血管平滑肌細(xì)胞與血管鈣化相關(guān)機制的研究進展

劉海玲，馮景輝

血管平滑肌細(xì)胞與血管鈣化相關(guān)機制的研究進展

劉海玲1，馮景輝1

血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）既可參與血管內(nèi)膜鈣化也可參與中膜鈣化，以點狀或斑片狀形式存在于動脈粥樣硬化斑塊部位[1]。現(xiàn)認(rèn)為血管內(nèi)膜微鈣化來源于凋亡的VSMC或這些細(xì)胞釋放的基質(zhì)囊泡[2]，血管中膜鈣化主要通過VSMC向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的VSMC表達骨相關(guān)因子、骨相關(guān)蛋白等物質(zhì)而介導(dǎo)的血管鈣化。

1 基因遺傳因素

MicroRNAs（miRs）是由22個核苷酸組成的非編碼小RNAs，現(xiàn)認(rèn)為是VSMC表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[3]。MiRs通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Runx2和Osterix表達與相關(guān)信號通路結(jié)合而調(diào)節(jié)血管鈣化。MiR-143/145可調(diào)節(jié)VSMC分化標(biāo)志物的表達，VSMC表達MiR-204、MiR-205、MiR-133a或MiR-30b/c減少可增加Runx2表達。MiR-433通過降低Runx2轉(zhuǎn)錄水平而抑制BMP-2誘導(dǎo)VSMC表型轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)錄因子Osterix是MiR-125b的一個干預(yù)靶點，抑制MiR-125可增加Runx2、Osterix表達和ALP活性。其它MiRs如MiR-135a*、MiR-762、MiR-714和MiR-712*的靶向鈣泵蛋白NCX1, PMCA1, NCKX4也參與VSMC鈣化的形成[4]。MiR-221和MiR-222通過調(diào)節(jié)ENPP1和Pit1的表達來調(diào)控?zé)o機磷酸鹽和焦磷酸鹽的產(chǎn)生從而促進血管鈣化的發(fā)展。動物實驗表明MicroRNA-34b/c可通過Satb2和Runx2通路抑制VSMC鈣化[5]。

2 轉(zhuǎn)錄及信號途徑

在血管鈣化部位，骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子包括Msx2、Sox9、Runx2和Osterix等被激活。轉(zhuǎn)錄因子通過上調(diào)骨和軟骨細(xì)胞蛋白分子的表達而調(diào)節(jié)VSMC成骨樣分化。Runx2（又稱Cbfα1）通過增加OPN、OC、RANKL和ALP等物質(zhì)表達來促進VSMC表型分化，分化的VSMC又可增加Runx2的表達進一步促進血管鈣化[6]。BMP-2/Cbfα1信號通路在誘導(dǎo)VSMC鈣化過程中發(fā)揮重要作用，BMP和TNF-α通過激活Msx2和Wnt信號上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Runx2和osterix的表達，反過來Runx2可增加OC和sclerostin的表達并激活核因子κB受體活化因子配體(RANKL)進一步促進血管鈣化。Osterix位于Runx2的下游，通過增加骨相關(guān)蛋白如BSP及ALP的表達而促進血管鈣化[7]。轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通過激活抗氧化基因而具有抗氧化作用，體外實驗研究表明Nrf2抑制Runx2活性而抑制VSMC成骨樣分化[8]。

3 線粒體DNA損傷、自噬和細(xì)胞凋亡

線粒體DNA損傷與VSMC鈣化存在著密切聯(lián)系。已發(fā)現(xiàn)DNA損傷信號刺激VSMC成骨樣分化和激活p16基因誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。α-硫辛酸可能通過促進線粒體功能恢復(fù)和激活Gas6/Axl/Akt存活路徑而抑制磷酸鹽誘導(dǎo)的VSMC凋亡和鈣化[9]。自噬被認(rèn)為是細(xì)胞適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的分解代謝過程，可抑制基質(zhì)囊泡釋放，限制VSMC鈣化。高磷情況下（3 mmol/L）可通過抑制細(xì)胞自噬而增加VSMC鈣化。因此，抑制細(xì)胞自噬作用可促進VSMC鈣化的形成[10]。早期研究顯示VSMC可釋放類似于基質(zhì)囊泡的凋亡小體，其可富集鈣離子。反過來鈣磷結(jié)晶依據(jù)其晶體大小及組成成分可引起VSMC凋亡，當(dāng)晶體≤1 um時，溶酶體可通過溶解鈣磷晶體而引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子迅速增加和細(xì)胞凋亡，最終促進VSMC鈣化形成[11]。

