自噬，而Th2型細(xì)胞因子IL4和IL5卻可以抑制自噬［21］．自噬體形成后與溶酶體的融合還受胞質(zhì)內(nèi)pH值的影響，胞質(zhì)內(nèi)的酸性環(huán)境能促進(jìn)它們的融合，而pH值的升高則抑制這個(gè)過程．

參與細(xì)胞自噬的調(diào)控信號通路現(xiàn)已明確的主要有以下幾條：①RAS和PI3K-Akt-mTOR通路，該通路整合細(xì)胞營養(yǎng)、生長因子、能量狀態(tài)，調(diào)控細(xì)胞生長與增殖，作為最主要的調(diào)控因子參與細(xì)胞自噬調(diào)控．mTOR是多條信號通路的重要交匯點(diǎn)，mTOR主要以兩種不同復(fù)合物形式存在，即mTORC1和mTORC2．RAS是一種小G蛋白，可激活下游效應(yīng)物Raf，使EMK1／2絲氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活 MAPK．②LKB1-AMPK-mTOR通路，腺苷酸活化蛋白激（AMP-activated protein kinase，AMPK）是能量變化的感受器，在饑餓或營養(yǎng)缺乏時(shí)，可激活 AMPK［18］．③p53通路，p53是一種重要的抑癌基因，對細(xì)胞自噬的調(diào)控作用是雙重的，具體發(fā)揮何種作用取決于p53在細(xì)胞的位置，核內(nèi)的p53作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)自噬發(fā)生，而胞漿內(nèi)的p53作為抑制因子抑制自噬發(fā)生［18］．④其他調(diào)控因子：Beclin 1被認(rèn)為是一種重要的自噬調(diào)控蛋白，在肝癌、胃癌中表達(dá)下調(diào)，能與多蛋白復(fù)合體（如PI3KC3、hVps34、Atg14L和p150等）結(jié)合，形成自噬非常重要的囊泡成核復(fù)合體，促進(jìn)自噬發(fā)生［6］．FoxO家族基因作為轉(zhuǎn)錄因子，不僅能誘導(dǎo)自噬，還可與其他自噬通路相互作用，調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生．PTEN是一種抑癌基因，在多種腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)PTEN突變，通過PI3K／PKB通路來促進(jìn)自噬（圖2）．

圖2 哺乳細(xì)胞自噬過程中的信號調(diào)控通路主要（引自參考文獻(xiàn)［22］）

4 自噬與腫瘤

自噬作為細(xì)胞和組織再造的一個(gè)動(dòng)態(tài)循環(huán)系統(tǒng)，是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、保持多細(xì)胞生物生存力的一種重要保護(hù)機(jī)制，自噬水平異常打破了這種動(dòng)態(tài)平衡，自噬異?？赡芘c人類多種疾病有關(guān)，惡性腫瘤生物學(xué)行為改變過程伴隨自噬水平的調(diào)節(jié)［19］．腫瘤與自噬關(guān)系復(fù)雜，并相互影響，自噬對腫瘤具有雙重作用，自噬活動(dòng)的水平高低在腫瘤發(fā)生、惡化、轉(zhuǎn)移的不同階段對腫瘤有不同的作用，對單個(gè)腫瘤細(xì)胞和整個(gè)腫瘤組織作用表現(xiàn)出差異性，腫瘤相關(guān)基因及其產(chǎn)物對自噬過程具有調(diào)節(jié)作用．

4．1 自噬抑制腫瘤在腫瘤發(fā)生的早期階段，自噬監(jiān)視并阻止細(xì)胞惡變．自噬阻止蛋白質(zhì)受損，清除受損細(xì)胞器及蛋白質(zhì)，可以防止毒性蛋白質(zhì)、細(xì)胞器積累，減少基因突變機(jī)率；線粒體自噬可限制氧化應(yīng)激，減少活性氧產(chǎn)生，抑制癌變啟動(dòng)［23-24］．自噬功能缺陷可導(dǎo)致染色體損傷，毒性產(chǎn)物聚積，誘發(fā)癌變［4，24］．同時(shí)，自噬功能障礙可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)代償機(jī)制，以適應(yīng)復(fù)雜微環(huán)境的改變，在此過程中基因突變增加，基因突變可誘導(dǎo)癌變［25］．自噬與凋亡并非兩種獨(dú)立的細(xì)胞死亡過程，其調(diào)控基因和傳導(dǎo)通路存在交叉點(diǎn)［26］，而凋亡是腫瘤細(xì)胞死亡的重要機(jī)制之一［27］．Beclin 1不但調(diào)節(jié)自噬，還能與Bcl-2相互作用，在自噬和凋亡之間形成Beclin 1-Bcl-2分子連接，Beclin 1表達(dá)水平升高可以促進(jìn)Bcl-2與促凋亡蛋白BAK／BAX結(jié)合狀態(tài)的解離．因此，從這個(gè)方面看，自噬促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤［23，28］（圖3）．

