腫瘤細(xì)胞的能量代謝特征及其臨床應(yīng)用

石煒業(yè)，劉 力（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院微生物與寄生蟲學(xué)系，北京00005；河北科技大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，河北石家莊050000）

腫瘤細(xì)胞的能量代謝特征及其臨床應(yīng)用

石煒業(yè)1，2，劉 力1（1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院微生物與寄生蟲學(xué)系，北京100005；2河北科技大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，河北石家莊050000）

能量代謝的改變是腫瘤細(xì)胞的特征之一，體現(xiàn)在以有氧糖酵解作為產(chǎn)生能量的主要方式，而非線粒體氧化磷酸化．雖然糖酵解的產(chǎn)能效率遠(yuǎn)低于氧化磷酸化，但快速增殖的腫瘤細(xì)胞可以通過增加對(duì)葡萄糖的攝取來彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)，從而獲得更高的糖酵解速率．除了滿足腫瘤細(xì)胞生長所需能量，糖酵解過程還提供了豐富的代謝中間產(chǎn)物和營養(yǎng)物質(zhì)，以保證生物大分子如脂肪酸、核酸和氨基酸的順利合成，維持細(xì)胞的快速增殖．腫瘤能量代謝受到多種調(diào)節(jié)蛋白及信號(hào)通路的調(diào)控，且腫瘤代謝的改變常伴隨著分子特征的改變．因此，靶向腫瘤能量代謝的臨床診斷與治療吸引了眾多科學(xué)家的關(guān)注．本文將詳細(xì)地介紹腫瘤細(xì)胞的能量代謝特點(diǎn)、調(diào)控機(jī)制及其在臨床上的應(yīng)用．

糖酵解；線粒體氧化磷酸化；代謝調(diào)控；臨床應(yīng)用

0 前言

腫瘤細(xì)胞之所以能夠克服種種阻礙，得以快速增殖，甚至發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，受益于其不同于正常細(xì)胞的生長特點(diǎn)．隨著對(duì)腫瘤形成機(jī)制的不斷探索，2011年，美國的科學(xué)家 Douglas Hanahan和 Robert A．Weinberg總結(jié)了近十年來腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和進(jìn)展，將2000年提出的腫瘤細(xì)胞六大特征擴(kuò)增到了十個(gè)，即：自給自足的生長信號(hào)、抗生長信號(hào)的不敏感性、抵抗細(xì)胞死亡、無限制的復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成、組織浸潤和轉(zhuǎn)移、逃避機(jī)體免疫監(jiān)視、促進(jìn)腫瘤的炎癥、基因組不穩(wěn)定性和突變、細(xì)胞能量異常［1］．其中，細(xì)胞能量異常從代謝的角度揭示了腫瘤形成的潛在可能性，并且，以能量代謝為靶標(biāo)的腫瘤藥物開發(fā)及治療也逐漸成為科學(xué)家們努力的方向．本文將圍繞腫瘤細(xì)胞能量代謝的特點(diǎn)、調(diào)控機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)行相關(guān)綜述．

1 腫瘤細(xì)胞能量代謝的特征

1．1 瓦伯格效應(yīng)（Warburg effect） 對(duì)于正常細(xì)胞，在有氧條件下，細(xì)胞攝取葡萄糖后，首先通過胞質(zhì)中的糖酵解將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸，此過程產(chǎn)生2個(gè)ATP，之后丙酮酸進(jìn)入線粒體徹底氧化分解為水和二氧化碳，并產(chǎn)生36個(gè)ATP；在厭氧條件下，糖酵解則發(fā)揮著更加有利的作用，使得相對(duì)較少的丙酮酸被分配到耗氧的線粒體中［2］，多數(shù)丙酮酸在乳酸脫氫酶作用下被轉(zhuǎn)化為乳酸．而對(duì)于腫瘤細(xì)胞來說，無限制的快速增殖是其最重要的生物學(xué)特征．為了滿足快速生長、分裂所需要的大量能量及營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出了獨(dú)特的能量代謝方式．德國生理學(xué)家Otto Warburg首先于1920s觀察到了腫瘤細(xì)胞能量代謝的異常特征，該現(xiàn)象后來被人們稱作“瓦伯格效應(yīng)”：即使在氧供充足的條件下，腫瘤細(xì)胞仍然以糖酵解作為主要的產(chǎn)能方式，大量攝取葡萄糖生成乳酸，達(dá)到“有氧糖酵解”的狀態(tài)［3－4］．

