谷維素在糖尿病神經(jīng)病變中的應(yīng)用研究進(jìn)展

孫新娟，陳金安，張 潔，胡志為，王 雷，王愛萍 （中國人民解放軍第四五四醫(yī)院，江蘇南京210000）

·綜述·

谷維素在糖尿病神經(jīng)病變中的應(yīng)用研究進(jìn)展

孫新娟，陳金安，張 潔，胡志為，王 雷，王愛萍 （中國人民解放軍第四五四醫(yī)院，江蘇南京210000）

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見、最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一，是造成糖尿病患者反復(fù)住院的主要原因．對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療除積極控制血糖外，臨床采用多種治療方法改善患者的四肢感覺異常，緩解足部疼痛等．谷維素主要用于治療植物神經(jīng)功能失調(diào)，臨床上也用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變．本文對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，并探討谷維素在糖尿病神經(jīng)病變中的應(yīng)用前景，為糖尿病神經(jīng)病變的臨床治療提供方向．

糖尿病神經(jīng)病變；谷維素；機(jī)制

0 引言

糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy，DN）是糖尿病最常見、最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一，是造成糖尿病患者反復(fù)住院的主要原因．研究表明，在新診斷的糖尿病患者中，有10%的患者已經(jīng)并發(fā)糖尿病神經(jīng)病變，且隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，其發(fā)病率可達(dá)50%以上．對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制研究顯示，氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的中心環(huán)節(jié)．臨床上對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療除積極控制血糖外，臨床采用多種治療方法改善患者的四肢神經(jīng)感覺異常，緩解足部疼痛等．研究表明，在新診斷的糖尿病患者中，有10%的患者已經(jīng)兵法糖尿病神經(jīng)病變，且隨著糖尿病秉承的延長(zhǎng)，其發(fā)病率可達(dá)50%以上．對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制研究顯示，氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的中心環(huán)節(jié)．臨床上用于治療植物神經(jīng)功能失調(diào)，臨床上也有報(bào)道用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變．本文通對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的機(jī)制進(jìn)行綜述，并闡述谷維素在糖尿病神經(jīng)病變中的應(yīng)用前景，為糖尿病神經(jīng)病變的臨床治療提供方向．

1 糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病患者表現(xiàn)出外周神經(jīng)失調(diào)的癥狀或體征（排除其他原因），是糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者非創(chuàng)傷性截肢及死亡的重要原因．研究［1］表明，有10%的患者在診斷為糖尿病時(shí)即存在神經(jīng)病變，在診斷糖尿病病程25年內(nèi)有50%的患者并發(fā)神經(jīng)病變．

2 糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制

多種糖尿病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途@示，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致神經(jīng)損傷的主要原因［2-3］．高血糖通過增加體內(nèi)超氧負(fù)離子和過氧亞硝基陰離子等氧化應(yīng)激分子導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的神經(jīng)損傷．研究表明：①高血糖引起感覺神經(jīng)元發(fā)生線粒體依賴的凋亡［4-5］；②高血糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激相關(guān)分子，通過影響激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell， NF-κB）、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinases， MAPK）、前炎癥因子及基因轉(zhuǎn)錄因子等信號(hào)通路導(dǎo)致神經(jīng)損傷［6］．氧化應(yīng)激導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的機(jī)制包括主要以下幾個(gè)方面．

2．1 多元醇通路 生理情況下，大部分葡萄糖通過糖酵解途徑轉(zhuǎn)變成丙酮酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，僅有約3%的葡萄糖在醛糖還原酶的作用下通過多元醇通路轉(zhuǎn)化成山梨醇［7］．而高血糖狀態(tài)，多達(dá)33%的葡萄糖通過多元醇通路代謝成山梨醇［8］．該過程消耗大量的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），而使具有抗氧化作用的谷胱甘肽（glutathiome， GSH）產(chǎn)生減少［9-11］．此外，山梨醇不能通過細(xì)胞膜，大量聚集在細(xì)胞外，高濃度的山梨醇消耗大量的肌醇［12］而影響神經(jīng)元內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（肌醇主要通過磷酸肌醇形式進(jìn)入細(xì)胞后參與神經(jīng)元內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）．