在人類疾病動(dòng)物模型中，敲除自噬相關(guān)基因（autophagy-related genes，ATG）可誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)生，ATG突變基因被確定存在于各種人類疾病如神經(jīng)退行性疾病、傳染病和癌癥中［29］．自噬相關(guān)基因突變常導(dǎo)致自噬調(diào)節(jié)障礙，并且與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切［30］．

圖3 細(xì)胞損傷參與的細(xì)胞死亡途徑（引自參考文獻(xiàn)［9］）

4．2 自噬促進(jìn)腫瘤在腫瘤組織，自噬通過降解異常腫瘤細(xì)胞為正常腫瘤細(xì)胞回收營養(yǎng)，在小鼠化療所致自噬中，可引起釋放三磷酸腺苷（ATP），修復(fù)受損細(xì)胞器，提供能量，并限制免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞［31］．在腫瘤快速增長階段，由于缺乏足夠的營養(yǎng)和氧氣，自噬所產(chǎn)生的物質(zhì)能量代謝產(chǎn)物可為腫瘤細(xì)胞提供一定程度的物質(zhì)和能量供應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對營養(yǎng)不足、缺氧的耐受性［32］．自噬導(dǎo)致細(xì)胞死亡，可引起局部范圍炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)促進(jìn)新生血管擴(kuò)張進(jìn)入腫瘤組織，改善血氧供應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤組織生存力［33］．在腫瘤快速生長中誘發(fā)的持續(xù)自噬狀態(tài)可能增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移能力：正常細(xì)胞如果脫離細(xì)胞基質(zhì)或鄰近細(xì)胞會(huì)誘發(fā)失巢凋亡，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移需要有抗失巢凋亡能力，長期的營養(yǎng)缺乏、缺氧、持續(xù)自噬狀態(tài)可刺激腫瘤產(chǎn)生抗失巢凋亡能力，在轉(zhuǎn)移過程中脫離基質(zhì)而免受失巢凋亡［34］．對胰腺癌，Alderton［35］研究發(fā)現(xiàn)高水平的自噬與胰腺癌不良預(yù)后呈正相關(guān)，提示自噬可增強(qiáng)腫瘤的某些惡性行為．自噬促進(jìn)腫瘤生長可通過抑制p53的反應(yīng)，維持線粒體功能和復(fù)雜環(huán)境下細(xì)胞代謝平衡，提高生存能力［36］．當(dāng)腫瘤細(xì)胞處于復(fù)雜微環(huán)境不利生存時(shí)，自噬可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入可逆性休眠狀態(tài)，當(dāng)環(huán)境條件成熟時(shí)，腫瘤再次增殖、轉(zhuǎn)移，休眠是惡性腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因［37］．Lu等［38］研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中存在自噬與腫瘤休眠的證據(jù)，抑癌基因ARHI誘導(dǎo)自噬，促進(jìn)腫瘤在復(fù)雜微環(huán)境中生存．