隨后幾十年的研究已經(jīng)證實(shí)了腫瘤細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)換的存在［5］．從表面上來看，這種能量代謝的重新編程似乎不利于腫瘤細(xì)胞的快速生長，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞必須設(shè)法補(bǔ)償由糖酵解提供的效率遠(yuǎn)低于線粒體氧化磷酸化的ATP產(chǎn)生．研究表明，腫瘤細(xì)胞在一定程度上可以通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT），如GLUT1，大大增加葡萄糖向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而維持高速的糖酵解過程，使得腫瘤細(xì)胞仍然保持較高水平的ATP／ADP比率．大量高速的糖酵解代謝不僅為腫瘤細(xì)胞提供了足夠的ATP供給，更重要的是通過對(duì)葡萄糖的不完全利用，為腫瘤細(xì)胞提供了豐富的代謝中間產(chǎn)物和營養(yǎng)物質(zhì)，以滿足生物大分子如脂肪酸、核酸和氨基酸的合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速生長和增殖．此外，糖酵解還保證了腫瘤細(xì)胞在“缺氧”這種不利微環(huán)境中的選擇性生長優(yōu)勢(shì)．

1．2 線粒體氧化磷酸化的選擇性改變 最早對(duì)于腫瘤細(xì)胞能量代謝轉(zhuǎn)換的解釋，是1956年由Warburg本人做出的推論，他認(rèn)為腫瘤細(xì)胞線粒體的某些功能出現(xiàn)不可逆的損傷，導(dǎo)致了細(xì)胞能量缺乏及對(duì)糖酵解過程的依賴［6］．在某些腫瘤細(xì)胞中確實(shí)存在著不同程度線粒體功能的降低，這些現(xiàn)象支持了Warburg最初的推論．如Owens等［7］研究發(fā)現(xiàn)，同正常乳腺細(xì)胞相比，乳腺癌細(xì)胞中呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ的活性明顯降低．引起線粒體功能損傷的原因有多種，如線粒體數(shù)量減少、電子傳遞鏈功能缺陷、線粒體DNA（mtDNA）變異、能量代謝相關(guān)酶類的表達(dá)異常等［8］．

然而，在幾十年的研究進(jìn)展中，出現(xiàn)了很多截然不同的觀點(diǎn)．越來越多的研究提示，腫瘤細(xì)胞的高糖酵解并非是由線粒體功能受損導(dǎo)致的，而是細(xì)胞根據(jù)周圍微環(huán)境的改變（如缺氧）與自身基因的調(diào)控，選擇性地抑制了線粒體的氧化磷酸化水平，并以高速活躍的糖酵解作為能量代謝的主要渠道［9－11］．通過特定酶抑制劑（如乳酸脫氫酶抑制劑）減緩有氧糖酵解過程中丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)換，線粒體氧化磷酸化水平又會(huì)得到恢復(fù)，說明線粒體仍然保持著功能的完整性，只是適當(dāng)?shù)亍靶菝摺绷耍?2］．在某些情況下，腫瘤細(xì)胞的氧化磷酸化功能甚至還高于正常細(xì)胞．因此，無論是抑制線粒體氧化磷酸化，還是保持糖酵解與有氧呼吸共存的狀態(tài)，都是腫瘤細(xì)胞為更好地適應(yīng)環(huán)境、維持生長所做出的最佳選擇．

1．3 增強(qiáng)的谷氨酰胺代謝 腫瘤細(xì)胞能量代謝的另一個(gè)特點(diǎn)是還可以對(duì)谷氨酰胺進(jìn)行大量消耗．谷氨酰胺屬于非必需氨基酸，在某種程度上對(duì)快速增殖的腫瘤細(xì)胞來說卻是“必需”的，是細(xì)胞內(nèi)重要的生物能量底物和氮供體［13］．谷氨酰胺經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白進(jìn)入細(xì)胞后，在谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）的作用下水解成谷氨酸和氨，谷氨酸可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化生成α?酮戊二酸，一個(gè)關(guān)鍵的三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中間體，從而進(jìn)入線粒體TCA循環(huán)過程．

