10例SAPHO綜合征臨床分析

范曉晶 袁定芬 徐佩紅 鄧 輝

·論著·

10例SAPHO綜合征臨床分析

范曉晶 袁定芬 徐佩紅 鄧 輝

10例患者中(男女各5例)發(fā)病年齡21～63歲。10例患者均有掌跖膿皰病、痤瘡、銀屑病樣皮損。影像學(xué)檢查示前胸壁受累10例；脊柱受累6例；外周骨關(guān)節(jié)受累3例；髖關(guān)節(jié)受累2例；并發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫1例。10例均給予免疫調(diào)節(jié)藥物，8例給予非甾體抗炎藥，2例給予手術(shù)治療。6例患者關(guān)節(jié)及皮膚癥狀均好轉(zhuǎn)，2例僅有皮膚好轉(zhuǎn)，1例僅有骨關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)，1例反復(fù)發(fā)作。

SAPHO綜合征; 掌跖膿皰病; 痤瘡; 骨關(guān)節(jié)炎； 非甾體抗炎藥

SAPHO 綜合征是一種罕見的、慢性的自身免疫性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制不詳。臨床表現(xiàn)包括一系列的皮膚病變、骨關(guān)節(jié)病變及周圍組織病變，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，容易誤診，且無統(tǒng)一治療指南，所以對(duì)疾病的診斷和治療造成不便。本文通過回顧分析10例SAPHO綜合征患者的臨床資料及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)來提高對(duì)SAPHO綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年7月至2017年2月本院診斷為SAPHO綜合征患者，共10例，其中女5例，男5例，年齡21～63歲，平均(45.9±14)歲，最短病程為1周，最長(zhǎng)病程為15年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Kahn提出的SAPHO綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象：①有骨關(guān)節(jié)病變的重癥痤瘡;②有骨關(guān)節(jié)病變的掌跖膿皰病;③伴或不伴皮膚病的骨肥厚;④慢性復(fù)發(fā)性多病灶性骨髓炎。排除標(biāo)準(zhǔn):化膿性骨髓炎、感染性胸壁關(guān)節(jié)炎、感染性掌跖膿皰病、掌跖皮膚角化病、彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥、維A酸治療相關(guān)的骨關(guān)節(jié)病。具備4條診斷標(biāo)準(zhǔn)中的1條且滿足排除標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷SAPHO綜合征。

1.3 研究方法 回顧分析10例患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查、治療效果及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 見表1。

以皮膚病表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的有3例，以骨關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的有4例，皮膚和骨關(guān)節(jié)同時(shí)受累的有3例(30%)。掌跖膿皰病(圖1a、1b)有9例，痤瘡(圖1c)2例，累及四肢皮膚3例，表現(xiàn)為無明顯誘因出現(xiàn)手足膿皰伴或不伴蛻皮樣改變，自覺癥狀不明顯，皮損階段性反復(fù)發(fā)作。10例均有前胸壁受累，4例患者的胸鎖關(guān)節(jié)處可見邊界清晰的腫脹性隆起(圖1d)，伴或不伴疼痛及放射痛，2例患者右肩部疼痛，腫脹，伴右頸部、耳部放射痛，疼痛晝輕夜重，活動(dòng)后可輕微緩解，無晨僵，伴或不伴活動(dòng)受限。脊柱受累6例，脊柱形態(tài)無明顯改變，頸椎、胸椎和腰椎疼痛伴有活動(dòng)受限，骶髂關(guān)節(jié)表現(xiàn)為腰臀部疼痛，無放射痛。髖關(guān)節(jié)疼痛伴活動(dòng)受限2例，外周骨關(guān)節(jié)疼痛伴或不伴僵硬3例，1例膝關(guān)節(jié)疼痛。 1例患者累及甲狀腺而誘發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺炎，曾被誤診為甲狀腺癌伴骨轉(zhuǎn)移。

2.2 輔助檢查 見表2、3。

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 見表2。白細(xì)胞增高者2例，C反應(yīng)蛋白增高者8例，紅細(xì)胞沉降率升高者9例，25-羥維生素D下降者7例。6例IgA升高，HLA-B27陽性1例，類風(fēng)濕因子均為陰性。

2.2.2 影像學(xué)檢查 見表3。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)10例SAPHO綜合征患者均有胸前壁受累，脊柱受累的有6例，骶髂關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)受累2例，四肢骨受累3例。2例行X線放射掃描顯示骨質(zhì)破壞、增生、硬化、邊緣欠光整及關(guān)節(jié)間隙變窄。10例行CT掃描(圖2a)和MRI(圖2b)顯示骨質(zhì)破壞、增生、吸收炎性改變，伴或不伴周圍軟組織腫脹，脊柱退行性變，偶發(fā)髓核變性，骶髂關(guān)節(jié)退化、融合， 1例伴有髖關(guān)節(jié)積液。99Tcm-MDP全身骨掃描者7例，前胸壁有示蹤劑濃集5例，單側(cè)受累1例，雙側(cè)受累4例伴有典型的“牛頭癥”(圖2c)，另外1例甲狀腺左葉腫塊。手術(shù)后鎖骨三維重建1例，骨盆受累三維重建2例。1例行甲狀腺B超。