4．3 自噬對腫瘤的雙重作用不管在正常細(xì)胞還是腫瘤細(xì)胞，自噬作為一種監(jiān)督機(jī)制，預(yù)防應(yīng)激，維持細(xì)胞生存：自噬保護(hù)正常細(xì)胞防止其發(fā)生惡變、損傷；對腫瘤細(xì)胞，在腫瘤不同發(fā)展階段、不同類型腫瘤、不同應(yīng)激強(qiáng)度、不同自噬水平等條件下，可能產(chǎn)生截然相反的作用，并對腫瘤放化療產(chǎn)生抵抗，造成治療逃逸．因此，探討特定環(huán)境下自噬的具體作用及分子機(jī)制，對指導(dǎo)以自噬為基礎(chǔ)的治療尤為重要［3］．在腫瘤早期階段，自噬抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生惡變、增殖，在腫瘤快速生長階段，自噬為腫瘤細(xì)胞提供物質(zhì)、能量支持，增強(qiáng)腫瘤組織對營養(yǎng)缺乏、缺氧的耐受性，誘導(dǎo)腫瘤休眠，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抗失巢凋亡能力．Burada等［5］研究發(fā)現(xiàn)，自噬在直腸癌發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮雙重作用，Chen等［39］在一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)自噬水平與應(yīng)激環(huán)境關(guān)系密切．自噬誘導(dǎo)單個(gè)腫瘤細(xì)胞死亡，但其引發(fā)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)新生血管擴(kuò)張進(jìn)入腫瘤組織，改善血氧供應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤組織整體生存力［40］．另外，腫瘤相關(guān)基因可能在基因及其表達(dá)產(chǎn)物水平對自噬進(jìn)行調(diào)控，目前發(fā)現(xiàn)，p53、Bcl-2蛋白家族對自噬具有雙向調(diào)節(jié)作用．

4．4 自噬與腫瘤治療腫瘤治療方法日新月異，趨于多樣化，但以手術(shù)、放療、化療為基礎(chǔ)的綜合治療仍然是當(dāng)前治療的基石．在腫瘤放化療過程中，凋亡和自噬同時(shí)存在，且相互作用，腫瘤抵抗治療，并惡化、發(fā)展，與腫瘤細(xì)胞自我銷毀失敗有關(guān)［41］．腫瘤對放療及化療藥物的抵抗備受關(guān)注，自噬水平在治療期間明顯增高，自噬是產(chǎn)生治療抵抗的重要機(jī)制，對自噬的合理調(diào)控可使治療獲益［42］．放射線及化療藥物可使腫瘤細(xì)胞DNA受損，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，同時(shí)也誘發(fā)自噬［43］．射線產(chǎn)生線粒體功能破壞和DNA損傷，使線粒體釋放大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）到胞內(nèi)，引起氧化應(yīng)激，進(jìn)一步損傷細(xì)胞，產(chǎn)生間接治療效應(yīng)．凋亡所導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞大量死亡及細(xì)胞氧化應(yīng)激均對治療有益，但自噬主要對射線導(dǎo)致的DNA損傷進(jìn)行修復(fù)，抑制細(xì)胞進(jìn)一步凋亡，同時(shí)清理受損線粒體，發(fā)生線粒體自噬，弱化氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高了腫瘤細(xì)胞對射線的耐受性，產(chǎn)生射線抵抗，不利于治療［44］．放化療可引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成障礙，造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集大量錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，稱其為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［45］．如果這種應(yīng)激狀態(tài)持續(xù)存在，細(xì)胞生存難以維繼，自噬機(jī)制促進(jìn)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)及時(shí)清理，形成新的物質(zhì)循環(huán)，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，對放化療形成治療抵抗［4］．

腫瘤耐藥是一個(gè)多基因、多因素、多水平共同參與的復(fù)雜問題，涉及藥代動(dòng)力學(xué)抗性、腫瘤自身抗性、腫瘤微環(huán)境因素［46］．理想的化療效果是達(dá)到腫瘤細(xì)胞的不可逆死亡，自噬抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)耐藥．Mani等［47］在一項(xiàng)膀胱癌化療耐藥的研究中發(fā)現(xiàn)，凋亡減少，自噬增加導(dǎo)致腫瘤耐藥．同樣，關(guān)于移行細(xì)胞癌反復(fù)耐藥及復(fù)發(fā)的研究提示細(xì)胞自噬和糖酵解在耐藥中發(fā)揮核心作用，自噬的高水平作用有利于腫瘤抵抗化療［48］．對于血供較差的實(shí)體腫瘤，快速增長導(dǎo)致腫瘤缺血缺氧加重，引發(fā)代謝應(yīng)激，自噬可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對營養(yǎng)不足、缺氧的耐受性，抑制自噬能使腫瘤細(xì)胞對應(yīng)激反應(yīng)敏感性增加，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［49］，Sakitani等［50］發(fā)現(xiàn)，通過激活p53途徑抑制自噬可阻止直腸癌增殖．針對自噬抑制機(jī)制開發(fā)的自噬抑制劑如洛霉素A1、氯喹、3-甲基腺嘌呤等已被證實(shí)與放、化療具有協(xié)同效應(yīng)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種協(xié)同效應(yīng)在多種腫瘤放化療中是有效的，如惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌及前列腺癌等［51］．然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，大約50%的腫瘤本身缺乏凋亡機(jī)制，化療藥物誘導(dǎo)的過度自噬可能是腫瘤細(xì)胞死亡的主要機(jī)制，誘導(dǎo)過度或持續(xù)的自噬可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)［52］．利用全反式維甲酸和三氧化二砷（As2O3）治療急性早幼粒細(xì)胞白血病時(shí)，自噬是引起癌基因下降的主要機(jī)制［53］．mTOR是自噬通路的一個(gè)關(guān)鍵的抑制性調(diào)節(jié)因子，mTOR抑制劑可誘導(dǎo)自噬．Kondo等［54］在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌中使用mTOR抑制劑雷帕霉素，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)自噬，抑制腫瘤細(xì)胞生長，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，具有治療作用．

