孟魯司特治療特應(yīng)性皮炎研究進(jìn)展

孟聰聰 王曉琴 韓秀萍

孟魯司特治療特應(yīng)性皮炎研究進(jìn)展

孟聰聰*王曉琴 韓秀萍

近年來，有證據(jù)表明白三烯在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制中有一定作用，并有學(xué)者試用白三烯受體拮抗劑治療特應(yīng)性皮炎，孟魯司特是白三烯受體拮抗劑中最具代表性藥物，本文就孟魯斯特在特應(yīng)性皮炎中的研究進(jìn)展作一綜述。

特應(yīng)性皮炎； 孟魯司特

1 特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)

AD是一種慢性炎癥性皮膚病，以劇烈瘙癢、反復(fù)出現(xiàn)的濕疹樣皮膚損害為特征。在過去的30年中，AD的終生患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)升高，在發(fā)達(dá)國家高達(dá)10%～20%。大約60%的病例在1歲以內(nèi)發(fā)病，皮膚干燥、粗糙通常是最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，但是濕疹樣皮膚損害一般出現(xiàn)在出生后第2個月，AD可長期不愈或以復(fù)發(fā)-緩解為交替過程反復(fù)發(fā)作。發(fā)病早、病情重、有AD陽性家族史和對過敏原高度敏感等因素都可以使病程趨于慢性[1]。最新研究認(rèn)為基因遺傳學(xué)、免疫學(xué)和環(huán)境因素經(jīng)過復(fù)雜的相互作用最終導(dǎo)致了AD的發(fā)病[2]。

AD對兒童生活質(zhì)量水平的影響與其他主要兒童性疾病如哮喘和糖尿病等相似[3]；由于皮膚瘙癢可引起睡眠質(zhì)量下降，患有AD的兒童和青少年注意力不集中的發(fā)生風(fēng)險增加了1.5倍[4]；如果兒童患有重度AD，其發(fā)生焦慮、抑郁、行為失調(diào)和自閉癥的可能性變大[5]；Dalgard等[6]認(rèn)為患有AD的成人更易發(fā)生抑郁傾向；據(jù)韓國一項調(diào)查[7]顯示:與無AD患兒家庭相比，AD患兒家庭生活質(zhì)量評分有所下降，并與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)；父母消極情緒越明顯，評分下降的可能性也越大。

治療方面，口服藥物中應(yīng)用最廣泛的是抗組胺藥物，但有趣的是，van Zuuren等[8]認(rèn)為還沒有充足證據(jù)證明抗組胺藥可以有效改善AD患者瘙癢癥狀和皮膚損害，作者通過搜索10個電子數(shù)據(jù)庫資料發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有報道都是抗組胺藥和外用藥或其他藥物聯(lián)合使用，觀察其對AD的有效性，因此尚不能評估抗組胺藥本身對AD的具體療效；許多中重度AD患者對常規(guī)治療方案不敏感或療效欠佳，這時我們就需考慮系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物的利弊。Roekevisch[9]分析歷年來的隨機(jī)對照試驗(Randomized controlled trials, RCT)數(shù)據(jù)，得出結(jié)論：環(huán)孢素A被推薦為短期治療中重度難治性AD的一線藥物，優(yōu)于安慰劑、潑尼松龍、免疫球蛋白和UVAB；硫唑嘌呤和甲氨蝶呤分別作為二、三線藥物；目前免疫球蛋白和系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并不推薦使用。這與Weidinger等[1]觀點(diǎn)相同。