2.2.3 組織病理結(jié)果 皮膚組織病理示：鱗狀上皮過度增生、角化伴角化不全，上皮腳延伸，角化層內(nèi)見小膿腫形成，棘層肥厚，真皮乳頭狀增生，真皮淺層小血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3a)。

骨穿刺活檢結(jié)果：反應(yīng)性骨質(zhì)增生，髓腔纖維組織增生(圖3b)，小血管增生，骨旁肉芽組織增生(圖3c)，無其他特異性表現(xiàn)。

2.3 治療及預(yù)后 見表4。

柳氮磺胺吡啶和NSAIDs聯(lián)合用藥輔以其他藥物治療3例，病情均明顯轉(zhuǎn)歸。單一用NSAIDs 8例，皮膚好轉(zhuǎn)7例，骨關(guān)節(jié)好轉(zhuǎn)5例，柳氮磺胺吡啶、帕夫林、手術(shù)治療也各有特點(diǎn)。半年內(nèi)隨訪中，1例患者不能耐受藥物治療副作用，病情反復(fù)發(fā)作。

表1 10例患者臨床資料

表2 10例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注：CRP(C反應(yīng)蛋白):正常為0～3 mg/L；ESR(紅細(xì)胞沉降率):正常為0～21 mm/L；25-羥維生素D：正常>20 mg/mL；IgA：正常為0.7～4.0 g/L；HLA-B27：正常為陰性；RF(類風(fēng)濕因子):正常為陰性。

表3 10例患者影像學(xué)統(tǒng)計(jì)

表4 10例患者治療及預(yù)后

注：*:皮膚和骨關(guān)節(jié)雖有改善但不明顯;**:皮膚病改善，骨關(guān)節(jié)損害仍存在;***：骨關(guān)節(jié)改善，皮膚病仍存在;****：皮膚病和骨關(guān)節(jié)病明顯好轉(zhuǎn)

1a：女，28歲，手掌膿皰，皰液呈黃色伴滲出，可相互融合;1b：男，60歲，腳底大量白色鱗屑，部分剝脫，膿皰較小，大部分已干涸;1c：痤瘡，女，28歲，背部粉刺形成，粉刺頂上有白色膿液，基底部呈紅色;1d：女，56歲，右側(cè)鎖骨腫大

圖1 患者臨床表現(xiàn)

2a：CT:女，28歲，左側(cè)鎖骨胸骨端呈骨質(zhì)增生、破壞、吸收炎性改變；2b：MRI：胸鎖關(guān)節(jié)軟組織腫脹；2c：99Tcm-MDP 全身骨掃描：“牛頭癥”表現(xiàn)，雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)、雙側(cè)鎖骨近端和胸骨柄見異常示蹤劑分布濃集區(qū)

圖2 影像學(xué)檢查

3a：男，50歲，鱗狀上皮增生，上皮腳延伸，表皮角化過度，角化層內(nèi)見小膿腫形成，真皮淺層少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×100)；3b：鎖骨組織活檢：女，28歲，慢性化膿性骨髓炎。髓腔纖維化(HE，×100)；3c：骨旁軟組織炎性肉芽組織增生(HE，×100)

圖3 皮膚組織病理

3 討論

SAPHO綜合征，是一種罕見的慢性無菌性炎癥性自身免疫性疾病，常累及皮膚和骨關(guān)節(jié)，可被視為脊椎關(guān)節(jié)病的亞型[1]。本病見于任何年齡，多發(fā)于30～50歲，女性多見，具有自限性，病程長(zhǎng)，間斷發(fā)作。皮膚病變和骨關(guān)節(jié)病變發(fā)生的先后順序不固定，間隔一般小于2年，也可同時(shí)發(fā)生[2]。但我們?cè)谂R床上發(fā)現(xiàn)男女發(fā)生幾率約為1∶1，發(fā)病平均年齡(45.9±14)歲，其他特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

SAPHO 綜合征的發(fā)病機(jī)制受多因素影響：(1)遺傳易感性，研究發(fā)現(xiàn)HLA-B27與SAPHO綜合征無明確聯(lián)系，本次調(diào)查陽性率僅有10%，但HLA-39、HLA-61與SAPHO綜合征有密切聯(lián)系；(2)感染；(3)自身免疫。發(fā)病機(jī)制可概括為感染病原體如痤瘡丙酸桿菌侵犯遺傳易感性的機(jī)體而產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)，痤瘡丙酸桿菌表面的PAMP(脂甘露聚糖)與外周血單個(gè)核細(xì)胞、角質(zhì)上皮細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞胞膜上的TLR-2結(jié)合，進(jìn)而激活NF-κB和MAP激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)炎性因子瀑布式釋放，使人免疫系統(tǒng)紊亂[2，3]。