4 鈣化相關(guān)蛋白

4.1 促進血管鈣化蛋白 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族的成員，作為高效骨誘導(dǎo)因子現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)30余種。BMP-2是唯一能夠獨自誘導(dǎo)骨相關(guān)物質(zhì)形成的局部生長因子，可激活轉(zhuǎn)錄途徑增加Cbfαl的表達，并通過與BMP-1A型受體結(jié)合誘導(dǎo)Smad1和Smad4的表達。在缺氧條件下，通過上調(diào)PTEN的表達而促進VSMC凋亡和促進VSMC成骨樣分化及礦化[12]。骨鈣素（OC）是含三個α-羧谷氨酸殘基（Gla殘基）的骨依賴性維生素K蛋白，又稱α-羧基谷氨酸蛋白（BGP）。血清OC水平并不等同于血管壁局部OC水平，它反映的是未與羥磷灰石結(jié)合的、新合成的OC以及礦化部位擴散出的OC碎片。VSMC表達的OC在維生素K作用下，促使Gla殘基羧化并與Ca2+結(jié)合而增加羥磷灰石的沉積。骨唾液酸蛋白（BSP）是成骨細(xì)胞分泌的一種酸性糖蛋白，也是基質(zhì)小泡的重要組成部分，BSP通過水解磷酸酯鍵來提高局部組織磷酸根濃度，促進羥磷灰石聚集于血管壁而加重血管鈣化形成。體外實驗研究表明VSMC可通過Runx2途徑增加BSP的表達[13]?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生的肽鏈內(nèi)切酶，水解彈性蛋白、膠原蛋白以及粘多糖等多種蛋白物質(zhì)。MMPs相對/絕對表達增多可促使VSMC發(fā)生增殖和遷移。動物試驗研究表明鈣化的VSMC可明顯增加MMP-2的表達[14]。堿性磷酸酶（ALP）是成骨細(xì)胞活躍和增值的一個標(biāo)志，可激活Wnt信號和Msx2促進VSMC表型分化。另外，ALP可通過水解磷酸酯而提高磷酸鹽濃度，水解焦磷酸鹽而增加磷酸鈣的生成最終加速血管鈣化發(fā)展。補體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3（CRTP3）是15種CTRP成員中的一個，由246個氨基酸組成?？捎绍浌羌?xì)胞、成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞等分泌，通過激活ERK1/2途徑上調(diào)OPN、BMP-2和Cbfαl等成骨細(xì)胞標(biāo)志物的表達、降低收縮表型標(biāo)記物sm22a、SM-α-actin的表達而增加VSMC成骨樣分化[15]。

4.2 抑制血管鈣化蛋白 基質(zhì)谷氨酸蛋白（MGP）是維生素K依賴性蛋白，其γ-羧化依賴維生素K作為輔酶，通過抑制BMP-2，BMP-4和TGF-β而抑制VSMC鈣化，當(dāng)VSMC發(fā)現(xiàn)MGP匱乏時便可產(chǎn)生基質(zhì)囊泡而加重血管鈣化。維生素K缺乏或給予高劑量維生素K拮抗劑華法林與血管鈣化形成密切相關(guān)[16]。胎球蛋白A是肝臟合成的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，與循環(huán)中磷酸鹽結(jié)合成復(fù)合物而抑制鈣鹽沉積。此外，還可減少TGF-β和BMP-2的表達，抑制胞內(nèi)Ca2+增高及磷酸鈣導(dǎo)致的VSMC凋亡，常被視為循環(huán)中的鈣化抑制劑[17]。骨保護素（OPG）是腫瘤壞死因子α超家族的一個成員，通過抑制破骨細(xì)胞分化進而抑制骨重塑和鈣磷釋放入循環(huán)中。OPG是核因子κB受體活化因子（RANK）配體的誘餌受體，通過降低RANK信號活性而抑制VSMC鈣化的發(fā)生[18]。OPG治療可通過下調(diào)Notch1-RBP-Jkappa通路、Msx2和ALP的表達來抑制VSMC鈣化。Apelin是一種主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的孤獨G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體，又被稱為AT1相關(guān)蛋白，其可通過APJ/PI3-K/Akt和APJ/ERK信號通路調(diào)控VSMC成骨樣分化而抑制VSMC表型轉(zhuǎn)化及血管鈣化[19]。Klotho蛋白是由腎臟和血管表達的一種年齡相關(guān)性蛋白，作為FGF23的共受體共同維持循環(huán)中鈣磷水平的平衡。激活維生素D受體可增加klotho表達水平，從而下調(diào)磷酸鈉轉(zhuǎn)運體Slc34A1/NaPi-2a和Slc34A3/NaPi-2c而促進磷的排泄。異位鈣化的高磷狀態(tài)時klotho可防止VSMC分化而抑制血管鈣化[20]。體外實驗研究表明，Klotho基因敲除通過增強Runx2和心肌素血清反應(yīng)因子依賴途徑促進VSMC鈣化發(fā)展[21]。