2 AD與LTs

LTs是花生四烯酸通過5-脂氧合酶途徑(5-LO)生成的代謝產(chǎn)物，LTA4是其直接產(chǎn)物，LTA4可以通過LTA4水解酶的作用轉(zhuǎn)化成LTB4,也可以通過LTC4合成酶的作用生成LTC4，而LTC4經(jīng)過γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等一系列鈦裂解反應(yīng)形成LTD4，并最終在膜結(jié)合二肽酶的作用轉(zhuǎn)化成LTE4[10]。而Rackal[11]則根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同把LTs分為兩大類：帶硫酸基的半胱氨酸LTs(cysLTs：LTC4、LTD4、LTE4)和不帶硫酸基的(LTB4) 。LTs分別通過它們各自相應(yīng)的受體發(fā)揮生理學(xué)作用，比如LTB4可以與兩類受體結(jié)合：BLT1和BLT2，BLT1與BLT2相比有較高的親和力；LTC4與cysLT1R和cysLT2R結(jié)合，最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了能與LTE4結(jié)合的第三種受體cysLT3R，但由于與前兩種受體相比，cysLT3R的親和力較低，故它的作用可忽略不計[12]。最新的研究顯示LTB4和cysLTs在AD的發(fā)病機(jī)制中都發(fā)揮了不可缺少的作用。Ohnish等[13]通過小鼠AD模型得出結(jié)論：LTB4與BLTI協(xié)同作用可以使中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在炎癥部位聚集從而介導(dǎo)了與AD相關(guān)的皮膚過敏性炎癥反應(yīng)，這與Michiko等[14]報道的相似。有研究[12]指出AD患者的皮膚損害中LTB4的含量增加，并與疾病的嚴(yán)重度相關(guān)；LTs可以使血管通透性增大、皮膚血管擴(kuò)張，從而使皮膚出現(xiàn)水皰和潮紅反應(yīng)；而cysLTs則可以使長期受損的皮膚結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，包括皮膚纖維化和角質(zhì)細(xì)胞的增值、表皮增厚，從而構(gòu)成了AD的皮損形態(tài)。

LTE4是LTC4和LTD4尿液中穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，近年來有研究認(rèn)為尿液中的LTE4水平可以反映特應(yīng)性皮炎患者的病程，Hishinuma等[15]觀察到與17名健康志愿者相比，20例AD患者的平均LTE4水平明顯升高，并且和血清總IgE水平有明顯相關(guān)性；Hon等[16]通過測定126例AD兒童尿液LTE4濃度發(fā)現(xiàn)其與疾病嚴(yán)重程度評分(SCORAD)和疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)，由此作者認(rèn)為尿液中LTE4濃度可作為一種實驗室指標(biāo)，用以推斷疾病的嚴(yán)重程度及變化過程。

3 孟魯司特與AD

老鼠AD模型已經(jīng)證實了LTs在AD中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，雖然LTs在AD患者體內(nèi)具體作用機(jī)制尚不清楚[12]，但對LTs信號傳導(dǎo)的調(diào)控仍有可能成為新的藥物治療靶點(diǎn)，孟魯司特是cysLT1R高親和力的LTRAs，臨床應(yīng)用較廣泛，研究報道也較其他LTRAs更多，而目前尚無cysLT2R拮抗劑[17]。孟魯司特因可以使支氣管平滑肌擴(kuò)張、降低血管通透性被用于哮喘和過敏性鼻炎的預(yù)防和治療。Spergel[18]認(rèn)為從AD到哮喘存在一種“特應(yīng)性趨向”，同時分別從病因?qū)W和基因水平進(jìn)一步闡釋了早期AD患者后期進(jìn)展為哮喘或過敏性鼻炎的原因，它們都伴有共同特征：對過敏原高度敏感、表皮屏障功能破壞和免疫系統(tǒng)失調(diào)。這都為孟魯司特治療AD提供了依據(jù)。

除哮喘外，近年來有文獻(xiàn)報道了孟魯司特在許多其它疾病中也顯示出了治療作用，包括慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、囊泡性纖維癥、病毒性細(xì)支氣管炎、慢性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、鼻竇病變、變態(tài)反應(yīng)性真菌性鼻竇炎、鼻息肉病、中耳炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、易怒腸道綜合征、膿毒癥免疫重建綜合征、動脈粥樣硬化和肝缺血再灌注損傷等[19]。