2．2 增加糖基化終末代謝產(chǎn)物 高血糖通過一系列的化學(xué)反應(yīng)生成糖基化代謝產(chǎn)物（advanced glycation end products， AGEs）．AGE 與其受體（receptor of advanced glycation end-product，RAGE）結(jié)合后調(diào)控下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［13］：①AGE-RAGE結(jié)合后會(huì)消耗大量的還原型GSH導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)［14］；②AGE-RAGE結(jié)合能夠減少神經(jīng)元內(nèi)的突觸轉(zhuǎn)運(yùn)而降解神經(jīng)元［15］；③AGE-RAGE結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致NADPH氧化酶活化、NF-κB基因表達(dá)以及誘導(dǎo)前炎癥因子的活化［16］．這一系列的變化會(huì)影響神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而引起神經(jīng)的功能缺陷．

2．3 葡萄糖的自我氧化作用 體內(nèi)過多的葡萄糖通過烯二醇重構(gòu)的方式形成烯二醇基，烯二醇基有如下作用：①影響分子氧形成超氧化物陰離子（參與糖尿病的發(fā)病分子）；②直接修飾蛋白的賴氨酸及精氨酸殘基，形成AGEs；③葡萄糖能產(chǎn)生·OH基團(tuán)，該基團(tuán)是一種強(qiáng)氧化劑，能夠干擾DNA共價(jià)化合物而損傷細(xì)胞．

2．4 增加己糖通路 果糖-6-磷酸是糖酵解的中間代謝產(chǎn)物，當(dāng)體內(nèi)糖過量時(shí)，果糖-6-磷酸大量聚集后被己糖通路利用，而此時(shí)，果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化成葡糖胺-6-磷酸［17］．葡糖胺在細(xì)胞內(nèi)能大量生成過氧化氫（H2O2）而增加氧化應(yīng)激反應(yīng)［18］．葡糖胺-6-磷酸可以與尿嘧啶核苷酸（uridine triphosphate，UTP）結(jié)合形成UDPG1cNAc，UDPG1cNA能與蛋白分子中絲氨酸、蘇氨酸殘基結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF，TGF-β及PAI-1，而這些蛋白已證明涉及糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中［9，19］．

2．5 PKC活化通路 磷酸二羥丙酮是糖酵解的又一中間代謝產(chǎn)物，當(dāng)體內(nèi)糖過量時(shí)，磷酸二羥丙酮大量聚集后形成甘油-3-磷酸，甘油-3-磷酸吸附脂肪酸后產(chǎn)生二酯酰甘油（diacylglycerol，DAG）．DAG是蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）最重要的激活因子．PKC信號(hào)通路激活參與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病及神經(jīng)損傷過程，主要機(jī)制是信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致某些轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB，前炎癥因子如TGF，PAI等表達(dá)上調(diào)［20］．PKC通路的激活同時(shí)又能誘導(dǎo)產(chǎn)生過多的ROS和AGEs而導(dǎo)致細(xì)胞的損害．目前研究［11］認(rèn)為，PKC的激活對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變具有雙重作用，當(dāng)其活性低時(shí)，可以改變神經(jīng)的傳導(dǎo)作用；而當(dāng)其活性高時(shí)，它可以影響神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的活性而破壞神經(jīng)功能．

以上通路的異常導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)的氧化及抗氧化失衡［21］，從而出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血流障礙，神經(jīng)內(nèi)膜缺氧，運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，外周神經(jīng)變性，增加振動(dòng)覺和溫度覺的閾值等糖尿病神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)．越來越多的研究［22］認(rèn)為，氧化應(yīng)激不僅是糖尿病的繼發(fā)性表現(xiàn)，而且是糖尿病性神經(jīng)病變的主要原因．因此，抗氧化可以作為糖尿病神經(jīng)病變治療的方向．

3 谷維素的抗氧化作用及機(jī)制

谷維素是從米糠油中提取出來的一種維生素類藥物，其具有多種治療活性，如降低膽固醇，調(diào)節(jié)垂體激素分泌，抑制胃酸分泌及血小板聚集等［17］．研究［22］表明，谷維素具有抗氧化應(yīng)激、降膽固醇、抗炎、抗腫瘤及調(diào)節(jié)糖代謝等作用．谷維素的抗氧化作用如下：①谷維素能夠清除氧化不平衡的反應(yīng)性產(chǎn)物．研究［22］顯示，聯(lián)合谷維素喂養(yǎng)高脂飲食的小鼠與單純高脂飲食小鼠相比，含谷維素的小鼠體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化作用降低，說明谷維素可以作為氧自由基的清除劑［23］；②谷維素的代謝產(chǎn)物可以在體內(nèi)誘導(dǎo)不同的抗氧化反應(yīng)［24］．