在快速增殖的腫瘤細(xì)胞中，葡萄糖代謝發(fā)生重新編程，使得葡萄糖大量向乳酸轉(zhuǎn)化，并抑制丙酮酸向線粒體的進(jìn)入，但這似乎不會(huì)減弱谷氨酰胺的分解代謝［14］．事實(shí)上，谷氨酰胺可以促進(jìn)檸檬酸的產(chǎn)生和脂質(zhì)代謝，一方面，可以通過反轉(zhuǎn)TCA循環(huán)或通過異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）的作用促使α?酮戊二酸的還原羧化以形成檸檬酸；另一方面，可以繼續(xù)按正常走向進(jìn)入谷氨酰胺碳循環(huán)．Yoo等［15］首先報(bào)道了α?酮戊二酸經(jīng)還原羧化后，可以作為正常棕色脂肪細(xì)胞合成脂質(zhì)的一種方式，而后又發(fā)現(xiàn)缺氧腫瘤細(xì)胞也可以利用谷氨酰胺通過α?酮戊二酸還原羧化合成脂質(zhì)以滿足生長需求．在葡萄糖受限制的情況下，TCA循環(huán)可被重新編程，并且僅由谷氨酰胺來驅(qū)動(dòng)，從而產(chǎn)生僅含有谷氨酰胺碳的檸檬酸．

2 腫瘤能量代謝的調(diào)控

2．1 參與調(diào)控的重要轉(zhuǎn)錄因子 在腫瘤能量代謝過程中有許多重要轉(zhuǎn)錄因子的參與，如低氧誘導(dǎo)因子HIF1、促癌基因 c?Myc、抑癌基因 p53 等［16－17］．HIF1由α和β兩個(gè)亞基組成，其活性依賴于其α亞基．除了低氧外，某些癌基因如胰島素樣生長因子?1受體（insulin?like growth factor?1 receptor， IGF?1R）也可在有氧條件下刺激低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor 1α， HIF?1α）的活性，HIFα 的活化可誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporters， GLUTs）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase A， LDHA）、丙酮酸脫氫酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1， PDK1）表達(dá)和抑制線粒體氧化磷酸化．c?Myc能上調(diào)LDHA導(dǎo)致乳酸生成增加，促進(jìn)GLUT1、己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase， PFK）的轉(zhuǎn)錄，增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和丙酮酸的生成；并與HIF?1α協(xié)同促進(jìn)PDK?1的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）而抑制丙酮酸的有氧氧化．另外，c?Myc還可以增強(qiáng)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞攝取谷氨酰胺，也可促進(jìn)谷氨酰胺的代謝和線粒體生物合成［18］．腫瘤抑制因子p53在調(diào)節(jié)線粒體呼吸和與糖酵解方式之間的平衡中發(fā)揮著重要作用．Matoba等［19］報(bào)道p53參與調(diào)控線粒體生成、活性、氧消耗及降低糖酵解，與促癌因子作用相反，p53能抑制GLUTs的表達(dá)，從而抑制糖酵解．

2．2 參與調(diào)控的信號(hào)通路 PI3K（phosphoinositide 3?kinase）／Akt通路是腫瘤細(xì)胞中最常被持續(xù)激活的生存信號(hào)傳導(dǎo)通路［20－22］．該通路受腫瘤抑制基因（如PTEN）的突變、PI3K復(fù)合物自身的突變或來自受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的異常信號(hào)所調(diào)控．一旦該通路被激活，PI3K／Akt途徑不僅可以向腫瘤細(xì)胞發(fā)送增強(qiáng)的生長和存活信號(hào)，而且在調(diào)控腫瘤細(xì)胞能量代謝中也發(fā)揮著核心作用．該通路活化可刺激下游諸多效應(yīng)分子，如 GLUT1、HK2和PFK1的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解，同時(shí)抑制三羧酸循環(huán)和線粒體功能．Akt可激活下游的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子mTOR，進(jìn)而活化一系列代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，如 HIF?1α、 c?Myc、 及 SREBP?1［23］．PTEN、 TSC1／TSC2、p53等腫瘤抑制基因失活都可通過PI3K?Akt?mTOR信號(hào)通路促進(jìn)HIF?1α等下游轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯，誘導(dǎo)代謝相關(guān)的基因表達(dá)．

