全球臨床研究的現(xiàn)狀分析及趨勢(shì)展望

曾憲濤，李賓，呂軍，田國(guó)祥

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、新技術(shù)的應(yīng)用、臨床研究工作者和國(guó)家行政職能部門對(duì)循證醫(yī)學(xué)[1]認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及人們對(duì)健康和長(zhǎng)壽的要求的不斷提高，臨床研究行業(yè)也在發(fā)生著日新月異的變化。如何更高效、更穩(wěn)妥、更高質(zhì)地開展臨床研究，如何將療效和安全性確定、經(jīng)濟(jì)性好的干預(yù)措施更快地轉(zhuǎn)化至臨床，如何更有效地進(jìn)行疾病病因的探索及開展疾病預(yù)防，一直都是臨床研究人員所思考的問題。本系列文章前11篇已從政策、原則、方法、工具等方面[2-12]進(jìn)行了介紹，本文將結(jié)合近些年來國(guó)外內(nèi)臨床研究的實(shí)際情況對(duì)臨床研究的現(xiàn)狀及趨勢(shì)進(jìn)行分析，以期為相關(guān)利益相關(guān)者提供參考。

1 中國(guó)學(xué)界及政府對(duì)臨床研究的日益重視

一直以來，國(guó)內(nèi)專家學(xué)者如王辰院士、陳國(guó)強(qiáng)院士、馬丁院士、王擁軍教授、王行環(huán)教授、魏萬林教授等都在不同場(chǎng)合進(jìn)行呼吁要重視臨床研究[2,13-15]。王辰院士認(rèn)為“醫(yī)生注定就是研究者，醫(yī)生可以不做基礎(chǔ)研究，但不能不做臨床研究”；馬丁院士認(rèn)為“不在臨床應(yīng)用中的科研沒有意義”；陳國(guó)強(qiáng)院士認(rèn)為“醫(yī)學(xué)趕超一流，豈能忽視臨床研究？”；王擁軍教授認(rèn)為“任何國(guó)家的醫(yī)學(xué)之所以發(fā)達(dá)都是建立在研究的基礎(chǔ)上，科研與臨床是相互促進(jìn)的關(guān)系，研究改變醫(yī)療實(shí)踐，醫(yī)學(xué)需要研究，這是我們這一代人責(zé)無旁貸的責(zé)任”；王行環(huán)教授認(rèn)為“大學(xué)附屬醫(yī)院在開展好臨床工作的同時(shí)，必須將教學(xué)和科研擺在同等重要的位置，三足鼎立缺一不可。而在科研工作中，特別要重視開展臨床研究，從而推動(dòng)臨床技術(shù)的進(jìn)步，達(dá)到‘看別人看不了的病、做別人做不了的手術(shù)、解決別人解決不了的臨床疑難問題’”；魏萬林教授認(rèn)為“循證醫(yī)學(xué)離不開好的臨床研究，也是進(jìn)行臨床研究選題、實(shí)施和轉(zhuǎn)化的重要指導(dǎo)方法，要傳播臨床研究方法、提升臨床研究質(zhì)量”。

國(guó)家政府機(jī)構(gòu)的重視程度也在日益增加。自2016年以來，先后發(fā)布了系列文件。如2016年6月17日，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展的指導(dǎo)意見》中指出“依托國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心和協(xié)同研究網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)加強(qiáng)臨床和科研數(shù)據(jù)資源整合共享，提升醫(yī)學(xué)科研及應(yīng)用效能，推動(dòng)智慧醫(yī)療發(fā)展”[16]；2016年7月28日，國(guó)務(wù)院印發(fā)的《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》中強(qiáng)調(diào)要“加強(qiáng)基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)化、循證評(píng)價(jià)、示范應(yīng)用一體化布局，突破一批防治關(guān)鍵技術(shù)，開發(fā)一批新型診療方案，推廣一批適宜技術(shù)，有效解決臨床實(shí)際問題和提升基層服務(wù)水平”[17]；2016年9月30日，國(guó)家五部委聯(lián)合出臺(tái)的《關(guān)于全面推進(jìn)衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新的指導(dǎo)意見》中提出“要加強(qiáng)臨床醫(yī)學(xué)研究體系與能力建設(shè)、全面加強(qiáng)臨床醫(yī)學(xué)研究；將加大穩(wěn)定支持臨床研究投入的力度；今后將著重加強(qiáng)三類科研人員的培養(yǎng)，首先是臨床或公共衛(wèi)生研究型人才等”[18]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也先后發(fā)布了系列關(guān)于推薦臨床研究的文件，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委等先后召開多次會(huì)議，強(qiáng)調(diào)部署國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究體系建設(shè)工作等。

