自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝

謝 杰 艾 菁 闕守紅 劉雅慧 吳芳芳 楊 斌

自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝

謝 杰1,2艾 菁2闕守紅2劉雅慧2吳芳芳1,2楊 斌1,2

自身炎癥性及自身免疫性疾病常合并糖代謝紊亂,本文就糖代謝紊亂在部分自身炎癥性及自身免疫性疾病發(fā)病中的作用做簡(jiǎn)要綜述。

糖代謝； 自身炎癥性疾??； 自身免疫病

自身炎癥性疾病是固有免疫系統(tǒng)參與的，對(duì)自體組織、器官造成損害的免疫性炎性疾病；自身免疫性疾病是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)參與的對(duì)自身組織造成炎性損害的疾病。然而，研究顯示二者是連續(xù)統(tǒng)一且有一定重疊的。隨著2009年免疫性疾病鏈(immunological disease continuum，IDC)被McGonagle等人提出，新的觀點(diǎn)正在逐漸被接受，即自身炎癥性疾病與自身免疫性疾病更可能屬于具有一組臨床表現(xiàn)的同一疾病譜，一端是單純自身炎癥性疾病，另一端是單純自身免疫性疾病，而不符合任何一種單純表現(xiàn)的疾病，則可能屬于中間的交叉類型或過渡類型[1]。例如銀屑病、白塞病等屬于中間型，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE等屬于自身免疫為主的多基因病，克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等屬于自身免疫為主的多基因病。然而，不論是以何種免疫系統(tǒng)參與為主，IDC中的疾病均與機(jī)體免疫系統(tǒng)相關(guān)，離不開機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

機(jī)體糖代謝受神經(jīng)系統(tǒng)、激素及組織器官的共同調(diào)節(jié)，其中任一環(huán)節(jié)異常都可能導(dǎo)致糖代謝紊亂。糖代謝紊亂表現(xiàn)的臨床常見疾病如1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus ，T2DM)是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。臨床以T2DM較為常見。T2DM與胰島素抵抗(insulin resistance; IR)密切相關(guān)，而胰島素抵抗與炎癥是密切相關(guān)的，炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素IL-6、IL-1可通過多種機(jī)制抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[2]。T1DM主要是因?yàn)锽細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)缺乏導(dǎo)致。在T1DM中T細(xì)胞失衡、促炎因子表達(dá)上調(diào)與β細(xì)胞功能紊亂及凋亡密切相關(guān)[3,4]。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝相關(guān)，自身炎癥性及自身免疫性疾病常伴發(fā)糖代謝紊亂，二者均與免疫、炎癥相關(guān)，可能有共同的發(fā)生基礎(chǔ)，抑或通過某些機(jī)制相互影響。

1 自身炎癥性及自身免疫性皮膚病與糖代謝紊亂

1.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫炎癥介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病。研究表明，SLE患者易伴發(fā)IR、糖尿病及糖耐量異常[5]，可能是由于SLE患者體內(nèi)的炎癥因子作用及脂肪組織功能改變促進(jìn)IR的發(fā)生[6]。研究表明SLE患者IR發(fā)病率高，且SLE患者的IR與體重指數(shù)(BMI)及紅細(xì)胞沉降率(ESR)呈正相關(guān)[7]。Parra等[8]研究表明，SLE患者伴發(fā)代謝綜合征比率較高，伴發(fā)代謝綜合征的SLE患者的血液循環(huán)中脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)水平較高，且FABP4的水平與IR呈正相關(guān)。FABP4是SLE患者發(fā)生代謝紊亂的標(biāo)志之一， FABP4參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的代謝紊亂，影響脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗。SLE患者體內(nèi)脂肪組織功能改變、FABP4的表達(dá)上調(diào)可能誘發(fā)IR而引起糖代謝紊亂。

1.2 斑禿 斑禿(alopecia areata，AA)是毛囊部的自身免疫反應(yīng)引起的脫發(fā)表現(xiàn)[9]。其發(fā)病最重要的機(jī)制是毛囊部位T細(xì)胞介導(dǎo)的組織局限性自身免疫性反應(yīng)，主要是Th1細(xì)胞因子如IFN-γ, TNF-α, IL-1 和IL-2參與其發(fā)病過程[10]。