近10年，部分國家相繼開展了不同規(guī)模、不同水平的隨機(jī)對照試驗評估孟魯司特治療AD的有效性和安全性，并探究孟魯司特可能被用于治療AD的適應(yīng)癥。通過觀察疾病(SCORAD)[20-23]、六區(qū)域六體征評分(SASSAD)[24]、改良濕疹面積與嚴(yán)重程度指數(shù)評分法(mEASI)[25]等指標(biāo)的治療前后變化評估孟魯司特治療AD是否有效。有研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特可以有效減輕AD患者的臨床癥狀并改善相應(yīng)的參考指標(biāo)。如Ehlayel[20]對25例中重度AD患者隨機(jī)雙盲交叉安慰劑試驗，年齡范圍是2～16歲，濕疹面積超過周身面積10%，患者均經(jīng)過兩周的潤膚乳、口服西替利嗪、局部外用0.1%的艾洛松軟膏和必要時口服克林霉素等常規(guī)治療，病情均沒有明顯好轉(zhuǎn)。受試者分為A、B兩組，小于12歲的受試者給予孟魯司特5 mg日一次口服；滿12歲以上的受試者給予10 mg日一次口服，A組先給予4周安慰劑口服，經(jīng)過2周的洗脫期后再給予4周的孟魯司特口服，B組給藥順序與A組相反，結(jié)果顯示與安慰劑相比，孟魯司特可以使患者瘙癢程度減輕、濕疹面積減少、睡眠質(zhì)量改善，同時可以減少抗組胺藥用量，也觀察到了孟魯司特可以使血清中的嗜酸粒細(xì)胞和IgE水平下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義。這與Nettis[22]和Rahman等[23]報道的相似。

但也有一些研究得到了陰性結(jié)果：最新進(jìn)行的研究是Jeon等[21]等開展設(shè)計的隨機(jī)雙盲交叉安慰劑試驗，實驗組每日口服孟魯司特4 mg(年齡<6歲)或5 mg(年齡≥6歲)，安慰劑組每日口服大小、顏色與孟魯司特相同的維生素C片，所有患者都常規(guī)外用潤膚劑(每日3～4次)和糖皮質(zhì)激素類藥膏(每日1～2次)，結(jié)果顯示所有受試者SCORAD均有明顯下降，但兩組相比無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43)；與安慰劑組相比，實驗組尿液LTE4水平下降更明顯，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.26)；由此作者得出結(jié)論皮膚護(hù)理和控制感染等在內(nèi)的常規(guī)治療可能對于AD更重要。安全性方面，在治療前后，全血細(xì)胞計數(shù)和血生化檢查(白蛋白、肌酐、尿素氮、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)均未見異常，無不良反應(yīng)發(fā)生；另外開展的兩項類似試驗[24,25]也得到了同樣結(jié)果，認(rèn)為孟魯司特對成人中、重度AD療效不佳：病例組每日口服孟魯司特10 mg，持續(xù)時間分別為4周和8周，觀察指標(biāo)分別是SCORAD和mEASI，雖然得到了陰性結(jié)果，但這些研究都表明了孟魯司特具有良好耐受性，同時無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

針對孟魯司特治療AD臨床療效看法不一，有學(xué)者分析了可能導(dǎo)致出現(xiàn)不同結(jié)論的原因：AD根據(jù)是否合并呼吸系統(tǒng)疾病分為混合性和單純性，單純性AD又可分為外源型和內(nèi)源型，由于兩者在免疫學(xué)上有不同發(fā)病機(jī)制，Rackal[26]認(rèn)為LTRAs對于外源型AD可能更有效。實驗持續(xù)時間[27]、受試者年齡[28]也被認(rèn)為是其影響因素；Holme[29]認(rèn)為臨床研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、給藥方案和藥物劑量不同也會導(dǎo)致出現(xiàn)不同結(jié)論。就像LTRAs治療哮喘，對有些患者有效，而對其他人無效，他也提出了有些AD患者對LTRAs治療敏感，而其他人則不敏感；Veien[25]認(rèn)為疾病嚴(yán)重程度、樣本量偏少和是否同時外用糖皮質(zhì)激素也可影響最終結(jié)果，同時他認(rèn)為雖然在統(tǒng)計學(xué)層面得到了陰性結(jié)果，但也不能否認(rèn)孟魯司特治療AD所顯示出的有利作用。