這些呼吁和政策的出臺(tái)，以及以北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)為代表的臨床研究課題的支持，無一不彰顯國(guó)家政府機(jī)構(gòu)及專家學(xué)者對(duì)重視臨床研究、實(shí)施臨床研究的重要性和緊迫性，這些專家學(xué)者也在身體力行著。

2 臨床研究新工具的使用

雖然臨床研究是一個(gè)非常年輕的行業(yè)，但這個(gè)行業(yè)正趕上了計(jì)算機(jī)和互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)飛速發(fā)展的時(shí)期。同時(shí)，與計(jì)算機(jī)技術(shù)相匹配的一些電子產(chǎn)品和工具，也以最快的速度應(yīng)用到了臨床研究之中。一些法規(guī)和指導(dǎo)原則的制定，也逐漸涵蓋了新的技術(shù)產(chǎn)生的需求。可以想象，在復(fù)印機(jī)發(fā)明之前，臨床研究應(yīng)該完全不是現(xiàn)在的這個(gè)樣子。先從一些新的工具談起。

2.1 電子的病例報(bào)告表 病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）是開展臨床研究重要的組成部分，電子的病例報(bào)告表（electronic Case Report Form，eCRF）亦稱之為EDC（Electronic Data Capture）。在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，EDC已經(jīng)完全取代了傳統(tǒng)的紙質(zhì)CRF。雖然有一段時(shí)間出現(xiàn)過傳真的CRF，但那只是一種過渡，很快就被EDC代替了。

同傳統(tǒng)的紙質(zhì)版CRF相比，EDC有著許多顯而易見的優(yōu)勢(shì)，最大的優(yōu)勢(shì)在于適時(shí)、遠(yuǎn)程和標(biāo)準(zhǔn)化。EDC適時(shí)和遠(yuǎn)程的特點(diǎn)，將臨床研究的質(zhì)量控制推到了前所未有的高度。美國(guó)FDA以此推出了臨床研究新的指導(dǎo)原則：基于風(fēng)險(xiǎn)分析的臨床研究監(jiān)查，使臨床研究的監(jiān)查工作產(chǎn)生了革命性的變化。這種變化著重表現(xiàn)在兩點(diǎn)：一是中心化監(jiān)查的大量使用，并有取代現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的趨勢(shì)；二是基于風(fēng)險(xiǎn)分析的質(zhì)量控制，讓監(jiān)查更有重點(diǎn)、更有目的性和更有效率。

EDC的出現(xiàn)，使數(shù)據(jù)管理工作能夠同步地參與到臨床研究之中。EDC的設(shè)計(jì)可融合CDISC、MedDRA、WHODra等標(biāo)準(zhǔn)化工具的要求，讓數(shù)據(jù)管理工作一步到位。據(jù)可查的資料顯示，在我國(guó)，江蘇法邁生醫(yī)學(xué)科技有限公司研發(fā)的新一代CRFs采集工具可最大化的重復(fù)利用產(chǎn)生的數(shù)據(jù)、CRFs和電子數(shù)據(jù)庫，且更符合醫(yī)生習(xí)慣[11]。

2.2 電子化病歷 全球越來越多的臨床研究中心在使用基于HIS系統(tǒng)的電子化病歷（Electronic Medical Record，EMR）。EMR不但可以更為全面、更為方便地保存各種原始數(shù)據(jù)，而且電子病歷中的稽查軌跡可更好保護(hù)受試者的隱私權(quán)。但由于電子病歷是一個(gè)封閉的系統(tǒng)，其數(shù)據(jù)不能直接與申辦方的數(shù)據(jù)庫對(duì)接。現(xiàn)在一些公司嘗試采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行大數(shù)據(jù)研究，但這種大數(shù)據(jù)研究往往無法利用到醫(yī)院HIS系統(tǒng)里面的數(shù)據(jù)。同時(shí)，醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)也沒有給傳統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查或遠(yuǎn)程監(jiān)查提供任何便利；相反，由于監(jiān)查員需要經(jīng)過培訓(xùn)和授權(quán)才可以進(jìn)入醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)，這反而增加了監(jiān)查員的工作量。也有醫(yī)院采取將電子病歷系統(tǒng)的記錄打印出來，供監(jiān)查員查看的方法，這個(gè)打印出來的文件，被新版的ICH GCP稱為“認(rèn)證的拷貝”[19]。相信隨著技術(shù)的進(jìn)步和認(rèn)知的深入，未來EMR的發(fā)展是可以支持大數(shù)據(jù)研究的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)以及可以支持遠(yuǎn)程監(jiān)查的。