在細(xì)胞中有不同的抗氧化系統(tǒng)，其與所產(chǎn)生的活性氧簇（reactive oxygen species， ROS）相抗衡，其中包括多種抗氧化劑分子，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、過氧化氫酶［25］和谷胱甘肽［26-27］．在魚藤酮誘導(dǎo)的帕金森?。≒arkinson's disease，PD）的果蠅模型中，谷維素能顯著增加抗氧化酶（例如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶）而發(fā)揮抗氧化防御作用，可以防止氧化應(yīng)激和減弱線粒體功能障礙［28］．

4 谷維素在糖尿病及神經(jīng)病變中的應(yīng)用

4．1 谷維素在糖尿病中的作用 氧化應(yīng)激被認(rèn)為是胰島素抵抗，葡萄糖受損和糖尿病發(fā)展的關(guān)鍵因素［29］．在高脂飲食聯(lián)合谷維素喂養(yǎng)小鼠實(shí)驗(yàn)與單純高脂飲食喂養(yǎng)相比，其糖耐量和胰島素抵抗均有所改善［30］，并且能顯著的降低小鼠的血糖水平［24］．

研究［30］表明胰島細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島細(xì)胞損傷、凋亡及胰島抵抗有關(guān)．口服谷維素后約1 h內(nèi)其在胰腺中達(dá)到最大血漿濃度，并且能減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)基因的表達(dá)；結(jié)果顯示口服谷維素后能有效促進(jìn)胰島細(xì)胞的胰島素釋放，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝的作用［32］．

4．2 谷維素在糖尿病神經(jīng)病變中的作用 臨床上目前谷維素主要用來治療植物神經(jīng)功能失調(diào)、周期性精神病、腦震蕩后遺癥、更年期綜合征、經(jīng)前期緊張癥、血管神經(jīng)性頭痛等．谷維素在糖尿病神經(jīng)病變中治療作用的理論基礎(chǔ)主要基于改善抗氧化反應(yīng)．研究顯示：①每天每千克體質(zhì)量充100 mg谷維素，可以有效的修復(fù)Na+-K+ATPase活性，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用［33］；②谷維素能夠清除氧自由基，具有降低脂質(zhì)過氧化的能力［34］；③谷維素能夠增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的GSH，達(dá)到清除氧自由基及抑制TNF-α活性的作用［35］；④谷維素能夠降低葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性，從而促進(jìn)NAPDH的表達(dá)，達(dá)到抗氧化應(yīng)激的作用［36］；⑤谷維素還可以通過減弱對(duì)線粒體的損害而達(dá)到保護(hù)抗氧化系統(tǒng)的作用［37］；⑥陳建國等［38］研究顯示，糖尿病神經(jīng)病變患者服用谷維素后的療效，癥狀改善的有效率達(dá)90%．

綜上所述，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制與高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激密切相關(guān)，且過程較為復(fù)雜，涉及多元醇通路、己糖通路、PKC活化通路、葡萄糖的自我氧化作用等多條氧化應(yīng)激通路．谷維素及其代謝產(chǎn)物具有抗氧化應(yīng)激，清除氧自由基，調(diào)節(jié)糖代謝，改善胰島素抵抗等多重作用，為其在糖尿病神經(jīng)病變的治療領(lǐng)域提供了理論基礎(chǔ)．

［1］ Pirart J．［Diabetes mellitus and its degenerative complications： a prospective study of 4，400 patients observed between 1947 and 1973（3rd and last part） （author's transl）］ ［J］．Diabete Metab，1977，3（4）：245-256．

［2］ Russell JW， Golovoy D， Vincent AM， et al．High glucose-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurons［J］．FASEB J，2002，16（13）：1738-1748．

［3］ CHarles M， EJskjaer N， WItte DR， et al．Prevalence of neuropathy and peripheral arterial disease and the impact of treatment in people with screen-detected type 2 diabetes：the Addition-Denmark study［J］．Diabetes Care，2011，34（10）：2244-2249．

［4］ Kasznicki J， Kosmalski M， Sliwinsk AA， et al．Evaluation of oxidative stress markers in pathogenesis of diabetic neuropathy［J］．Mol Biol Rep，2012，39（9）：8669-8678．

［5］ Kang X， Yang Z， Sheng J， et al．Oleanolic acid prevents cartilage degeneration in diabetic mice via PPARγ associated mitochondrial stabilization［J］．Biochem Biophys Res Commun，2017，490（3）：834-840．