AMPK（AMP?activated protein kinase）是細(xì)胞內(nèi)能量狀態(tài)的關(guān)鍵感應(yīng)器，并且在細(xì)胞對(duì)代謝應(yīng)激的應(yīng)答方面發(fā)揮著重要作用［24－25］．AMPK 途徑將細(xì)胞能量狀態(tài)與生長信號(hào)進(jìn)行偶聯(lián)；在分子調(diào)控水平，AMPK不僅阻礙AKT1的作用，而且充當(dāng)著mTOR的有效抑制劑．因此，AMPK可作為細(xì)胞內(nèi)的代謝檢驗(yàn)點(diǎn)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)能量可用性的應(yīng)答反應(yīng)．在能量應(yīng)激的刺激下，細(xì)胞內(nèi)的 AMP／ATP比率增加，激活A(yù)MPK，活化的AMPK促使細(xì)胞由合成代謝向分解代謝的表型轉(zhuǎn)化，從而抑制細(xì)胞增殖．腫瘤細(xì)胞必須設(shè)法克服該檢驗(yàn)點(diǎn)的作用，使增殖信號(hào)通路處于活化狀態(tài)，以保證其在不良微環(huán)境中得以存活．

3 腫瘤能量代謝與臨床應(yīng)用

腫瘤細(xì)胞的代謝變化緊密伴隨其分子特征的改變，從而在基因水平上調(diào)控著腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化．過去十幾年中，靶向腫瘤能量代謝已經(jīng)成為研發(fā)新型抗腫瘤藥物的一個(gè)新的熱點(diǎn)．腫瘤相關(guān)的生物能量代謝改變不僅包括有氧糖酵解，還涉及三羧酸循環(huán)、線粒體呼吸、谷氨酰胺代謝等，這些代謝過程的重要節(jié)點(diǎn)都可作為潛在的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)［26－28］．

己糖激酶（hexokinase，HK）是糖酵解過程的限速酶之一，相比于大多數(shù)正常組織中表達(dá)的HK1，HK2在惡性腫瘤細(xì)胞中更為常見，并且在腫瘤糖酵解中發(fā)揮著重要作用［29－30］．目前，HK2 抑制劑 3?溴丙酮酸鹽和茉莉酸甲酯已在臨床前試驗(yàn)顯示，其在一系列嚙齒動(dòng)物腫瘤模型中具有抗腫瘤效應(yīng)［31－32］．但是，3?溴丙酮酸鹽對(duì)HK2的特異性抑制作用有一定的局限性．這主要是由于它還可以抑制參與生物能量代謝的其它酶，如甘油醛?3?磷酸脫氫酶（glyceraldehyde?3?phosphate dehydrogenase， GAPDH）和 LDHA 的作用，從而影響該藥物的特異性．PFKFB3［33］的小分子抑制劑能夠遏制植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)的人早幼粒細(xì)胞白血病和乳腺癌細(xì)胞的生長，并且減緩免疫活性鼠中可移植肺癌細(xì)胞的增殖．二氯乙酸鹽（dichloro?acetate，DCA）［34］是一種用于治療遺傳性乳酸性酸中毒的口服藥物，通過抑制腫瘤細(xì)胞中過度活化的PDK1，DCA可以間接增強(qiáng)PDH的活性，從而有利于丙酮酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行分解代謝，抑制糖酵解中乳酸的產(chǎn)生．某些藥物制劑可通過抑制線粒體代謝介導(dǎo)抗癌作用．如抗糖尿病藥物二甲雙胍，其抗腫瘤潛能目前正在乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者中進(jìn)行臨床評(píng)估．該藥物可以干擾線粒體復(fù)合物Ⅰ作用，從而使AMPK激活．與此同時(shí)，二甲雙胍對(duì)線粒體呼吸的抑制作用有可能有助于其抗腫瘤作用［35］．值得注意的是，二甲雙胍降低癌癥發(fā)病率和死亡率的機(jī)制似乎與其對(duì)糖血病的藥理學(xué)作用無關(guān)，后者主要通過抑制AMPK依賴性和非依賴性的肝臟糖異生作用來介導(dǎo)．此外，GLS1 的靶向性藥物［36－37］可選擇性地抑制由RHO家族的GTP酶誘導(dǎo)的鼠成纖維細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，同時(shí)還可抑制人類乳腺癌細(xì)胞、B淋巴瘤細(xì)胞和表達(dá)IDH1 R132H突變體的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長．最近的研究顯示，提供給小鼠生酮的低碳水化合物飲食可顯著抑制腫瘤的生成，說明選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞賴以生存的有氧糖酵解途徑有可能成為未來腫瘤治療學(xué)的一個(gè)重要治療策略［38］．除了新型抗腫瘤藥物的研發(fā)以外，基于能量代謝的腫瘤臨床診斷技術(shù)也被廣泛應(yīng)用．瓦伯格效應(yīng)早在1920s便被提出，但直到20世紀(jì)80年代，基于此概念所發(fā)展起來的第一種檢測(cè)技術(shù)——18氟?脫氧葡萄糖?正電子發(fā)射斷層掃描（18fluorodeoxyglucose?positron emission tomography，18FDG?PET）才開始應(yīng)用于臨床［39］．氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose， FDG）是 2?脫氧葡萄糖的氟代衍生物，18FDG中所選用的氟是正電子發(fā)射型放射性同位素F?18．當(dāng)向體內(nèi)注入18FDG后，PET掃描儀可以根據(jù)FDG的體內(nèi)分布情況構(gòu)建出相應(yīng)圖像．該技術(shù)的原理是18FDG在己糖激酶的催化作用下，和ATP發(fā)生磷酸化反應(yīng)，生成 FDG?6?磷酸，此過程中，正常代謝的組織細(xì)胞很少有放射性聚集，而在高糖酵解的腫瘤部位會(huì)出現(xiàn)較多的放射性濃聚，且腫瘤的惡性程度越高，有氧糖酵解越高，F(xiàn)DG的聚集就越多，因此，18FDG?PET可用于腫瘤及其惡性程度的診斷．

