呼吸道菌群免疫在呼吸系統(tǒng)疾病中作用的研究進(jìn)展

蔡如意，周 鵬，王月丹，初 明 （北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，北京100191）

·專家述評(píng)·

呼吸道菌群免疫在呼吸系統(tǒng)疾病中作用的研究進(jìn)展

蔡如意，周 鵬，王月丹，初 明 （北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，北京100191）

健康人群呼吸道黏膜表面定居著大量的細(xì)菌，主要包括厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)，它們與人體呼吸道局部的黏膜免疫系統(tǒng)相互作用，協(xié)同共生，保持了呼吸系統(tǒng)的免疫穩(wěn)定與平衡.慢性呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)呼吸道菌群發(fā)生改變，哮喘患者變形桿菌門(mén)比例增加；慢性阻塞性肺?。–OPD）患者呼吸道菌群豐度下降，厚壁菌門(mén)，變形菌門(mén)比例增加；囊性纖維化（CF）患者呼吸道微生物多樣性下降，致病菌及條件致病菌大量繁殖；上呼吸道咳嗽綜合征（UACS）患者厚壁菌門(mén)及變形菌門(mén)比例上升，取代了正常人群咽部原有鏈球菌及奈瑟氏菌的優(yōu)勢(shì)地位.明確呼吸道菌群免疫過(guò)程，了解菌群免疫功能紊亂對(duì)慢性呼吸道疾病發(fā)生機(jī)制的影響，可以為防治人類呼吸系統(tǒng)疾病提供新的思路.

呼吸道菌群；哮喘；慢性阻塞性肺病；肺囊性纖維化；上呼吸道咳嗽綜合征

0 引言

人體承載著龐大的微生物群體，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而微妙的生態(tài)系統(tǒng)，微生物與人體免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的交互作用，決定了人體的健康狀況.呼吸道是人體與外界相通的開(kāi)放性腔道，經(jīng)常受到外界微生物的入侵，因而具有較強(qiáng)的局部免疫能力.例如，呼吸道不僅包含可運(yùn)動(dòng)的纖毛、分泌功能強(qiáng)勁的杯狀細(xì)胞和黏膜表面的分泌型IgA，而且在黏膜下還存在豐富的黏膜相關(guān)淋巴組織，足以應(yīng)對(duì)外界病原體的入侵.一旦呼吸道局部的免疫功能發(fā)生紊亂，很可能會(huì)導(dǎo)致人體發(fā)生哮喘、慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pul?monary disease，COPD）、肺囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）和上呼吸道咳嗽綜合征（upper airway cough syn?drome，UACS）等多種呼吸道急慢性疾病.

長(zhǎng)期以來(lái)，呼吸道，尤其是下呼吸道都被人們認(rèn)為是無(wú)菌的.呼吸道是一個(gè)充滿微生物群體的動(dòng)態(tài)生態(tài)系統(tǒng)，與宿主的免疫功能和炎癥反應(yīng)密切相關(guān).與腸道相同，健康人的呼吸道也存在著一定種類與數(shù)量的微生物群體，即正常菌群.在外界因素的影響下，這些正常菌群不斷演替以維持呼吸系統(tǒng)微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡，抵抗和避免病原菌對(duì)呼吸道的入侵及在呼吸道的定植.但是，在環(huán)境污染、抗生素濫用等外界因素的影響下，呼吸道菌群可能發(fā)生改變而導(dǎo)致病原菌的感染，甚至在正常菌群中的某些菌株也可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件致病菌，引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病.由于呼吸道菌群穩(wěn)定性受外環(huán)境的影響較大，對(duì)呼吸道的局部免疫平衡和調(diào)節(jié)造成影響，甚至導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)的免疫功能紊亂，從而給呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療增加了很多困難，這使得從微生態(tài)學(xué)角度關(guān)注呼吸道的局部免疫在預(yù)防和治療呼吸系統(tǒng)疾病中的意義變得十分重大.近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，對(duì)于呼吸道微生物菌群與呼吸系統(tǒng)免疫及疾病關(guān)系的研究有了飛速的發(fā)展.越來(lái)越多的研究闡釋了復(fù)雜的呼吸道微生物群在多種呼吸系統(tǒng)疾病免疫功能紊亂過(guò)程中的作用，為探討呼吸系統(tǒng)疾病的致病機(jī)制和治療方法提供了新的思路.