也有學(xué)者在思考什么樣的臨床研究更具參考價值。Holme等[29]認(rèn)為截止目前，Pei[30]設(shè)計的隨機(jī)雙盲交叉安慰劑試驗最佳，它提供了詳細(xì)的方法學(xué)、試驗具有可重復(fù)性；而Lee[28]考慮到AD最常見于兒童，基于兒童的臨床試驗可能更具參考性。

Broshtilova等[31]報道了對糖皮質(zhì)激素依賴的重度紅皮病型AD患者，應(yīng)用孟魯司特有效的控制了病情，從而避免了系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及可能帶來的副作用；Concha[32]報道了常規(guī)治療方案無效的AD患兒加用孟魯司特每天5mg口服，持續(xù)24周后病情得到緩解；Jeon[21]也認(rèn)為對于那些使用糖皮質(zhì)激素類藥物受限或伴有哮喘和過敏性鼻炎的AD患兒，孟魯司特作為輔助治療可能獲得有效治療作用；Holme[29]認(rèn)為對于帶有“特應(yīng)性傾向”同時患有濕疹和哮喘的患者來說，單純使用孟魯司特治療多種疾病可以提高患者的依從性。

4 耐受性和安全性

Storms等[33]讓73例患有慢性哮喘的成年人每日口服200 mg孟魯司特長達(dá)5個月(此劑量高達(dá)臨床推薦使用劑量的20倍)，未發(fā)生由藥物劑量導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同時證實長期使用孟魯司特也是安全的：有2031例成人連續(xù)服用了4.1年，257例兒童連續(xù)使用長達(dá)1.8年，結(jié)果顯示不良事件發(fā)生率與安慰劑組相比沒有差異；Cobb[34]則認(rèn)為當(dāng)兒童每日給藥量<4.5 mg/kg時藥物的毒副作用最?。挥形墨I(xiàn)報道了孟魯司特最常見的不良反應(yīng)有頭痛和腹痛，但其發(fā)生率與安慰劑組相似[35]；其他罕見不良反應(yīng)有皮膚瘀斑、可逆性視幻覺、以夢囈和夢游癥形式出現(xiàn)的異態(tài)睡眠、眼瞼水腫和蕁麻疹，這些不良反應(yīng)發(fā)生率很低且長期使用或停藥后癥狀都可得到緩解或消失[36]。

5 小結(jié)

綜上所述，目前孟魯司特治療AD具體的作用機(jī)制尚不清楚，但LTs參與了AD的發(fā)病過程及孟魯司特可以改善AD臨床癥狀和皮膚損害已經(jīng)得到了相關(guān)文獻(xiàn)和臨床研究的證明，同時具有良好耐受性和安全性。然而目前多數(shù)學(xué)者并不推薦孟魯司特作為單一用藥治療AD，與抗組胺藥、外用藥等常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用可能會發(fā)揮更大功效。目前針對孟魯司特治療AD許多學(xué)者評價不一，這與其開展的臨床試驗水平參差不齊有關(guān)，而觀察指標(biāo)不夠標(biāo)準(zhǔn)化也是目前還沒有開展Meta分析的原因之一[9]，期待有更多設(shè)計優(yōu)良的研究和臨床試驗進(jìn)一步探究孟魯司特治療AD的作用機(jī)制及有效性。

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Updateofmontelukastinatopicdermatitis

MENGCongcong,WNAGXiaoqin,HANXiuping.

TheShengJingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China

HANXiuping,E-mail:hanxiuping66@126.com

In recent years, evidence has showed that leukotrienes play a role in the pathogenesis of AD. Montelukast, one of leukotrienes receptor antagonists, has been used to treat the patients with AD. The update of montelukast in the treatment of AD was reviewed in this paper.

atopic dermatitis; montelukast

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院皮膚科，沈陽，110004

韓秀萍,E-mail：hanxiuping66@126.com

*現(xiàn)工作單位：山東省聊城市人民醫(yī)院皮膚科,聊城,252000

(收稿：2016-12-05 修回：2017-01-17)