2.3 中心化的隨機(jī) 實(shí)際上中心化的隨機(jī)（Interactive Voice Response System，IVRS；Interactive Web Response System，IWRS）是同EDC幾乎同時(shí)出現(xiàn)的，現(xiàn)在的一些EDC也可將中心化的隨機(jī)同EDC結(jié)合在一起。最初的中心化隨機(jī)是通過打電話的方式來獲得受試者的藥品號(hào)，即IVRS。當(dāng)年IVRS遇到過很多的問題，如：打電話必須打國(guó)際長(zhǎng)途、研究者的英文問題等。但現(xiàn)在IVRS已經(jīng)逐漸被IWRS取代。IWRS是基于網(wǎng)絡(luò)的中心化隨機(jī)，避免了長(zhǎng)途電話和語言方面的問題，同時(shí)也方便了隨機(jī)系統(tǒng)與EDC的對(duì)接。IVRS/IWRS最大的優(yōu)點(diǎn)是避免了藥品的浪費(fèi)，不用按照區(qū)組長(zhǎng)度將整個(gè)區(qū)組的藥品派發(fā)給某個(gè)中心。同時(shí)，由于所有的藥品信息都存在網(wǎng)上，這也為藥品的清點(diǎn)和核對(duì)提供了方便。

2.4 中心實(shí)驗(yàn)室 中心實(shí)驗(yàn)室在臨床研究中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。中心實(shí)驗(yàn)室不但為樣本的檢測(cè)提供了統(tǒng)一的設(shè)備和標(biāo)準(zhǔn)，提高了數(shù)據(jù)的質(zhì)量，同時(shí)也可將實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果直接合并到臨床研究的數(shù)據(jù)庫中，大大減少監(jiān)查員的工作量的同時(shí)也提高了準(zhǔn)確性。由于中心實(shí)驗(yàn)室樣本的運(yùn)輸往往需要用專業(yè)的物流公司，故中心實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展也帶動(dòng)了專業(yè)物流的發(fā)展。

2.5 中心化的藥庫 現(xiàn)在藥品的派發(fā)一般都是通過中心化的藥庫進(jìn)行的。申辦方將臨床研究用的藥品發(fā)到中心藥庫，再由藥庫派發(fā)到各個(gè)臨床研究的點(diǎn)。臨床研究用藥品的運(yùn)輸也是專業(yè)的物流公司的一大增長(zhǎng)點(diǎn)。所以，EDC、IWRS、中心實(shí)驗(yàn)室、中心藥庫和物流公司互相配合，是當(dāng)今全球化臨床研究的一大特點(diǎn)。

2.6 中心化的讀片 中心化的讀片最常見的有腫瘤和眼科疾病的中心化讀片。中心化讀片一方面保證了雙盲的操作，另一方面也提高了讀片的質(zhì)量，讓對(duì)圖片的評(píng)價(jià)更為客觀。

2.7 中心化的心電圖 通過給每個(gè)中心分配一個(gè)網(wǎng)絡(luò)化的心電圖設(shè)備，可將心電圖直接傳送到閱圖中心進(jìn)行評(píng)價(jià)，提高了對(duì)心電圖評(píng)價(jià)的一致性。

2.8 系統(tǒng)化和網(wǎng)絡(luò)化的藥物安全性報(bào)告 大型醫(yī)藥企業(yè)一般會(huì)采購專業(yè)的系統(tǒng)來對(duì)臨床研究的安全性信息進(jìn)行管理，確保所有不良事件或嚴(yán)重不良事件的報(bào)告和處理過程均有稽查軌跡，且有完善的跟進(jìn)過程。網(wǎng)絡(luò)化的嚴(yán)重不良事件報(bào)告也可隨時(shí)同步到系統(tǒng)中，供研究者隨時(shí)查閱。

2.9 臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng) 臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)（Clinical Trial Management System，CTMS）是臨床研究項(xiàng)目管理的重要工具?，F(xiàn)在的臨床試驗(yàn)具有中心越來越多、跨越的國(guó)家越來越多、樣本量越來越大的特點(diǎn)。CTMS可以將整個(gè)的項(xiàng)目管理融合到一個(gè)系統(tǒng)之中，便于項(xiàng)目經(jīng)理進(jìn)行高效率和高質(zhì)量的項(xiàng)目管理。CTMS可涵蓋監(jiān)查管理、監(jiān)查報(bào)告、項(xiàng)目進(jìn)度管理、財(cái)務(wù)管理等方面，通過CTMS系統(tǒng)產(chǎn)生項(xiàng)目管理所需要的各種報(bào)告。同時(shí)，臨床試驗(yàn)的必要文件也可通過掃描方式上傳到CTMS中，便于長(zhǎng)期保存。

