口腔鱗狀細(xì)胞癌早期診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展

于可藝，金唯一，孫啟明，梁家銘，劉 偉

（1河北醫(yī)科大學(xué)，2河北醫(yī)科大學(xué)免疫教研室，河北石家莊050017）

口腔鱗狀細(xì)胞癌早期診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展

于可藝1，金唯一1，孫啟明1，梁家銘1，劉 偉2

（1河北醫(yī)科大學(xué)，2河北醫(yī)科大學(xué)免疫教研室，河北石家莊050017）

口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是額面部最常見的腫瘤，早期診斷標(biāo)志物的研究有利于其診斷．通過對近期OSCC早期診斷物質(zhì)相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和回顧，總結(jié)了OSCC早期診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展．研究表明，SOX2和TERC基因的擴(kuò)增，MMP?9以及 microRNA的異常表達(dá)，編碼 TFPI?2的基因啟動子甲基化，IL?2、IL?6、IL?8、TNF?α、Cyfra 21?1、ZNF510、白細(xì)胞介素受體拮抗劑、ATP6V1C1等蛋白質(zhì)以及機(jī)體內(nèi)的一些其他物質(zhì)的異常表達(dá)與OSCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)．OSCC早期診斷標(biāo)志物的研究對其治療以及判斷預(yù)后有著重要作用．

口腔鱗狀細(xì)胞癌；基因；蛋白質(zhì)；信號通路

0 引言

口腔癌是頭頸部較常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居全身惡性腫瘤發(fā)病率的第六位［1］，在頭頸部腫瘤中居第二位，而口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）占首位，且其近年來發(fā)病率有上升的趨勢．近幾十年來，盡管在探索新的治療和綜合治療方式方面有較大的進(jìn)步和改善，但治愈率仍不滿意，主要由于OSCC惡性度較高，早期難以發(fā)現(xiàn)［2］．因此尋找OSCC早期診斷的標(biāo)志物對其治療和降低死亡率具有重要意義．

1 基因組的檢測

口腔潛在惡性疾?。╫ral potential malignant disor?ders，OPMDs）特征性的發(fā)育異常和DNA拷貝數(shù)目異常，可能會反應(yīng)染色體的不穩(wěn)定，與患OSCC有關(guān)．具有這樣特點(diǎn)的OPMDs早期檢測可能在OSCC的預(yù)防中起到至關(guān)重要的作用［3］．

1．1 MMP?9 基因 基質(zhì)金屬蛋白酶?9（matrix metal?loproteinase?9， MMP?9）基因?qū)儆诨|(zhì)金屬蛋白酶家族，主要功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡．采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測正常人、口腔癌變前（oral premalignant lesions，OPMLs）和早期OSCC患者的血清和唾液樣本，發(fā)現(xiàn)在OSCC患者中MMP?9的表達(dá)水平明顯高于對照組和OPMLs，且MMP?9在OPMLs的表達(dá)水平高于對照組．結(jié)果顯示，MMP?9可以作為OSCC的早期診斷標(biāo)志物，也為OPMLS的惡化提供了早期診斷依據(jù)［4］．

1．2 SOX2和TERC基因擴(kuò)增 轉(zhuǎn)化因子 SOX2［SRY（sex determining region Y）?BOX2］屬于 SOX 家族的B族，是該家族中關(guān)鍵的一員．通過與DNA小溝的結(jié)合來調(diào)控發(fā)育的各個過程，具有維持干細(xì)胞不斷增殖抑制其定向分化的作用．SOX2的正常表達(dá)對干細(xì)胞的正常發(fā)育具有重要作用．TERC基因表達(dá)端粒酶 RNA組分（telomerase RNA component，TERC）定位于人類染色體3q26．3，端粒酶能夠特異性的以TERC為模板，在相關(guān)蛋白的參與下，由其逆轉(zhuǎn)錄酶組分在染色體末端合成端粒重復(fù)序列，維持端粒長度，并保持染色體的穩(wěn)定性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的衰老與凋亡．在口腔病變患者和健康的對照組中，使用口腔刷片細(xì)胞學(xué)FISH技術(shù)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，SOX2和TERC基因擴(kuò)增可能是早期診斷的重要標(biāo)志［5］．