5 討論

自噬是細(xì)胞和組織再造的一個(gè)動(dòng)態(tài)循環(huán)系統(tǒng)，對細(xì)胞代謝中物質(zhì)、能量進(jìn)行質(zhì)量控制、改造和監(jiān)督，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、保持多細(xì)胞生物生存．自噬異?？赡芘c人類多種疾病有關(guān)，自噬和腫瘤關(guān)系復(fù)雜，對腫瘤具有雙重作用，對于不同類型腫瘤、腫瘤不同發(fā)展階段、不同應(yīng)激環(huán)境、不同自噬水平、不同治療因素等條件下的反應(yīng)各異．自噬受到復(fù)雜調(diào)控，其具體調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明．自噬在腫瘤治療中的應(yīng)用頗受爭議，一方面自噬抑制腫瘤細(xì)胞惡變、增殖，過度自噬促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，對化療藥物起協(xié)同效應(yīng)，有利于治療；另一方面自噬改善腫瘤細(xì)胞物質(zhì)能量代謝，促進(jìn)腫瘤生長、增殖，誘導(dǎo)腫瘤休眠，增強(qiáng)腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移能力，并對放化療產(chǎn)生抵抗、耐藥，不利于腫瘤治療．從目前研究現(xiàn)狀看，以自噬為基礎(chǔ)的腫瘤治療，已成為抗腫瘤治療的全新思路，但以下問題值得進(jìn)一步探討：①需結(jié)合特定腫瘤，深入研究自噬與腫瘤的調(diào)控機(jī)制，正確認(rèn)識(shí)腫瘤發(fā)展中自噬的雙重作用；②自噬與凋亡的關(guān)系；③自噬與腫瘤干細(xì)胞的關(guān)系；④如何準(zhǔn)確監(jiān)測腫瘤即時(shí)的自噬水平；⑤從治療角度出發(fā)，如何科學(xué)選擇治療時(shí)機(jī)，是抑制自噬還是誘導(dǎo)自噬？⑥研發(fā)有效藥物，尋找現(xiàn)有治療方法與自噬治療聯(lián)合的切入點(diǎn)，避免自噬對現(xiàn)有治療方法的不利影響因素，使治療效應(yīng)最大化．

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Research advance on autophagy and its role in cancer therapy

WANG Cheng-Yuan，JIAO Yong，ZHANG Bo
Department of Urology，Tangdu Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Xi’an 710038，China

Autophagy is a regulated intracelluar degradation／recycling system under stress that plays a fundamental role in celluar homeostasis．Autophagy exists widely in physiological and pathological processes．There is a complex relationship between autophagy and cancer，and autophagy is a double-edged sword in cancer therapy．In this review，autophagy and its role in cancer therapy are discussed．

autophagy；mechanism；cancer；therapy；review literature

R329．2

A

2095-6894（2017）05-65-05

2016-10-25；接受日期：2016-11-12

國家自然科學(xué)基金（31272391）

王程遠(yuǎn)．主治醫(yī)師．研究方向：泌尿系腫瘤．Tel：029-84777728 E-mail：chengyuandoctor＠163．com

張 波．博士，副教授，碩士生導(dǎo)師．研究方向：泌尿系腫瘤．Tel：029-84777728 E-mail：zhangbo＠fmmu．edu．cn