1 健康人呼吸道菌群分布與呼吸道局部免疫

健康人體呼吸道黏膜表面定居著大量的細(xì)菌，其中的主體族群是厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形桿菌門(mén)和梭桿菌門(mén)細(xì)菌.細(xì)菌之間通過(guò)群體感應(yīng)系統(tǒng)和局部產(chǎn)生的抗微生物多肽調(diào)節(jié)細(xì)菌種類和數(shù)量以保持動(dòng)態(tài)平衡，與人體和平共處，實(shí)現(xiàn)共生.上、下呼吸道菌群具有高度同源性，上呼吸道菌群數(shù)量較下呼吸道多，也就是說(shuō)上、下呼吸道并不存在各自特異性的微生物［1］，這是不同于腸道正常菌群的特點(diǎn).

人體的呼吸道主要由局部的黏膜免疫系統(tǒng)進(jìn)行防御，黏膜上皮細(xì)胞扮演著分隔內(nèi)外環(huán)境的物理屏障作用，是構(gòu)成局部固有免疫系統(tǒng)的主體結(jié)構(gòu)，也是呼吸道菌群棲身的主要載體.呼吸道黏膜上皮細(xì)胞表面存在纖毛，能夠?qū)⑾潞粑赖募?xì)菌向上運(yùn)輸，而杯狀細(xì)胞分泌的粘液及黏膜下淋巴組織細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型IgA抗體，則可以進(jìn)一步維持黏膜局部的化學(xué)免疫屏障功能，防止病原體的入侵和定植.但是，呼吸道局部免疫系統(tǒng)既缺乏消化道黏膜表面的強(qiáng)酸強(qiáng)堿及強(qiáng)力酶系統(tǒng)的強(qiáng)效殺菌機(jī)制，也沒(méi)有極端厭氧的環(huán)境，這決定了上下呼吸道的菌群在種類上并無(wú)巨大差異，只是數(shù)量上存在差異，這是呼吸道局部免疫與菌群互動(dòng)共生的進(jìn)化結(jié)果.

2 呼吸道菌群免疫與哮喘

哮喘是一種公認(rèn)的呼吸系統(tǒng)免疫功能紊亂性疾病，其被定義為由病毒性上呼吸道感染、環(huán)境過(guò)敏原或其他刺激引起的間歇性呼吸癥狀的臨床綜合征，其特征是非特異性支氣管高反應(yīng)性和氣道炎癥［2］.

由于以往痰中菌落培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，哮喘早期抗生素治療效果不明顯，人們認(rèn)為細(xì)菌與哮喘的發(fā)作之間不存在任何關(guān)系［3］.支氣管感染可能是哮喘的基礎(chǔ)，這一想法最初來(lái)源于一項(xiàng)流行病學(xué)研究，該研究報(bào)道了支氣管炎與肺炎爆發(fā)期間成人哮喘發(fā)作的案例，也與之前的報(bào)道——大環(huán)內(nèi)脂類抗生素對(duì)于慢性感染性哮喘患者的治療有效這一結(jié)果相符［4］.隨著血清學(xué)檢測(cè)及以PCR為基礎(chǔ)的研究手段的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作時(shí)普遍存在肺炎鏈球菌和肺炎衣原體感染.通過(guò)對(duì)支氣管肺泡灌洗、氣管刷及痰中微生物分析發(fā)現(xiàn)，哮喘患者呼吸道微生物與健康人群明顯不同，菌群中變形桿菌門(mén)豐度顯著增加.通過(guò)對(duì)呼吸道標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)出卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌等細(xì)菌的兒童發(fā)生哮喘的比例明顯增加，且這些微生物與哮喘的嚴(yán)重程度和急性加重有關(guān).基于16SRNA測(cè)序技術(shù)，哮喘患者呼吸道標(biāo)本中變形桿菌門(mén)，包括流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等多種呼吸道致病菌的比例高于正常人群.這些致病菌的增加同樣見(jiàn)于無(wú)規(guī)律吸入激素治療的患者，這表明呼吸道菌群的這一特征是哮喘本身的特征，并不僅僅是吸入激素帶來(lái)的免疫抑制的結(jié)果［5］.相反地，哮喘患者氣道中擬桿菌門(mén)中的普雷沃氏菌比例則低于正常人群［6］.

不同的細(xì)菌群落分布與哮喘的特征也存在一定關(guān)系.氣道微生物與哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性也有一定影響.體外研究［7］結(jié)果表明，與流感嗜血桿菌和副流感嗜血桿菌共培養(yǎng)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)地塞米松反應(yīng)損傷，這被在一些激素抵抗性哮喘的患者中發(fā)現(xiàn).研究［8］顯示，地塞米松能夠抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子，并能夠促進(jìn)人單核細(xì)胞對(duì)微粒的吞噬，從而在免疫介導(dǎo)的組織損傷或感染后組織修復(fù)上起到重要作用.菌群改變影響對(duì)皮質(zhì)激素敏感性可能的機(jī)制是通過(guò)釋放超級(jí)抗原產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng)、釋放細(xì)胞因子或激活宿主p38絲裂原活化蛋白激酶活性等.