1．3 miR?139?5p microRNA 是一類穩(wěn)定的短序列非編碼RNA，其主要功能是在轉(zhuǎn)錄后水平參與靶基因的調(diào)控，近來已在OSCC患者中發(fā)現(xiàn)許多異常表達(dá)的microRNAs，而這些分子在OSCC的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，異常的microRNA同樣對OSCC的臨床診斷、治療以及判斷預(yù)后有著重要的作用［6］．

舌鱗狀細(xì)胞癌是口腔癌中最常見的類型，其具有較高的增殖率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，使用Agilent miRNA微陣列平臺（V19）比較3例舌鱗癌患者和4例健康對照個體唾液樣本的miRNA表達(dá)譜，3例舌鱗癌患者明顯差異表達(dá)，進(jìn)一步使用定量逆轉(zhuǎn)錄PCR（qRT?PCR）比較25例舌鱗癌患者與25例健康對照者，miR?139?5p可作為早期 OSCC檢測的一種潛在標(biāo)志物［7］．

1．4 編碼TFPI?2的基因啟動子甲基化 基因的甲基化與基因的表達(dá)有關(guān)，已被視為幾種類型腫瘤潛在的分子標(biāo)記，包括頭部和頸部的鱗狀細(xì)胞癌．在體液中，如唾液，基因的甲基化檢測對患者腫瘤的診斷和預(yù)后有著重要的幫助．

組織因子途徑抑制物 2（tissue factor pathway inhibitor 2， TFPI?2）可由多種細(xì)胞合成分泌，其中內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的TFPI?2有60%～90%定位于細(xì)胞外基質(zhì)．人類重組TFPI?2對纖維蛋白溶酶、血漿激肽釋放酶、基質(zhì)金屬蛋白酶和因子IXa等具有較強(qiáng)的抑制作用．依據(jù)其強(qiáng)大的絲氨酸蛋白酶抑制譜，TFPI?2在纖溶、血管形成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移和動脈粥樣硬化的一系列病理生理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用．

在口腔組織中，編碼TFPI?2的基因啟動子甲基化可用亞硫酸氫鈉檢測，應(yīng)用定量甲基化特異性PCR技術(shù)測序法評定．采用Mann?Whitney U檢驗(yàn)組間甲基化水平的差異．OSCC的基因甲基化與正?？谇唤M織在特征性曲線下面積（AUROC）之比為0．91（P＜0．0001）．由于OSCC 的 DNA 甲基化和組蛋白修飾調(diào)節(jié)使得TFPI?2表達(dá)沉默．TFPI?2的表達(dá)缺失是腫瘤發(fā)生的重要事件［8］．

1．5 Cyfra21?1 采用ELISA技術(shù)檢測31例口腔鱗癌患者和28例正常健康人血清中Cyfra21?1（可溶性細(xì)胞角蛋白19片段）的含量．結(jié)果顯示，口腔鱗癌組血清 Cyfra21?1 含量為（1．12±0．61）ng／mL，高于正常組（0．34±0．20）ng／mL 和良性腫瘤組（0．50±0．27）ng／mL（P＜0．01）；檢測的敏感度、特異度分別為 83．9%和89．3%；10例口腔鱗癌患者血清 Cyfra21?1 含量由術(shù)前的（1．31±0．25）ng／mL 降至術(shù)后的（0．65±0．14）ng／mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）．這表明，血清Cyfra21?1含量可作為口腔鱗癌的輔助診斷指標(biāo)［9］．

1．6 線粒體DNA高變Ⅱ區(qū)及高變Ⅲ區(qū) 檢測OSCC線粒體DNA（mtDNA）復(fù)制控制區(qū)D環(huán)（D?loop）區(qū)的高變Ⅱ區(qū)（HVRⅡ）及高變Ⅲ區(qū)（HVRⅢ）的突變情況，探討其意義．以癌旁組織和正常組織作為對照，對7例OSCC組織樣本的mtDNA D?loop HVRⅡ區(qū)及HVRⅢ區(qū)進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增和測序分析．結(jié)果在7例患者的癌組織、癌旁組織、正常組織樣本中共發(fā)現(xiàn)82個（56種）核苷酸改變，其中51個（26種）為核苷酸多態(tài)性改變；3個腫瘤組織樣本中共發(fā)現(xiàn)31個（30種）突變，其中21個位于HVRⅡ區(qū)及HVRⅢ區(qū)范圍內(nèi)；癌旁組織及正常組織未發(fā)現(xiàn)突變；OSCC的mtDNA D?loop HVRⅡ區(qū)及HVRⅢ區(qū)突變率為 42．9%（3／7）．由此可知，mtDNA D?loop HVRⅡ區(qū)及HVRⅢ區(qū)的突變與OSCC的發(fā)生相關(guān)，為尋找新的腫瘤基因診斷和腫瘤遺傳易感性的標(biāo)志物提供了依據(jù)［10］．