4 總結(jié)與展望

腫瘤能量代謝的改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)．能量代謝異?？纱龠M(jìn)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化，同時(shí)，腫瘤形成過程中也必然會(huì)帶來代謝方面的變化［40］．針對(duì)特定腫瘤類型及腫瘤能量代謝的復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，人為地控制能量代謝途徑中的特定酶類或代謝產(chǎn)物，可以在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，這也為腫瘤臨床診斷與治療打開了一扇新的窗戶．隨著對(duì)腫瘤能量代謝領(lǐng)域的深入研究與探索，會(huì)有更多行之有效的治療手段與藥物研發(fā)出來，為人類健康帶來福音．

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Characteristics and clinicalapplication of energy metabolism in tumor cells

SHI Wei?Ye1，2， LIU Li11Department of Microbiology and Parasitology，Chinese Academy of Medical Sciences＆ Peking Union Medical College，Beijing 100005，China；2College of Biosciences＆ Bioengineering，Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang 050000， China

Energy metabolic changes is one of the characterized features of tumor cells，which utilize the aerobic glycolysis rather than mitochondrial oxidative phosphorylation as the main source for the production of ATP．Although the efficiency of energy generation from glycolysis is much lower than that of oxidative phosphorylation，rapid proliferation of tumor cells can increase the glucose uptake and result in a higher glycolysis so as to compen?sate for this shortage．In addition to the required energy for tumor cell growth， the high?rate glycolysis also provides a wealth of met?abolic intermediates and nutrients such as fatty acids，nucleic acids and amino acids to ensure the biological synthesis of macro?molecules needed for cell proliferation．Tumor energy metabolism is regulated by a variety of key molecules involved in transcrip?tional regulation， signaling transductions， and／or metabolic path?ways．Therefore， the clinical diagnosis and treatments targeting the key steps in tumor energy metabolism have attracted a growing number of scientists'attention．In this review， we will summarize the biological characteristics，regulatory pathways and clinical applications of energy metabolisms of cancer cells in general．

glycolysis； mitochondrial oxidative phosphorylation；metabolic regulation；clinical application

R73

A

2095?6894（2017）09?09?04

2017－07－24；接受日期：2017－08－09

國家自然科學(xué)基金（81272230、81550030）

石煒業(yè)．博士．研究方向：腫瘤能量代謝．

E?mail：feiwudeyezi＠ 126．com

劉 力．研究員，博導(dǎo)．E?mail：lliu＠ pumc．edu．cn