3 高度的專業(yè)化分工

隨著臨床研究專業(yè)化分工的不斷發(fā)展，臨床研究從業(yè)人員的分工越來越細(xì)。申辦方的醫(yī)學(xué)部以及CRO公司一般包括以下幾個(gè)部門：臨床研究操作部門、醫(yī)學(xué)事務(wù)部門、質(zhì)控部門、稽查部門、SSU部門（負(fù)責(zé)臨床研究開始前的準(zhǔn)備工作）、數(shù)據(jù)管理部門、統(tǒng)計(jì)部門、藥物警戒部門等，導(dǎo)致研發(fā)部門整體越來越龐大。但這并不意味著公司人數(shù)越來越多，因?yàn)楹芏嗖块T逐漸分化出去，成立了專門的公司，例如數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)是最常見的分化出去的部門，現(xiàn)有眾多專業(yè)公司做數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)，也有公司專業(yè)做藥物警戒。

另一方面，每一個(gè)部門的分工也越來越細(xì)。如臨床研究操作部門又分為項(xiàng)目管理部門，臨床監(jiān)查部門，臨床監(jiān)查部門又分為遠(yuǎn)程監(jiān)查部門和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的部門。這種分化使得臨床研究的從業(yè)人員成為一個(gè)龐大的機(jī)器中的一顆螺絲釘，當(dāng)然這顆螺絲釘必須是一顆合格的螺絲釘。他不用看到臨床研究的全貌，但在這個(gè)崗位上，一定能夠?qū)⒙氊?zé)以內(nèi)的事情做到完美。

SSU部門主要負(fù)責(zé)臨床研究啟動(dòng)之前的工作，例如開展可行性研究、協(xié)調(diào)研究者的篩選（但如果需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)的篩選訪視，仍然由負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的監(jiān)查員來做）、了解倫理委員會(huì)情況、準(zhǔn)備倫理申報(bào)資料、準(zhǔn)備合同并同各研究者簽訂合同等等。這些工作一般不需出差，在辦公室就可完成。

此外，現(xiàn)在一些公司還擁有了專門負(fù)責(zé)遠(yuǎn)程監(jiān)查的監(jiān)查員。通過瀏覽EDC里面的數(shù)據(jù)及同研究者的電話或網(wǎng)絡(luò)工具溝通來實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程監(jiān)查。

4 臨床研究新的指導(dǎo)原則

4.1 基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究監(jiān)查指導(dǎo)原則 美國(guó)FDA于2013年8月份頒布的基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究監(jiān)查指導(dǎo)原則[20]使臨床研究行業(yè)產(chǎn)生了深刻的變化。FDA認(rèn)為中心化監(jiān)查是在研究場(chǎng)所之外由申辦方的人員或代表進(jìn)行的遠(yuǎn)程監(jiān)查。“基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查能加強(qiáng)申辦方對(duì)研究者的監(jiān)管”，同時(shí)也認(rèn)為“這種監(jiān)查模式也是符合相關(guān)法規(guī)的要求的，這種基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查模式比傳統(tǒng)100%的SDV更能保證試驗(yàn)質(zhì)量和受試者的安全性”。中心化的監(jiān)查可以發(fā)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查所能發(fā)現(xiàn)的主要問題。雖然FDA認(rèn)為在一定的時(shí)期內(nèi)藥廠和醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)還會(huì)進(jìn)行一定數(shù)量的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查，但其估計(jì)以后現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查會(huì)逐漸被新的監(jiān)查技術(shù)所代替。

4.1.1 中心化監(jiān)查的具體方法 FDA給出了進(jìn)行中心化監(jiān)查的具體方法，主要涉及下述3方面。

第一，同參與臨床試驗(yàn)人員的溝通（與臨床試驗(yàn)中心的人員溝通是監(jiān)查的重要部分）方面，F(xiàn)DA認(rèn)為現(xiàn)在這些溝通可通過電話會(huì)議、視頻會(huì)議、電子郵件等來實(shí)現(xiàn)。