5 基質(zhì)囊泡

去分化或鈣化的VSMC可產(chǎn)生為鈣磷沉積提供微環(huán)境的基質(zhì)囊泡。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣處于高水平時可促進膜聯(lián)蛋白6移位到質(zhì)膜，觸發(fā)囊泡釋放并將其轉(zhuǎn)化成具有礦化能力的基質(zhì)囊泡，即與Ca2+-P磷酯酰絲氨酸結(jié)合。質(zhì)譜分析顯示VSMC產(chǎn)生的基質(zhì)囊泡含有79種蛋白質(zhì)，包括鈣化相關(guān)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、鈣通道蛋白、細(xì)胞骨架蛋白、氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白等。基質(zhì)囊泡富含外泌體標(biāo)記CD63、CD9、CD81和MHCI，在致鈣化因素作用下血管鈣化部位可檢測到外泌體含有無定型的鈣磷結(jié)晶[11]。

6 炎癥因子、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

Shao JS等體內(nèi)外實驗研究表明暴露于TNF-α的主動脈VSMC通過增加Msx2表達和上調(diào)Wnt3a、Wnt7a及ALP從而向成骨樣細(xì)胞分化，分化的VSMC表達骨轉(zhuǎn)錄因子和骨基質(zhì)相關(guān)蛋白最終促進血管鈣化[22]。此外，白細(xì)胞介素（如IL-1、IL-6、IL-8）、C-反應(yīng)蛋白、血小板因子等炎性物質(zhì)可通過上調(diào)ALP、BMP-2和Cbfα1等促鈣化因子的表達而參與VSMC鈣化。各種因素引起的氧化應(yīng)激也與VSMC鈣化形成密切相關(guān)。增加NADPH氧化酶活性和H2O2水平可上調(diào)Runx2的表達而誘導(dǎo)RANKL促進VSMC的分化。RAGE炎性受體通過增加NADPH氧化酶活性和VSMC氧化應(yīng)激，進一步增加Runx2、ALP的表達及VSMC成骨樣分化。此外，飽和脂肪酸可通過參與氧化應(yīng)激促進血管鈣化[23]。氧化應(yīng)激還可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，BMP-2可增加NADPH氧化酶活性和ROS的產(chǎn)生而激活ER應(yīng)激，氧化型膽固醇也可促進ER應(yīng)激。ER應(yīng)激通過增加轉(zhuǎn)錄因子XBP-1表達并與Runx2基因啟動子結(jié)合而觸發(fā)VSMC成骨樣分化。TNF-α可激活ER應(yīng)激和PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信號通路而誘導(dǎo)血管鈣化[24]。

7 鈣磷及代謝相關(guān)物質(zhì)

甲狀旁腺激素（PTH）對VSMC鈣化的作用目前仍存在爭議。早期對大鼠慢性腎病手術(shù)切除后PTH替代治療的研究發(fā)現(xiàn)，PTH具有直接促進VSMC鈣化的作用。然而，其他研究發(fā)現(xiàn)在鈣化的VSMC的PTH1受體表達增加，與PTH結(jié)合后可抑制ALP的活性而抑制內(nèi)源性VSMC鈣化作用[11]。VSMC內(nèi)雌激素通過其受體α信號而抑制RANKL信號通路。去卵巢ApoE敲除小鼠的雌激素替代治療研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可抑制BMPS的表達和Smad1/5/8信號通路，并增加MGP的表達來抑制血管鈣化[25]。維生素D在血管鈣化過程中具有雙重作用，維生素D過量主要表現(xiàn)為血管鈣化，其機制是維生素D可顯著促進骨的重吸收引起高鈣血癥和MMP增加從而導(dǎo)致血管鈣化。近年發(fā)現(xiàn)，VSMC表達的維生素D受體（VDR）具有重要的心血管保護作用，其可能是通過負(fù)性調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加利鈉肽水平而抑制VSMC增殖及鈣化[26]。VDR基因敲除小鼠研究表明，維生素D信號受損與VSMC分化及血管鈣化有關(guān)。FGF-23、klotho、PTH和1,25-(OH)2D調(diào)節(jié)磷代謝。胃腸道通過磷酸鈉轉(zhuǎn)運蛋白、NaPi-2b(SLC34A2)和PiT-1(SLC20A1)或旁路吸收磷。在近端腎小管FGF23和PTH通過下調(diào)NaPi-2a(SLC34A1)和NaPi-2c(SLC34A3)通道增加腎臟對磷的排泄。Klotho蛋白是FGF-23重要輔因子，通過激活NaPi-2a而促進磷排泄。1,25-(OH)2D通過增加NaPi-2b和調(diào)節(jié)PTH及FGF23而增加腸道對磷的吸收。過量的無機磷可促進OC的表達加重血管鈣化，也可增加鈣磷礦物質(zhì)沉積于血管壁[27]。