1．7 RNA?4677（miR?4677） 觀察循環(huán)微 RNA?4677（miR?4677）在OSCC患者中的表達(dá)，探討其臨床應(yīng)用價值．通過莖環(huán)反轉(zhuǎn)錄法及real?time PCR技術(shù)，檢測83例OSCC患者（OSCC組）和44名健康對照者（正常對照組）血漿中miR?4677的表達(dá)水平，評估其作為OSCC診斷標(biāo)志的檢測效能．結(jié)果顯示，莖環(huán)反轉(zhuǎn)錄PCR法可特異擴(kuò)增循環(huán)miR?4677；與正常對照組比較，OSCC組血漿 miR?4677表達(dá)水平顯著降低（P＜0．01）；受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析顯示，血漿miR?4677水平可有效區(qū)分OSCC患者與正常對照人群，其曲線下面積（AUCROC）可達(dá) 0．882；當(dāng)確定最佳截?cái)嘀禐?0．625（fold值）時，血漿中的循環(huán)miR?4677對OSCC的診斷敏感度和特異度分別達(dá)到79．5%和 91．6%．由此可知，循環(huán) miR?4677 對于OSCC患者具有較好的診斷效能，有望成為OSCC早期診斷的分子標(biāo)志物，為腫瘤的基因診斷開拓了一條新思路［11］．

2 蛋白質(zhì)水平的檢測

2．1 V型 ATP亞基蛋白C1 通過對 OSCC、吸煙者、曾經(jīng)吸煙者和不吸煙者口腔黏膜V型ATP亞基蛋白 C1（ATP6V1C1）表達(dá)水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ATP6V1C1在OSCC中的表達(dá)水平明顯高于吸煙組、曾經(jīng)吸煙組和不吸煙組．因此，ATP6V1C1的水平檢測為早期OSCC的研究提供了依據(jù)［12］．

2．2 IL?8 和 TNF?α 白細(xì)胞介素?8（interleukin?8，IL?8）是趨化因子家族中的一種細(xì)胞因子，在參與和調(diào)節(jié)人類生殖生理和病理過程中的作用已得到肯定，其作用機(jī)制之一即為與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用．腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α， TNF?α）為編碼單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的腫瘤壞死因子的基因，由該基因編碼的蛋白是一種多功能的細(xì)胞因子，它能顯著誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞并抑制細(xì)菌增長，還能誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生間接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，增強(qiáng)特異性免疫保護(hù)功能．

OSCC死亡率較高的原因是大多數(shù)情況患者被診斷為晚期，所以生物標(biāo)志物在OSCC的早期診斷中的應(yīng)用價值很高．IL?8和TNF?α是OSCC早期診斷的重要的標(biāo)志分子［13］．

2．3 Cyfra 21?1和 ZNF510 新的多肽生物標(biāo)志物Cyfra 21?1和ZNF510被人們發(fā)現(xiàn)在OSCC中異常表達(dá)．Cyfra21?1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段．細(xì)胞角蛋白19是角蛋白家族中最小的成員，廣泛分布于正常組織表面，如層狀或鱗狀上皮中．在惡性上皮細(xì)胞中激活的蛋白酶加速了細(xì)胞的降解，其可溶性片段可與兩株單克隆抗體KS19．1和BM19．2特異性結(jié)合，所以稱為 Cyfra21?1．Cyfra21?1在惡性腫瘤的診斷中起重要作用．在口腔癌變（oral carcinogenesis，PML）患者，OSCC患者和健康對照組的血清和唾液中，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定 Cyfra21?1水平．發(fā)現(xiàn)PML和健康受試者相比，Cyfra21?1水平顯著增高，并且其在唾液中的水平高于血清．OSCC與PML患者相比，OSCC患者唾液中的 Cyfra21?1水平較高．因此，唾液中Cyfra21?1可作為OSCC早期診斷的生物標(biāo)志物［14］．研究［15］表明，ZNF510 用來區(qū)分腫瘤發(fā)展階段的敏感性與特異性為96%．但是尚無足夠的科學(xué)證據(jù)支持ZNF510作為早期診斷OSCC的標(biāo)志物．