第二，了解臨床試驗(yàn)的各種操作過程、程序和記錄，包括知情同意書方面，F(xiàn)DA認(rèn)為通過傳真或掃描將知情同意書的簽字頁傳給監(jiān)查員或者將簽字頁上傳到指定服務(wù)器上，只有獲得授權(quán)的監(jiān)查員才可以瀏覽（這種方法也是可行的），當(dāng)然FDA也強(qiáng)調(diào)了隱私權(quán)保護(hù)方面的問題；對(duì)有關(guān)記錄的處理，考慮到現(xiàn)在很多記錄是電子化記錄（如實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告），根據(jù)ICH-E6中規(guī)定，直接填寫到CRF中的數(shù)據(jù)，也可作為原始數(shù)據(jù)。

第三，原始資料核查和確證方面，申辦方通過判斷和甄別哪些數(shù)據(jù)是關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并依此進(jìn)行“基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查”。FDA認(rèn)為對(duì)于某些臨床試驗(yàn)而言，100%的SDV并無十分必要；同時(shí)其也提出以下5個(gè)方面的數(shù)據(jù)才是關(guān)鍵數(shù)據(jù)：知情同意書的簽署過程、入選排除標(biāo)準(zhǔn)和特殊人群的入選排除標(biāo)準(zhǔn)、藥品的計(jì)數(shù)和管理、與下面程序或者評(píng)估相關(guān)的記錄（包括試驗(yàn)終點(diǎn)、方案要求的安全性評(píng)估、嚴(yán)重不良事件相關(guān)的信息或者因?yàn)閲?yán)重不良事件導(dǎo)致的患者退出）和一些與試驗(yàn)真實(shí)完整性有關(guān)的工作或記錄（如盲態(tài)的維持）。

4.1.2 對(duì)監(jiān)查計(jì)劃的建議 在這份新的原則中，F(xiàn)DA不但將監(jiān)查計(jì)劃作為一個(gè)臨床研究的必要文件來論述，而且認(rèn)為監(jiān)查計(jì)劃的制定必須以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)。這與ICH Q9（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）里面提出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相呼應(yīng)，使臨床研究的監(jiān)查更為有效和高效。FDA認(rèn)為對(duì)于每一個(gè)臨床試驗(yàn)，申辦方都應(yīng)該制定監(jiān)查計(jì)劃來規(guī)定監(jiān)查的方法，相關(guān)的責(zé)任和對(duì)試驗(yàn)的要求，建議監(jiān)查計(jì)劃包括以下五個(gè)方面：

第一，監(jiān)查方法的介紹。主要包括：①對(duì)臨床試驗(yàn)中采用的每種監(jiān)查方法進(jìn)行描述，并說明為什么這些方法能夠降低關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)并保證關(guān)鍵數(shù)據(jù)的質(zhì)量；②用以確定監(jiān)查時(shí)間、頻度和程度的指標(biāo)；③臨床試驗(yàn)監(jiān)查過程中的一些具體要求，例如監(jiān)查工具，表格和模板；④確定在何種情況下需要對(duì)某個(gè)研究者采取的一定的措施以保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量；⑤確定哪些可能的方案違背會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量產(chǎn)生重要的影像以及記錄和報(bào)告的方法；⑥監(jiān)查計(jì)劃里面也要確定各種監(jiān)查的記錄方法。

第二，監(jiān)查結(jié)果的溝通。主要包括：①監(jiān)查報(bào)告的格式、時(shí)間、內(nèi)容和歸檔；②溝通計(jì)劃；③匯報(bào)計(jì)劃；④必要時(shí)對(duì)重要發(fā)現(xiàn)的緊急報(bào)告計(jì)劃；⑤管理部門同監(jiān)查員的溝通。

第三，方案違背的管理。主要包括：①對(duì)未解決的問題或關(guān)鍵問題的處理方法；②了解問題的根源并制定相應(yīng)的解決方法；③其他質(zhì)量管理措施。

第四，監(jiān)查質(zhì)量的保證。主要包括：①相關(guān)培訓(xùn)；②稽查；③協(xié)同拜訪。

第五，監(jiān)查計(jì)劃的補(bǔ)充。

4.2 ICH E6R2的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（International Conference for Harmonization，ICH）在2016年11月9日頒布了ICH E6 R2[19]，是繼1996年頒布的ICH E6 R1之后第一次的變化。ICH E6R2的主要改變同F(xiàn)DA新頒布的臨床研究監(jiān)查的指導(dǎo)原則一致，強(qiáng)調(diào)了臨床研究的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和中心化的監(jiān)查。