這些研究表明，哮喘患者呼吸道菌群發(fā)生變化，致病菌種類增加，正常菌群的種類及生物量發(fā)生變化，提示呼吸道菌群免疫失調(diào)可能是哮喘發(fā)作的原因之一.

3 呼吸道菌群免疫與COPD

COPD是影響人類健康的慢性呼吸道疾病，是一種高度異質(zhì)性疾病.其特征是持續(xù)存在的氣流受限.氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎性反應(yīng)的增加.

有害的煙霧和粒子中的暴露是COPD疾病進(jìn)展的主要的驅(qū)動(dòng)性原因，同時(shí)，其他的因素如遺傳易感性、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和呼吸道感染也有一定的影響.微生物感染在COPD發(fā)生和發(fā)展中的作用是呼吸道微生物組研究的熱點(diǎn).COPD的發(fā)生與早期致病病原菌在支氣管的定植有關(guān).呼吸道微生物的改變對(duì)于COPD進(jìn)展可能的影響可以用惡性循環(huán)假說(shuō)解釋.一旦先天性肺的自我保護(hù)機(jī)制受到煙霧暴露的影響，氣道微生物穩(wěn)態(tài)被打破，致病微生物即能夠誘發(fā)COPD的炎癥反應(yīng)，通過(guò)破壞肺中蛋白酶和抗蛋白酶的平衡導(dǎo)致進(jìn)行性氣道氣流阻塞以及肺實(shí)質(zhì)損傷.該假說(shuō)的直接支持證據(jù)來(lái)源于常規(guī)生物學(xué)研究，通過(guò)支氣管鏡檢查或痰液檢查可發(fā)現(xiàn)COPD患者的呼吸道炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶等局部免疫及炎癥成分的大量增加.這些病理改變與慢性感染是一致的.同時(shí)，伴有支氣管擴(kuò)張的COPD患者體內(nèi)存在更多的氣道細(xì)菌，表現(xiàn)出更差的臨床轉(zhuǎn)歸.微生物學(xué)研究可以幫助我們更好的了解微生物對(duì)于COPD的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展過(guò)程的影響，氣道微生物的差異對(duì)于COPD臨床癥狀（例如是否有支氣管炎）是否有影響值得進(jìn)一步探究［9］.

研究［10］表明，與哮喘患者疾病早期微生物群即發(fā)生改變不同的是，輕度及中度COPD患者呼吸道菌群與正常人無(wú)顯著差異，僅在重度COPD患者（FEV1小于預(yù)計(jì)值的40%～50%）中存在菌群變化.痰標(biāo)本微生物分析［11］顯示，COPD患者呼吸道中細(xì)菌的豐度下降，變形菌門(mén)例如假單胞菌科、伯克氏菌科、腸桿菌科的比例升高，厚壁菌門(mén)的相對(duì)豐度下降.但也有學(xué)者認(rèn)為厚壁菌門(mén)和放線菌門(mén)是COPD患者肺部中的優(yōu)勢(shì)菌群，Pragman等［12］通過(guò)對(duì)中度和重度COPD患者的支氣管肺泡灌洗液取樣測(cè)序發(fā)現(xiàn)，這兩類患者肺部中菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并且厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線菌門(mén)在這兩類患者的下呼吸道中含量豐富.通過(guò)支氣管活檢微生物分析發(fā)現(xiàn)，這種變化與呼吸道微生物局部異質(zhì)性的增加有一定關(guān)系.這種與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的呼吸道微生物的變化在CF的患者中也存在相關(guān)報(bào)道［13］.

在COPD急性加重期，微生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)呼吸道微生物相對(duì)于穩(wěn)定期沒(méi)有明顯差異.COPD急性加重期的呼吸道癥狀與新的菌株在呼吸道的定植有關(guān)［14］.微生物分析顯示某一屬的菌相對(duì)豐度明顯增加而其它菌落則無(wú)明顯變化.在感染過(guò)程中，微生物模式則完全不同，后者在優(yōu)勢(shì)菌定植前明顯有厚壁菌門(mén)比例的增高.這一發(fā)現(xiàn)也支持在兩種類型中急性加重期的臨床特征.考慮到微生物模式的不同，需要不同的治療措施［15］.雖然通過(guò)微生物分析，COPD患者呼吸道菌落組成已經(jīng)清晰，但是呼吸道菌群對(duì)于發(fā)病的作用仍有待進(jìn)一步探究.