8 血管活性因子

AngⅡ除具有強大血管收縮作用，還可促進VSMC增殖、肥大及鈣化，近年Jia等研究發(fā)現(xiàn)在高磷基礎(chǔ)上加入107mol/L的AngⅡ會顯著加重VSMC鈣化程度，其機制為AngⅡ激活Runx2和NF-κB使VSMC內(nèi)BMP2表達增加和MGP水平下降，而體外單獨加入AngⅡ不會引起VSMC發(fā)生鈣化[28]。然而，也有實驗研究表明AngⅡ通過增加鎂進入VSMC，激活A(yù)T1R誘導(dǎo)ERK1/2蛋白和抑制經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路從而抑制高磷誘導(dǎo)的VSMC鈣化[29]。血管活性多肽內(nèi)皮素是具有3個異構(gòu)體，即ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-1可促進VSMC增殖及表型轉(zhuǎn)化。大內(nèi)皮素（big ET-1）是ET-1的前體，認(rèn)為是內(nèi)皮系統(tǒng)激活程度比較準(zhǔn)確的指標(biāo)，臨床試驗表明其水平升高與冠狀動脈鈣化呈正相關(guān)[30]。醛固酮屬于腎上腺鹽皮質(zhì)激素，可以引起組織膠原沉積和纖維化，促進心臟和血管重構(gòu)，在血管鈣化過程中起著重要作用。近來研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮可顯著增加人主動脈VSMC鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運體PIT1、TNFα、MSX2、Cbfa1/Runx2和ALP表達以及ALP活性[31]。

9 鈣化相關(guān)其他物質(zhì)

細(xì)胞內(nèi)的硬脂酰CoA脫氫酶（SCD）可降低飽和脂肪酸（SFA）的脂毒性，外源補充SFA或者抑制SCD活性可誘導(dǎo)VSMC礦化[32]。不飽和脂肪酸如二十碳五烯酸（EPA）通過長鏈?；o酶A合成酶3和核因子κB抑制脂質(zhì)過氧化從而抑制VSMC鈣化形成[33]。高尿酸血癥可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而通過氧化應(yīng)激損傷VSMC和尿酸鹽沉積而參與血管鈣化。平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的C-型利鈉利尿多肽（CNP）可通過cGMP/PKG途徑，減輕β-磷酸甘油導(dǎo)致的VSMC鈣化[34]。也有動物實驗研究表明高鎂離子可抑制高磷誘導(dǎo)的VSMC鈣化，可能是通過降低Cbfα1的表達，上調(diào)鈣化相關(guān)抑制因子MGP和OPN的表達來實現(xiàn)的。

結(jié)語：VSMC在血管鈣化過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，多種基因、信號通路、細(xì)胞因子等調(diào)節(jié)VSMC向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，發(fā)生表型轉(zhuǎn)化的VSMC又可上調(diào)骨轉(zhuǎn)錄因子和骨相關(guān)蛋白的表達進一步促進血管鈣化，在此過程中基質(zhì)囊泡和外泌體觸發(fā)血管礦化過程。然而，目前血管鈣化機制仍不完善，了解VSMC與血管鈣化的相關(guān)機制對未來臨床預(yù)防及逆轉(zhuǎn)血管鈣化具有重要意義。

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R543

A

1674-4055(2017)11-1398-03

1150001 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科

馮景輝,E-mail:irene123feng@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.33

田洪榛，田國祥