4.2.1 臨床研究的質(zhì)量管理 ICH認(rèn)為申辦方應(yīng)該實(shí)施一個(gè)系統(tǒng)來管理質(zhì)量，涵蓋臨床研究的整個(gè)過程。即要求：申辦方必須著重關(guān)注受試者權(quán)益的保護(hù)和臨床研究結(jié)果的可靠性；質(zhì)量管理包括有效的臨床研究方案設(shè)計(jì)和用于數(shù)據(jù)收集的工具和程序，以及于決策有關(guān)的必要信息；用于保證和控制臨床研究質(zhì)量的措施需要與研究潛在的風(fēng)險(xiǎn)以及收集的信息的重要性相匹配；申辦方要確保臨床研究各個(gè)方面的可操作性，應(yīng)該避免不必要的復(fù)雜性、不必要的程序和數(shù)據(jù)收集；研究方案、病例報(bào)告表和有關(guān)操作程序必須清晰、準(zhǔn)確、一致；質(zhì)量管理系統(tǒng)應(yīng)該采用以下的基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理[20]方法。

此外，在方案設(shè)計(jì)的階段，申辦方就應(yīng)該確定這些關(guān)鍵的程序和數(shù)據(jù)，以確保受試者的權(quán)益得到保護(hù)，臨床研究的結(jié)果正確可靠。

4.2.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 ICH E6 R2中從6個(gè)方面闡述了對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理。

第一，風(fēng)險(xiǎn)甄別。申辦方應(yīng)該甄別與臨床研究的關(guān)鍵程序和數(shù)據(jù)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)可能存在于系統(tǒng)水平（例如：SOP、電腦系統(tǒng)和人員）和臨床研究水平（例如：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的采集和知情同意的過程）。

第二，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。申辦方應(yīng)該針對(duì)已有風(fēng)險(xiǎn)控制，對(duì)已經(jīng)甄別的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，包括：①發(fā)生錯(cuò)誤的可能性；②該種錯(cuò)誤是否容易被覺察到；③這種錯(cuò)誤對(duì)受試者保護(hù)和研究結(jié)果可靠性的影響。

第三，風(fēng)險(xiǎn)控制。申辦方需要做出哪些風(fēng)險(xiǎn)需要減少和哪些風(fēng)險(xiǎn)需要接受的決定，以及將風(fēng)險(xiǎn)減少到可接受的水平且采用的方法需要與風(fēng)險(xiǎn)的重要性相匹配。減少風(fēng)險(xiǎn)的方法可以包含在以下工作之中：方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施、監(jiān)查計(jì)劃、各方的協(xié)議以明確各自的職責(zé)、系統(tǒng)保障對(duì)SOP的遵守以及在過程和程序之中進(jìn)行的培訓(xùn)。此外，在考慮醫(yī)學(xué)因素、參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)以及研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)的前提下，事先確定一個(gè)質(zhì)量忍受限度，來鑒別可能影響受試者安全性和試驗(yàn)結(jié)果可靠性的問題。一旦發(fā)現(xiàn)超出事先確定的質(zhì)量容忍限度的情況，應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估，并決定是否采取相應(yīng)的措施。

第四，風(fēng)險(xiǎn)溝通。申辦方應(yīng)該對(duì)質(zhì)量管理工組進(jìn)行記錄。申辦方應(yīng)當(dāng)就質(zhì)量管理工作與有關(guān)的人員或受影響的人員進(jìn)行溝通，促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)的審查并在臨床研究實(shí)施過程中進(jìn)行不斷的改進(jìn)。

第五，風(fēng)險(xiǎn)審查。申辦方要定期查看風(fēng)險(xiǎn)控制措施，確定質(zhì)量管理工作的實(shí)施是否仍然有效和相關(guān)，同時(shí)不斷了解新情況，吸收新經(jīng)驗(yàn)。

第六，風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告。申辦方應(yīng)該對(duì)臨床研究過程中實(shí)施的質(zhì)量管理方法進(jìn)行描述：①對(duì)事先確定的質(zhì)量忍受限度有重要的偏離以及采取的措施，應(yīng)該在臨床研究報(bào)告中進(jìn)行總結(jié)（具體請(qǐng)參閱ICH E3中9.6部分?jǐn)?shù)據(jù)質(zhì)量保證）；②申辦方應(yīng)該保證對(duì)以合同方式轉(zhuǎn)交給CRO公司進(jìn)行的、與臨床研究相關(guān)的職責(zé)和功能進(jìn)行監(jiān)管，包括CRO公司再以合同方式轉(zhuǎn)交給其他方的職責(zé)和功能；③申辦方以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)，對(duì)這些系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要考慮系統(tǒng)的使用對(duì)受試者的保護(hù)和試驗(yàn)結(jié)果的可靠性帶來的影響；④保證數(shù)據(jù)的正確性和完整性，包括對(duì)數(shù)據(jù)環(huán)境、數(shù)據(jù)內(nèi)容、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行描述的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)在對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行更新時(shí)變得尤為重要，例如在軟件升級(jí)和數(shù)據(jù)遷移的時(shí)候。