4 呼吸道菌群免疫與CF

CF是一種家族常染色體隱性遺傳性的先天性疾病，是由于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fi?brosis transmembrane conductance regulator，CFTR）發(fā)生突變，導(dǎo)致肺囊性纖維化跨膜蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變，從而引起患者慢性肺感染和肺功能退化，導(dǎo)致早期死亡.囊性纖維化的特點(diǎn)為黏液纖毛清除功能缺陷以及復(fù)雜微生物菌群的慢性感染.感染、持續(xù)性炎癥和急性周期性發(fā)作導(dǎo)致肺功能不可逆轉(zhuǎn)地下降.雖然對(duì)于導(dǎo)致急性加重的因素了解甚少，但是抗生素治療可以暫時(shí)解決肺部癥狀，部分恢復(fù)肺功能.急性加重可能與微生物密度的變化和微生物新菌種的獲取有關(guān).

Fodor等［16］采用大規(guī)模焦磷酸測(cè)序技術(shù)鑒定CF急性加重期和穩(wěn)定期23例CF患者的氣道微生物群落結(jié)構(gòu)的變化，得到了350 000多個(gè)序列，代表近170個(gè)不同的微生物類群.獲得的大約60%的序列來(lái)自已知的CF致病菌銅綠假單胞菌和伯克氏菌屬.雖然抗生素治療與物種豐富度略有下降，但微生物群落結(jié)構(gòu)幾乎沒(méi)有變化.此外，急性發(fā)作期的微生物組成與穩(wěn)定期高度相似，提示病情加重可能是由于肺內(nèi)感染的傳播的影響，而不是微生物群落組成的變化.

通過(guò)患者的痰液進(jìn)行細(xì)菌體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，其中的主要致病菌有銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等，同時(shí)，在老年患者中也存在其他菌種如伯克霍爾德菌、嗜麥芽窄食單胞菌和木糖氧化無(wú)色桿菌［17］.CF患者肺中的微生物群落多樣性下降，并且患者肺部炎癥程度與微生物多樣性的下降程度有關(guān).另外，健康個(gè)體中擬桿菌門(mén)和梭桿菌門(mén)為優(yōu)勢(shì)菌種，而CF患者放線菌門(mén)所占比例較大.肺部菌群結(jié)構(gòu)遭到破壞，致病菌和條件致病菌大量繁殖，菌群失衡，可能是CF疾病發(fā)生的原因之一［18］.

5 呼吸道菌群免疫與UACS

UACS，以前被稱為后鼻滴綜合征（postnasal drip syndrome，PNDS），是指鼻腔、鼻咽過(guò)敏或非過(guò)敏性炎癥分泌物倒流入咽，而產(chǎn)生的以慢性咳嗽為主要癥狀的綜合征，可伴隨咽異物感、咽癢、發(fā)堵感及咽部痰液黏附感等一系列癥狀，被認(rèn)為是慢性咳嗽最常見(jiàn)的病因之一［19］.UACS的發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，不同國(guó)家的醫(yī)生對(duì)于UACS有著不同的定義以及治療方法［20］.UACS的發(fā)病理論包括最早的鼻后滴灌理論.隨后的慢性氣道炎癥理論以及最近的感覺(jué)神經(jīng)超敏理論.此外，還有一些研究人員［21］認(rèn)為，UACS是咳嗽過(guò)敏綜合征的臨床表型.

健康人群和UACS患者咽部菌群的種類存在微弱的差異，厚壁菌門(mén)及變形菌門(mén)是UACS疾病中不同于正常菌群結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)菌群，其中厚壁菌門(mén)中的乳酸菌屬，變形菌門(mén)中的綠膿桿菌屬均有明顯上升，并取代了正常人群咽部原有鏈球菌及奈瑟氏菌的優(yōu)勢(shì)地位.此外，TRPV1以及TGF?β2在UACS患者中大量增加.TRPV1是一個(gè)與咳嗽敏感性相關(guān)的非選擇性的陽(yáng)離子通道，并廣泛分布于從上呼吸道到下呼吸道的感覺(jué)神經(jīng).TRPV1受多種理化因子調(diào)節(jié)，例如乳酸分泌增加，炎癥因子刺激都會(huì)導(dǎo)致TRPV1增加.并在病理情況下例如慢性咳嗽以及高氣道反應(yīng)性下呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài).而另一項(xiàng)研究顯示感染綠膿桿菌的奶牛乳腺分泌物中TGF?β1和β2都較未感染前有明顯升高，證明綠膿桿菌和TGF?β1及β2之間的相關(guān)性.同時(shí)，綠膿桿菌還會(huì)通過(guò)多種已知的炎癥途徑刺激氣道炎癥發(fā)生，最終導(dǎo)致UACS疾病患病率增加［22］.