如同其他一些自身免疫性疾病，AA患者也有伴發(fā)糖尿病的報(bào)道。與糖尿病發(fā)病密切相關(guān)的IR和斑禿可能有共同的免疫機(jī)制[11]。AyseSerap等人測(cè)定了51例AA患者及36名正常對(duì)照組的胰島素、C肽、血葡萄糖和IR水平，發(fā)現(xiàn)兩組血糖水平無明顯差異，而AA患者的胰島素、C肽、和IR較正常對(duì)照組顯著升高。AA患者易伴發(fā)糖代謝紊亂的具體機(jī)制不明，可能與二者有共同的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。AA與胰島素抵抗的發(fā)病過程中有很多共同的炎癥因子參與，除了Th1細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1外，細(xì)胞因子-巨噬細(xì)胞趨化抑制因子(MIF)也參與二者的發(fā)病過程。MIF不僅在斑禿患者中的水平顯著升高[12]，它還參與代謝性疾病的發(fā)病過程，MIF在IR、T1DM及T2DM的病程中起一定作用[13]。另有研究表明，斑禿患者HPV軸活性增高[14]，HPA軸活性增高也可以解釋脫發(fā)患者的IR。綜上所述，斑禿患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子水平的變化和HPA軸的激活可能是其IR發(fā)病率高的原因。

1.3 銀屑病 銀屑病(psoriasis)是一種T輔助細(xì)胞(Th)1/Th17細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。細(xì)胞因子介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，從而導(dǎo)致銀屑病斑塊的進(jìn)一步炎癥[15]。

銀屑病患者常伴發(fā)糖代謝紊亂[16]，且糖尿病患者更容易發(fā)生銀屑病[17]，兩者之間的相關(guān)性目前暫不明確，目前研究表明遺傳因素、免疫因素及生活習(xí)慣等可能與銀屑病伴發(fā)糖代謝紊亂相關(guān)。銀屑病與糖尿病可能存在相同的易感基因，并通過該易感基因相關(guān)聯(lián)。研究表明蛋白酪氨酸磷酸酶N22與銀屑病和T1DM有關(guān)聯(lián)[18,19]， CDKAL1與銀屑病和T2DM等疾病有關(guān)[20]。除遺傳因素外，銀屑病與糖代謝紊亂有共同的炎癥通路，在這兩種疾病中，T細(xì)胞分泌的炎癥細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1β均起到了十分關(guān)鍵的作用[2,21,22]。除T細(xì)胞分泌的炎癥因子外，脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子也參與銀屑病及糖代謝紊亂的發(fā)病過程。脂肪細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，瘦素和脂聯(lián)素是目前研究最多、最重要的兩種，他們不僅與糖代謝相關(guān)也參與銀屑病發(fā)病[23-25]。除以上因素外，一些學(xué)者認(rèn)為銀屑病與代謝綜合征同屬于身心性疾病，與不良生活方式和自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)[26]。

2 其他自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝紊亂

2.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一個(gè)系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以慢性、對(duì)稱性破壞性多關(guān)節(jié)滑膜炎為特征，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但與免疫、炎癥等因素密切相關(guān)。目前，免疫紊亂被認(rèn)為是RA的主要發(fā)病機(jī)制。

研究表明，RA患者更容易伴發(fā)IR及代謝綜合征[27]，且RA患者體內(nèi)類風(fēng)濕因子水平與IR呈正相關(guān)[28]。Solomon等對(duì)84480例RA患者進(jìn)行隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)RA患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高[29]。Dessein等[30]通過HOMA穩(wěn)態(tài)模型對(duì)94例RA患者胰島素敏感性進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)炎癥程度較高(超敏CRP>1.92 mg/L)的患者相對(duì)于炎癥程度低者(超敏CRP<1.92 mg/L)HOMA-IR水平較高，說明炎癥在RA患者發(fā)生IR的進(jìn)展中發(fā)揮了重要的作用。細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等參與RA的發(fā)病過程，同時(shí)，這些細(xì)胞因子與糖代謝密切相關(guān)。RA患者的全身炎癥狀態(tài)在RA并發(fā)糖代謝異常中發(fā)揮著重要的作用，它的長(zhǎng)期存在可使機(jī)體出現(xiàn)IR，最終發(fā)展為糖尿病。