綜上所述，可以看出，新的臨床研究指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)管理和利用EDC等新工具進(jìn)行中心化的遠(yuǎn)程監(jiān)查，這也體現(xiàn)了臨床研究新工具和專業(yè)化的分工。

5 真實(shí)世界研究的興起

由于真實(shí)世界研究（RWS）不受到上市前研究的嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)格的質(zhì)量控制等因素的限制，能更好的反映干預(yù)措施真實(shí)使用狀態(tài)下的情況，RWS逐漸成為循證醫(yī)學(xué)的重要手段[21]。然而，RWS與理想世界研究，即隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）之間并不是嚴(yán)格對(duì)立的，且RWS并非等同于非干預(yù)性研究。兩者區(qū)分可從其概念及內(nèi)涵、試驗(yàn)的目的、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、研究的結(jié)局指標(biāo)、樣本量、倫理和統(tǒng)計(jì)分析等方面進(jìn)行區(qū)分。

在倫理方面，RWS都需要經(jīng)過倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，但不是所有的RWS都需要簽署知情同意書。但這導(dǎo)致一種現(xiàn)象，那就是一些申辦方為了開展臨床研究的方便，申請(qǐng)免知情同意書，這種做法是不妥的。如果不免知情同意研究就無法進(jìn)行，這種情況下才可以申請(qǐng)免知情同意。也就是說，在一切可能的情況下，只要能夠獲得知情同意，都應(yīng)有知情同意。對(duì)于申辦方和研究者來講，應(yīng)自覺自愿的去努力讓患者知情，將患者權(quán)益放在第一位。這一點(diǎn)同GCP的基本原則也是相符合的。

RWS是一個(gè)比較廣泛的概念，涵蓋了除了對(duì)特定患者人群嚴(yán)格設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的質(zhì)量管理之外的所有類型的研究，也可以含有隨機(jī)化的設(shè)計(jì)和干預(yù)。正確理解RWS是運(yùn)用這種研究設(shè)計(jì)的前提。而正確理解RWS，需要同時(shí)理解真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）、真實(shí)世界證據(jù)（RWE）、大數(shù)據(jù)臨床研究（BCT）、注冊(cè)登記研究、基于注冊(cè)登記研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RRCT）、解釋性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ERCT）和實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（PRCT）這些屬于的內(nèi)涵及相互之前的區(qū)別與聯(lián)系。

6 臨床研究行業(yè)的人才現(xiàn)狀及展望

6.1 臨床研究人才現(xiàn)狀及其原因 目前整個(gè)臨床研究行業(yè)都面臨著人才缺乏的問題，這種情況的產(chǎn)生主要有以下4方面的原因。

第一，人才來源問題。由于臨床研究這個(gè)行業(yè)是在企業(yè)里面發(fā)展起來的，目前尚未有任何大學(xué)設(shè)立這個(gè)專業(yè)，從業(yè)人員都是通過公司內(nèi)部的培訓(xùn)來獲得臨床研究的有關(guān)知識(shí)。不像醫(yī)學(xué)和藥學(xué)專業(yè)那樣，可以從大學(xué)里源源不斷的獲得相應(yīng)的合格人才。

第二，市場(chǎng)需求問題。臨床研究這個(gè)行業(yè)的圣經(jīng)GCP中，最基本的要求是受試者保護(hù)。受試者保護(hù)的問題，實(shí)際上是一個(gè)人權(quán)問題。人類文明程度的不斷提高的一個(gè)顯著的特點(diǎn)就是對(duì)人權(quán)的保護(hù)日益增強(qiáng)，甚至從人權(quán)的保護(hù)發(fā)展到了對(duì)動(dòng)物權(quán)的保護(hù)。這種對(duì)人權(quán)的保護(hù)是隨著人類文明的發(fā)展沒有止境的，保護(hù)程度越高，臨床研究成本也會(huì)越來越高，對(duì)人才數(shù)量上的需求也會(huì)同步增長(zhǎng)。美國(guó)FDA推出的基于風(fēng)險(xiǎn)分析的中心化監(jiān)查以及建議用中心化監(jiān)查來取代現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查，其目的就是讓傳統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查更有效率。雖然指導(dǎo)原則里面沒有明確提出這樣做事為了減少臨床研究的成本，但減少現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的次數(shù)無疑會(huì)減少成本。但是，自從美國(guó)FDA的指導(dǎo)原則頒布以后，臨床研究市場(chǎng)并沒有因此而產(chǎn)生任何變化。雖然美國(guó)FDA推廣遠(yuǎn)程監(jiān)查，但對(duì)臨床研究的質(zhì)量卻一點(diǎn)也沒有打折扣；也就是說，現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查可以不做，但是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)同以前是一樣的。以至于在一些全球的關(guān)鍵性研究中，傳統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的次數(shù)并沒有減少，反而增加了遠(yuǎn)程監(jiān)查從而導(dǎo)致成本更高了。同時(shí)，為了配合遠(yuǎn)程監(jiān)查的實(shí)施及保證遠(yuǎn)程監(jiān)查的效果，F(xiàn)DA和ICH推出了基于風(fēng)險(xiǎn)分析的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[19,20]，臨床研究公司需要建立新的系統(tǒng)來滿足新的要求，也同樣導(dǎo)致了人員和成本的增加。