6 呼吸道菌群免疫與呼吸系統(tǒng)真菌感染

人體真菌的定植是指在人體與外界相通的部位，如消化道、上呼吸道、泌尿生殖道等部位有大量呈孢子狀態(tài)生長(zhǎng)的真菌但并未損傷局部組織或出現(xiàn)癥狀.定植一般是真菌和宿主之間長(zhǎng)期持續(xù)的共生關(guān)系或無(wú)害關(guān)系的最后一步，也是轉(zhuǎn)化為真菌感染和相關(guān)疾病發(fā)生與發(fā)展的第一步.

上呼吸道念珠菌及曲霉菌的污染和定植十分常見(jiàn).國(guó)內(nèi)綜合醫(yī)院ICU調(diào)查結(jié)果顯示，下呼吸道定植的真菌以假絲酵母菌屬最為多見(jiàn)，其中以白色假絲酵母菌的感染率為最高（37.91%），其次為曲霉菌屬的感染（16.99%）.白血病化療導(dǎo)致粒細(xì)胞減少引起的全身或者局部免疫功能抑制，是呼吸道真菌感染的重要原因，致病真菌可于患者體內(nèi)定植，其中以煙曲霉菌和白色念珠菌的感染和定植最為常見(jiàn)［23］.

7 益生菌制劑與呼吸道菌群免疫的改善

益生菌制劑是指含有足夠數(shù)量的活菌，組成明確的微生物制劑或產(chǎn)品，能通過(guò)定植作用改變宿主某一部位菌群組成，從而改善宿主微生態(tài)平衡，發(fā)揮有益作用.益生菌一方面可以通過(guò)促進(jìn)DC釋放細(xì)胞因子，改變Th1/Th2平衡，使免疫反應(yīng)向Th1細(xì)胞方向進(jìn)行，抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)宿主的適應(yīng)性免疫應(yīng)答功能；另一方面還可以通過(guò)與病原菌的競(jìng)爭(zhēng)和分泌抗菌肽等代謝產(chǎn)物而發(fā)揮生物屏障作用［24－25］.

目前，益生菌已經(jīng)可以用于治療腸道菌群免疫失調(diào)相關(guān)的疾病，例如腹瀉、IBD、肥胖、2型糖尿病等疾病的治療均可采用該制劑［26］.對(duì)于呼吸道疾病，人們也已經(jīng)進(jìn)行了較多的臨床試驗(yàn)，并取得了明顯的治療效果，但是由于益生菌服用的菌株種類、劑量和療程都會(huì)影響臨床應(yīng)用的效果，同一菌群在不同的年齡階段產(chǎn)生作用也會(huì)有不同，因而益生菌防治呼吸道感染仍值得進(jìn)一步研究［27］.

8 結(jié)語(yǔ)

呼吸道菌群免疫的變化在多種慢性呼吸道疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用.近年來(lái)隨著各種新的技術(shù)被運(yùn)用于呼吸道標(biāo)本的微生物檢測(cè)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，呼吸道微生物群體及其相關(guān)的局部黏膜免疫與哮喘、COPD等慢性呼吸道免疫功能紊亂疾病的臨床表現(xiàn)、急性加重及預(yù)后相關(guān).通過(guò)研究人類呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的微生物學(xué)基礎(chǔ)，能使人們更好地了解這些疾病的發(fā)生及進(jìn)展的局部免疫學(xué)機(jī)制，方便判斷疾病的種類，預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)性，評(píng)價(jià)治療效果.這為臨床上診斷、治療呼吸系統(tǒng)疾病及其預(yù)測(cè)和預(yù)后的判斷提供了一種新的思路.

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R392.1

A

2017－08－15；接受日期：2017－09－10

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81603119），北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（716209），北京市重點(diǎn)學(xué)科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（BMU20110254）

蔡如意.博士生.研究方向：感染免疫.E?mail：cairuyi＠bjmu.edu.cn

初 明.博士，副教授.研究方向：炎癥與腫瘤.E?mail：famous＠bjmu.edu.cn王月丹（共同通訊作者）.博士，教授，博導(dǎo).研究方向：腫瘤免疫與血液免疫學(xué).E?mail：wangyuedan＠bjmu.edu.cn

2095?6894（2017）10?01?04