2．4 IL?1?RN 白細(xì)胞介素?1 受體拮抗劑（interleu?kin?1 receptor antagonist， IL?1?RN）是世界上第一個被發(fā)現(xiàn)的在人體內(nèi)天然存在的受體拮抗劑，它主要通過廣泛存在并與各種不同組織和器官中表達(dá)的白細(xì)胞介素?1 受體結(jié)合，競爭性的拮抗 IL?1 的活性．IL?1?RN與口腔惡性腫瘤早期發(fā)展有關(guān)，是一種強(qiáng)效的抗炎因子，調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的生物活性．采用實(shí)時定量聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組織分析化學(xué)的方法來評估IL?1?RN的表達(dá)水平．結(jié)果顯示，在正常組織和OSCC組織中，OSCC中IL?1?RNmRNA表達(dá)明顯下調(diào)．還發(fā)現(xiàn)在口腔癌變前IL?1?RN也表達(dá)，與正常組織相比，表達(dá)水平下調(diào)．因此，IL?1?RN的表達(dá)下調(diào)可能是 OSCC早期診斷的依據(jù)［16］．

唾液免疫抑制細(xì)胞因子 IL?10、IL?13 水平在OSCC患者中明顯升高，可能是一種潛在的診斷生物標(biāo)志物［17］．

2．5 上皮鈣粘蛋白 上皮鈣粘蛋白的表達(dá)量與OSCC的臨床病理學(xué)參數(shù)及SCC患者的預(yù)后之間存在著緊密的關(guān)系．采用免疫組織化學(xué)染色SABC法檢測43例OSCC組織標(biāo)本中的蛋白表達(dá)量并分析其與臨床指標(biāo)的關(guān)系．結(jié)果顯示，上皮鈣粘蛋白表達(dá)與口腔鱗狀細(xì)胞癌的病理學(xué)分級（P＝0．024），浸潤類型（P＝0．009）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（P＝0．023）及患者的生存年限（P＝0．0146）有著密切的關(guān)系．蛋白表達(dá)越低，病理分級越高，浸潤類型越復(fù)雜，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同時患者生存時間越短．但是，上皮鈣粘蛋白表達(dá)與患者的年齡，性別及腫瘤的分化度間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義．因此，上皮鈣粘蛋白是OSCC患者一種極其重要的診斷標(biāo)志物和可靠的預(yù)后因子［18］．

2．6 E?鈣黏蛋白、波形蛋白、β?聯(lián)蛋白及轉(zhuǎn)化生長因子β1 為分析OSCC中E?鈣黏蛋白、波形蛋白、β?聯(lián)蛋白及轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor?β1，TGF?β1）的表達(dá)情況，探討其表達(dá)強(qiáng)度與 OSCC病理的關(guān)系，收集2007－01／2013－11暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科及廣東省口腔醫(yī)院．南方醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院病理科89例OSCC（OSCC組）及20例正常口腔黏膜標(biāo)本（正常組），將OSCC組標(biāo)本分為Ⅰ級（25例）、Ⅱ級（34 例）、Ⅲ級（30 例），運(yùn)用免疫組織化學(xué)EnVisionTM兩步法對OSCC組及正常組標(biāo)本行抗原?抗體反應(yīng)，應(yīng)用半定量十三點(diǎn)評分法（染色強(qiáng)度評分×陽性細(xì)胞比率評分）評價免疫組化結(jié)果，統(tǒng)計(jì)分析各項(xiàng)指標(biāo)與OSCC分化程度之間的關(guān)系以及各項(xiàng)指標(biāo)間的相關(guān)性．結(jié)果顯示，E?鈣黏蛋白與β?聯(lián)蛋白之間存在顯著正相關(guān)（r＝0．327，P＝0．002），與波形蛋白間存在顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0．386，P＝0．001），與TGF?β1 之間存在顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0．304，P＝0．004）；波形蛋白與 TGF?β1之間存在顯著正相關(guān)（r＝0．401，P＝0．000），即 E?鈣黏蛋白和 β?聯(lián)蛋白在癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，波形蛋白表達(dá)上調(diào)，TGF?β1有下調(diào)趨勢，提示在口腔腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中出現(xiàn)了上皮?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，β?聯(lián)蛋白和TGF?β1可能通過調(diào)控上皮?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［19］．