2.2 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism)80%以上是毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)引起的，Graves病是甲狀腺自身免疫病，T淋巴細(xì)胞對(duì)甲狀腺內(nèi)的抗原發(fā)生致敏反應(yīng)，刺激B淋巴細(xì)胞，合成針對(duì)這些抗原的抗體，T細(xì)胞在甲亢中起重要作用。

近年來，研究表明甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者更容易伴發(fā)胰島素抵抗、糖耐量異常、糖尿病[31,32]。甲亢患者并發(fā)糖尿病的機(jī)制為：①腸道葡萄糖吸收增加；②糖原分解增加；③甲亢時(shí)存在胰島素抵抗，糖異生增加；④甲亢時(shí)易并發(fā)低鉀血癥，可造成胰島細(xì)胞變性，使胰島素分泌不足，引起高血糖[33]；⑤甲亢時(shí)代謝亢進(jìn)，使胰島素降解加速，導(dǎo)致對(duì)胰島素需要量相對(duì)增加，分泌增加，但增加的胰島素不足以抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生；⑥甲亢時(shí)胰島細(xì)胞功能損害，胰島素前體水平升高；⑦有報(bào)道指出T3作用于下丘腦室旁核和交感神經(jīng)系統(tǒng)，參與了肝臟葡萄糖產(chǎn)生的中樞調(diào)節(jié)通路引起葡萄糖升高[34]；⑧T3可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，胞內(nèi)鈣水平升高可以調(diào)節(jié)胰島素的能力，致使Glut-4 去磷酸化，降低其內(nèi)在活性，導(dǎo)致鈣誘導(dǎo)的胰島素抵抗[35]。

2.3 炎癥性腸病 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種病因未明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病, 包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn's disease, CD)。迄今為止, 雖然IBD的特異性致病因素尚不明確, 但大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明, 在遺傳易感性的個(gè)體中, 免疫系統(tǒng)異常是造成炎癥和組織損傷的內(nèi)在因素。

目前研究結(jié)果顯示IBD與代謝綜合征(MS)在病理生理學(xué)上具有相似性。IBD與MS均與免疫反應(yīng)相關(guān)，二者均為慢性炎癥性疾病，體內(nèi)脂質(zhì)水平均表現(xiàn)異常，且二者均能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[36]。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者易伴發(fā)IR，且UC患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度與IR及胰島素/血糖比率呈正相關(guān)。在IBD患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞的激活需要“能量呼吁反應(yīng)”提供自由能，而這種能量中定向程序的一個(gè)主要機(jī)制是IR，說明IR與IBD體內(nèi)炎癥反應(yīng)相關(guān)[37]。在炎癥性腸病的系統(tǒng)性炎癥環(huán)境中，隨著疾病的活動(dòng)情況變化，瘦素-胰島素抵抗(IR)的調(diào)節(jié)作用改變，IBD疾病活動(dòng)期瘦素水平較高，胰島素抵抗水平也較高[38]，IBD患者體內(nèi)血糖水平隨著IR水平改變而紊亂。

綜上所述，自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝紊亂常常同時(shí)出現(xiàn)，在很多方面有著密切聯(lián)系。二者可能存在某些共同的發(fā)病機(jī)制而常伴發(fā)出現(xiàn)，抑或是二者的發(fā)生存在因果關(guān)系。雖然許多學(xué)者對(duì)于二者間的相互關(guān)系進(jìn)行了研究，但多數(shù)是回顧性分析。其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步探討，尤其一些較有意義的前瞻性臨床研究工作還需要進(jìn)一步完成。有效的治療方式不僅包括原發(fā)疾病還要針對(duì)并發(fā)癥。

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Autoinflammatorydisease,autoimmunediseaseandglycometabolism

XIEJie1,2,AIJing2,QUEShouhong2,LIUYahui2,WUFangfang1,2,YANGBin1,2.

1.DermatologyHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510091,China; 2.GuangdongProvincialDermatologyHospital,Guangzhou510091,China

XIEJie,E-mail: 348233206@qq.com

Autoinflammatory disease and autoimmune disease are often combined with the disorder of glycometabolism. This review aims to summarize the role of glycometabolism in the pathogenesis of autoinflammatory and autoimmune disease.

glycometabolism; autoinflammatory disease; autoimmune disease

1南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院,廣東廣州,510091 2廣東省皮膚病醫(yī)院,廣東廣州,510091

謝杰, E-mail: 348233206@qq.com

(收稿：2016-09-28 修回：2016-10-26)