［6］ Negre-Salva YREA， Coatrieux C， Ingueneau C， et al．Advanced lipid peroxidation end products in oxidative damage to proteins．Potential role in diseases and therapeutic prospects for the inhibitors［J］．Br J Pharmacol，2008，153（1）：6-20．

［7］ Morrison AD， Clements RSJr， Travis SB， et al．Glucose utilization by the polyol pathway in human erythrocytes［J］．Biochem Biophys Res Commun，1970，40（1）：199-205．

［8］ Cheng HM， González RG．The effect of high glucose and oxidative stress on lens metabolism，aldose reductase，and senile cataractogenesis［J］．Metab Clin Exp，1986，35（4 Suppl 1）：10-14．

［9］ Hosseini A， Abdollahi M．Diabetic neuropathy and oxidative stress：therapeutic perspectives［J］．Oxid Med Cell Longev，2013，2013：1-15．

［10］ Edwards JL， Vincent AM， Cheng HT， et al．Diabetic neuropathy：mechanisms to management［J］．Pharmacol Ther，2008，120（1）：1-34．

［11］ Oyenihi AB，Ayeleso AO，Mukwevho E， et al．Antioxidant strategies in the management of diabetic neuropathy［J］．Biomed Res Int，2015，2015：515042．

［12］ Calcutt NA， Tomlinson DR， Biswas S．Coexistence of nerve conduction deficit with increased Na（+）-K（+）-ATPase activity in galactose-fed mice．Implications for polyol pathway and diabetic neuropathy［J］．Diabetes，1990，39（6）：663-666．

［13］ Vincent AM， Perrone L， Sullivan KA， et al．Receptor for advanced glycation end products activation injures primary sensory neurons via oxidative stress［J］．Endocrinology，2007，148（2）：548-558．

［14］ Bansal S， Chawla D， Siddarth M， et al．A study on serum advanced glycation end products and its association with oxidative stress and paraoxonase activity in type 2 diabetic patients with vascular complications［J］．Clin Biochem，2013，46（1-2）：109-114．

［15］ Kalousová M， Skrha J， Zima T．Advanced glycation end-products and advanced oxidation protein products in patients with diabetes mellitus［J］．Physiol Res，2002，51（6）：597-604．

［16］ Graves DT，Liu R，Oates TW．Diabetes-enhanced inflammation and apoptosis： impact on periodontal pathosis［J］．Periodontology 2000，2007，45：128-137．

［17］ Ghatak SB， Panchal SJ．Investigation of the immunomodulatory potential of oryzanol isolated from crude rice bran oil in experimental animal models［J］．Phytother Res，2012，26（11）：1701-1708．

［18］ Evans JL， Goldfine ID， Maddux BA， et al．Oxidative stress and stress-activated signaling pathways：a unifying hypothesis of type 2 diabetes［J］．Endocr Rev，2002，23（5）：599-622．

［19］ Leinninger GM， Vincent AM， Feldman EL．The role of growth factors in diabetic peripheral neuropathy［J］．J Peripher Nerv Syst，2004，9（1）：26-53．

［20］ Saad MI， Abdelkhalek TM， Saleh MM， et al．Insights into the molecular mechanisms of diabetes-induced endothelial dysfunction：focus on oxidative stress and endothelial progenitor cells［J］．Endocrine，2015，50（3）：537-567．

［21］ Kuhad A， Chopra K．Tocotrienol attenuates oxidative-nitrosative stress and inflammatory cascade in experimental model of diabetic neuropathy［J］．Neuropharmacology，2009，57（4）：456-462．

［22］ Minatel IO， Francisqueti FV， Corrêa CR， et al．Antioxidant activity of gamma-oryzanol： a complex network of interactions［J］．Int J Mol Sci，2016，17（8）．

［23］ Jin Son M， Wrico C， Hyun Nam S， et al．Influence of oryzanol and ferulic Acid on the lipid metabolism and antioxidative status in high fat-fed mice［J］．J Clin Biochem Nutr，2010，46（2）：150-156．

［24］ Wang O， Liu J， Cheng Q， et al．Effects of ferulic acid and γ-oryzanolon high-fat and high-fructose diet-induced metabolic syndrome in rats［J］．PLoS ONE，2015，10（2）：e0118135．