2．7 細(xì)胞角蛋白19與乙酰肝素酶 在OSCC組織中細(xì)胞角蛋白 19（cytokerantin?19， ck19）、乙酰肝素酶（heparinase，HPA）的表達(dá)及其檢測價值為臨床治療提供了數(shù)據(jù)參考．選取2013－01／2014－01在河北省清河縣人民醫(yī)院接受治療的52例OSCC患者作為研究對象，詳細(xì)記錄每位患者的各項(xiàng)資料，采集標(biāo)本、檢測ck19以及HPA的表達(dá)情況，分析其檢測意義．結(jié)果顯示，HPA的水平與患者年齡、性別無顯著關(guān)系，與患者TNM分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)；ck19的表達(dá)與患者的年齡、性別無關(guān)，與TNM分期以及組織學(xué)的分化存在明顯的關(guān)聯(lián)（P＜0．05）；HPA 診斷的靈敏度為 94．0%（47／50）， 特異度為 50%（1／2），ck19 診斷的靈敏度為 91．3%（42／46），特異度為 33．3%（2／6），對比兩組結(jié)果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）．由此可知，ck19、HPA 的表達(dá)與患者OSCC的發(fā)展有著明顯的相關(guān)性，能夠作為潛在的診斷標(biāo)志物，具有較高的診斷價值［20］．

3 信號通路的檢測

3．1 NF?κb／Bcl?2 信號通路與 GSK?3β 通過采用免疫組織化學(xué)SP法檢測OSCC組織和癌旁組織中核因子 κB（nuclear factor?κB， NF?κB）／B 細(xì)胞淋巴瘤 2（B?cell lymphoma?2， Bcl?2）信號通路與糖原合成激酶3β（GSK?3β）在 OSCC 組織中的表達(dá)情況，為 OSCC的早期診斷及治療提供參考．結(jié)果顯示，GSK?3β、NF?κB及Bcl?2在OSCC中的表達(dá)高于其在癌旁組織中的表達(dá)（P＜0．01），且三者與患者年齡、性別以及臨床分期無明顯關(guān)系（P＞0．05）．Bcl?2 在不同組織學(xué)分化程度的OSCC組織中的表達(dá)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），而 GSK?3β 及 NF?κB 在不同組織學(xué)分化程度的OSCC中的表達(dá)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）．GSK?3β、NF?κB 及 Bcl?2 在 OSCC中的表達(dá)均兩兩相關(guān)（P＜0．05）．由此可知， GSK?3β、NF?κB及Bcl?2在OSCC組織中的表達(dá)顯著高于其在癌旁組織中的表達(dá)，檢測 GSK?3β、NF?κB 及 Bcl?2 的表達(dá)水平對于OSCC的早期診斷和預(yù)后估計(jì)有一定的臨床意義［21］．

3．2 AKT／MTOR／P70 S6K信號通路 絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（AKT）主要使下游信號蛋白中的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化，把細(xì)胞外的信號傳入細(xì)胞內(nèi)，再通過影響細(xì)胞轉(zhuǎn)錄來達(dá)到多種生物學(xué)功能．哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）是細(xì)胞生長和增殖的重要調(diào)節(jié)因子．大量研究顯示，MTOR信號途徑調(diào)控異常與細(xì)胞增殖密切相關(guān)．MTOR信號通路在細(xì)胞生長、增殖以及代謝調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用．其功能紊亂時往往會引發(fā)腫瘤、代謝疾病以及發(fā)育缺陷等．