臨床表現(xiàn)以皮膚病表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)為主，皮膚損害主要表現(xiàn)為掌跖膿皰病、痤瘡、銀屑病樣皮損，骨關(guān)節(jié)病變主要累及前胸壁，以雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)多見，其次是胸椎、腰椎、骶椎、骶髂關(guān)節(jié)病變[4]。但10例中腰椎、胸椎病均為30%。另外1例并發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，甲狀腺是人體的免疫器官，同時(shí)又臨近有炎癥胸鎖關(guān)節(jié)，這可能與自身免疫反應(yīng)有聯(lián)系，又可能受周圍炎癥的波及。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道SAPHO綜合征的實(shí)驗(yàn)室診斷沒有特異性，除炎癥性指標(biāo)CRP、ESR可能增高，我們還發(fā)現(xiàn)10例患者IgA增高率達(dá)60%，這支持滅活痤瘡丙酸桿菌可引起大鼠外周血IgA增高的觀點(diǎn)[3]。另外，10例患者總25-羥基維生素D下降者7例，3例未查，因1,25-(OH)2 VitD3可以維持角質(zhì)細(xì)胞固有免疫、調(diào)控細(xì)胞分化增殖、抑制淋巴細(xì)胞活化和免疫球蛋白的產(chǎn)生、抑制角質(zhì)細(xì)胞過度增生，所以經(jīng)肝腎多種酶催化生成的活性1,25-(OH)2 VitD3的降低可導(dǎo)致多種皮膚和骨關(guān)節(jié)損害[5，6]。影像學(xué)檢查為溶骨性骨炎，骨質(zhì)增生伴硬化， CT和MRI可發(fā)現(xiàn)周圍軟組織病變但不具有特異性，最有特征性表現(xiàn)是確診后行全身骨掃描會(huì)發(fā)現(xiàn)“牛頭癥”。組織活檢主要表現(xiàn)為無菌性炎癥性表現(xiàn)，活檢的目的在于排除其他疾病。

要與周圍炎性軟組織感染灶、甲狀腺癌鑒別，1例患者曾誤診為甲狀腺癌伴骨轉(zhuǎn)移，甲狀腺癌B超低回聲，邊界不規(guī)則，血流信號(hào)豐富，RI>7，TSH異常，甲狀腺結(jié)節(jié)直徑>1 cm，甲狀腺細(xì)針穿刺活檢具有確診意義[7]。本例患者均不符合。另外與CRMO(慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎)鑒別 ，都屬于溶骨性骨髓炎，屬于同一疾病在不同年齡發(fā)病，CRMO常見于小兒長(zhǎng)骨干骺端及低位下肢，一般單側(cè)發(fā)病[3]。排除銀屑病、掌跖膿皰病、Paget's病可確診SAPHO綜合征。

治療方案沒有統(tǒng)一指南，臨床上主要采取對(duì)癥支持治療。治療藥物可分三類：(1)NSAIDs是SAPHO綜合征的一線治療用藥；(2)柳氮磺胺吡啶、二膦酸鹽、沙利度胺免疫類藥，中小劑量糖皮質(zhì)激素，降鈣素；(3)抗TNF-α藥物。必要情況下可行扁桃體摘除術(shù)、病變組織切除術(shù)等[8]。治療方案多樣化但要個(gè)體化，因病情而異，聯(lián)合用藥可提高患者生存質(zhì)量。

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Clinicalanalysisof10patientswithSAPHOsyndrome

FANXiaojing,YUANDingfen,XUPeihong,DENGHui.

DepartmentofDermatology,theSixthPeople'sHospitalofShanghaiAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai, 200233,China

E-mail:denghui_1@hotmail.com

The range of age in ten patients (5 males and 5 females) at onset was from 21 to 63 years old. The all 10 patients presented as palmoplantar pustulosis, acne and psoriasis-like lesions. Imageological examination showed that the anterior chest wall was involved in 10 patients, spinal involvement in 6, peripheral bone and joint in 3, hip joint in 2. One patient was complicated with nodular goiter. Ten patients were given immunization medication, 8 cases were given non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and 2 patients were given surgical treatment. The symptoms of arthritis and skin lesions were improved in 6 patients, only skin lesions were improved in 2, only arthritis was improved in one and the treatment was ineffective in one.

SAPHO syndrome; palmoplantar pustulosis; acne; osteoarthritis; nonsteroidal anti-inflammatory drugs

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào):81673054)

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院皮膚科,上海，200233

鄧輝,E-mail： denghui_1@hotmail.com

(收稿：2017-08-04 修回：2017-10-25)