［25］ Kaynar H，Meral M，Turhan H，et al．Glutathione peroxidase，glutathione-S-transferase， catalase， xanthine oxidase， Cu-Zn superoxide dismutase activities， total glutathione， nitric oxide， and malondialdehyde levels in erythrocytes of patients with small cell and nonsmall cell lung cancer［J］．Cancer Letters，2005，227（2）：133-139．

［26］ Aoyama K， Nakaki T．Impaired glutathione synthesis in neurodegeneration［J］．Int J Mol Sci，2013，14（10）：21021-21044．

［27］ Berndt C， Lillig CH， Flohé L．Redox regulation by glutathione needs enzymes［J］．Front Pharmacol，2014，5：168．

［28］ Araujo SM， De Paula MT， Poetini MR，et al．Effectiveness of γ-oryzanol in reducing neuromotor deficits，dopamine depletion and oxidative stress in a Drosophila melanogaster model of Parkinson's disease induced by rotenone［J］．Neurotoxicology，2015，51：96-105．

［29］ Kozuka C， Yabiku K， Takayama C， et al．Natural food science based novel approach toward prevention and treatment of obesity and type 2 diabetes：recent studies on brown rice and γ-oryzanol［ J］．Obes Res Clin Pract，2013，7（3）：e165-e172．

［30］ Kozuka C， Yabiku K， Sunagawa S， et al．Brown rice and its component， γ-oryzanol， attenuate the preference for high-fat diet by decreasing hypothalamic endoplasmic reticulum stress in mice［J］．Diabetes，2012，61（12）：3084-3093．

［31］ Salvadó L， Palomer X， Barroso E， et al．Targeting endoplasmic reticulum stress in insulin resistance［J］．Trends Endocrinol Metab，2015，26（8）：438-448．

［32］ Kozuka C， Sunagawa S， Ueda R， et al．γ-Oryzanol protects pancreatic β-cells against endoplasmic reticulum stress in male mice［J］．Endocrinology，2015，156（4）：1242-1250．

［33］ Son MJ， Rico CW， Nam SH， et al．Effect of oryzanol and ferulic acid on the glucose metabolism of mice fed with a high-fat diet［J］．J Food Sci，2011，76（1）：H7-H10．

［34］ Parrado J， Miramontes E， Jover M， et al．Prevention of brain protein and lipid oxidation elicited by a water-soluble oryzanol enzymatic extract derived from rice bran［J］．Eur J Nutr，2003，42（6）：307-314．

［35］ Islam MS， Murata T， Fujisawa M， et al．Anti-inflammatory effects of phytosteryl ferulates in colitis induced by dextran sulphate sodium in mice［J］．Br J Pharmacol，2008，154（4）：812-824．

［36］ Moriartey S， Temelli F， Vasanthan T．Effect of storage conditions on the solubility and viscosity of β-glucan extracted from bread under in vitro conditions［J］．J Food Sci，2011，76（1）：C1-C7．

［37］ Madar Z．Effect of brown rice and soybean dietary fiber on the control of glucose and lipid metabolism in diabetic rats［J］．Am J Clin Nutr，1983，38（3）：388-393．

［38］陳建國．谷維素治療糖尿病周圍神經(jīng)病變41例療效觀察［J］．中國廠礦醫(yī)學(xué)，1995（6）：373-375．

Research progress of oryzanol in diabetic neuropathy

SUN Xin-Juan， CHEN Jin-An， ZHANG Jie， HU Zhi-Wei， WANG Lei，WANG Ai-Ping
The 454th Hospital of PLA，Nanjing 210000，China

Diabetic neuropathy is one of the most common and most complicated chronic complications of diabetes，and is the main cause of repeated hospitalization in diabetic patients．Besides control of blood sugar，variety of treatment methods are adopted to improve acroparesthesia of patients， relieve foot pain and so on．Oryzanol is mainly used to treat autonomic dysfunction，and also used to treat diabetic peripheral neuropathy．In this paper， the pathogenesis of diabetic neuropathy is reviewed，and the application prospect of oryzanol in diabetic neuropathy is discussed，which provides direction for treating diabetic neuropathy．

diabetic neuropathy； oryzanol； mechanism

R587．1

A

2095-6894（2017）11-65-03

2017-01-11；接受日期：2017-01-26

2014軍區(qū)重大課題（10Z14）

孫新娟．博士，主治醫(yī)師．研究方向：糖尿病足病的預(yù)防和治療．E-mail：27966509＠ qq．com

王愛萍．博士，主任醫(yī)師．研究方向：糖尿病足病的綜合性治療．E-mail：27966509＠ qq．com