AKT／MTOR／P70 S6K（核糖體蛋白）信號通路為OSCC的早期診斷和預(yù)后評估提供了參考．AKT／MTOR／P70 S6K信號通路的陽性表達(dá)在OSCC中明顯高于正常口腔黏膜及癌旁粘膜．因此，AKT／MTOR／P70 S6k信號分子表達(dá)水平的增高可能與OSCC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［22］．

4 其他物質(zhì)

4．1 唾液酸和鹽藻糖 巖藻糖是六碳糖的一種，可將其看做一種甲基戊糖，自然界存在的巖藻糖大多為L型．巖藻糖作為糖蛋白中糖鏈的組成部分，廣泛存在于各類細(xì)胞膜上．較一般六碳糖而言，巖藻糖在第六個碳原子上少一個?OH，所以巖藻糖比一般單糖親水性弱，疏水性強(qiáng)一些．其具有神經(jīng)傳導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)、抑制癌細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移、膠原蛋白的調(diào)節(jié)等生理效應(yīng)．通過對健康人和OSCC患者血清中唾液酸和鹽藻糖含量及比例的比較發(fā)現(xiàn)，OSCC患者血清唾液酸和鹽藻糖的含量明顯高于正常對照組（P＜0．001），且唾液酸?鹽藻糖的比例較正常對照組顯著降低，由此，唾液酸?鹽藻糖比例可以作為OSCC早期診斷的輔助指標(biāo)［23］．

4．2 銅元素 微量元素是人體不可缺少的營養(yǎng)物質(zhì)之一，通過參與人體內(nèi)的新陳代謝，各種生物及化學(xué)反應(yīng)維持機(jī)體的正常生理活動．它們還具有抑制自由基、抗氧化、參與激素的合成、進(jìn)行信息傳遞、維持細(xì)胞生命力以及使人體感官功能的正常發(fā)揮等作用．微量元素對維持人體健康至關(guān)重要．

口腔癌前疾病和口腔癌伴隨著一個或多個微量元素的代謝紊亂，其在某些體液尤其是血清或血漿中的含量變化不僅可以幫助早期診斷和治療疾病，而且對疾病的預(yù)后也有重要的意義．采用電子吸收比色法測定在口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis，OSF）患者和OSCC患者的血清中微量元素的含量．?dāng)?shù)據(jù)顯示，從癌前病變到癌癥，血清銅水平逐漸增加．因此，銅元素的水平與OSCC的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［24］．

5 口腔鱗狀細(xì)胞癌早期診斷標(biāo)志物的意義

OSCC在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率正在逐漸增高，嚴(yán)重威脅著人類的健康．因此，尋找其早期診斷標(biāo)志物和行之有效的治療方法對降低OSCC死亡率有重要意義．

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Advances in research on early diagnostic markers of oral squamous cell carcinoma

YU Ke?Yi1， JIN Wei?Yi1， SUN Qi?Ming1， LIANG Jia?Ming1，LIU Wei21Hebei Medical University，2Department of Immunology， Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China

Oral squamous cell carcinoma （OSCC） is the most common tumor in the forehead and face and research on its early diagnostic indicators is beneficial for its treatment．The paper summarizes the literatures related to the indicators and research progress of OSCC．The studies have shown that OSCC is closely related to SOX2 and TERC gene amplification， abnormal expres?sion of microRNAs and MMP?9， promoter methylation of genes encoding TFPI?2， and IL?2， IL?6， IL?8， TNF?α， Cyfra 21?1，ZNF510，ATP6V1C1 hormone receptor antagonist agent of protein and some other abnormal expressions in the body．Research on the early diagnostic indicators plays an important role in the treatment and prognosis of OSCC．

oral squamous cell carcinoma； gene； protein；signal pathway

R739．8

A

2095?6894（2017）09?88?05

2017－02－03；接受日期：2017－02－20

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（152777201）；河北省博士后科研項(xiàng)目擇優(yōu)資助項(xiàng)目（B2015003029）

于可藝．研究方向：口腔鱗狀細(xì)胞癌早期診斷標(biāo)志物．E?mail：2772763885＠ qq．com

劉 偉．博士，副教授．研究方向：腫瘤免疫學(xué)．E?mail：1309897069＠ qq．com