第三，各公司間的競(jìng)爭(zhēng)。臨床研究行業(yè)人才的缺乏導(dǎo)致各大公司之間彼此用更高的薪水挖人，導(dǎo)致這個(gè)行業(yè)的薪水偏高，這個(gè)成本隨之轉(zhuǎn)嫁到藥械產(chǎn)品價(jià)格上。現(xiàn)在有的大學(xué)在嘗試增加這樣一個(gè)專業(yè)，但實(shí)際上能作為講師的人卻是在企業(yè)里面。由于大量新手加入這個(gè)行業(yè)，使得人才質(zhì)量參差不齊。人才的質(zhì)量也會(huì)影響到臨床研究的質(zhì)量，這是全球臨床研究所共同面臨的問題。不合格人員的工作效率同合格人員的工作效率大不相同，大量新手云集，導(dǎo)致對(duì)合格人才的需求更高。

第四，外包與回歸。國(guó)際大型制藥公司與大型CRO公司簽訂合同，將整個(gè)的臨床研究部門轉(zhuǎn)包給某個(gè)CRO公司，希望CRO的專業(yè)化服務(wù)能夠保證研究質(zhì)量。但由于人才缺乏導(dǎo)致的人才流動(dòng)，讓CRO公司也面臨巨大壓力。也許各大制藥和醫(yī)療器械公司又會(huì)重新組建臨床研究團(tuán)隊(duì)來自己做。這種外包與回歸，間隔一段時(shí)間就會(huì)重復(fù)一次。

6.2 對(duì)醫(yī)學(xué)教育及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的啟示 從上述內(nèi)容看出，我國(guó)及歐美國(guó)家均十分重視臨床研究，特別是我國(guó)當(dāng)前對(duì)臨床研究的重視程度是空前的。然而，我國(guó)的臨床研究人才是極其短缺的。這是由于我國(guó)大多數(shù)醫(yī)學(xué)院校缺乏系統(tǒng)性的臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)教學(xué)培訓(xùn)，導(dǎo)致醫(yī)學(xué)生走出校門提及科研就立即想到的是養(yǎng)細(xì)胞和小白鼠，忘記了臨床研究。再者，我國(guó)眾多醫(yī)學(xué)院校中，多數(shù)是缺乏臨床流行病學(xué)教研室及相關(guān)師資力量的。

因此，加強(qiáng)臨床研究人才培養(yǎng)首要任務(wù)是加強(qiáng)臨床研究課程體系建設(shè)，主要從設(shè)置相關(guān)教研室、培養(yǎng)及引進(jìn)相關(guān)的師資、開設(shè)相關(guān)的課程這三個(gè)方面著手。如武漢大學(xué)較早就針對(duì)留學(xué)生開設(shè)了《Clinical Design Research》課程；2016年9月依托武漢大學(xué)第二臨床學(xué)院成立了“循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)教研室”，正式針對(duì)醫(yī)學(xué)博士研究生設(shè)置了《臨床科研思維與方法》課程。第二，選擇部分專業(yè)，譬如護(hù)理專業(yè)中增設(shè)臨床研究實(shí)驗(yàn)班，試著以小范圍的專業(yè)探索臨床研究人才的培養(yǎng)，畢業(yè)生的就業(yè)崗位目標(biāo)就是CRC、CRA等，就業(yè)去向?yàn)獒t(yī)院、藥企及CRO公司等。第三，醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)中成立循證醫(yī)學(xué)與臨床研究類機(jī)構(gòu)，培養(yǎng)人才服務(wù)于全院。如武漢大學(xué)中南醫(yī)院2014年成立了“循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心”、湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院2013年成立了“循證醫(yī)學(xué)中心”、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年重組了“臨床研究中心”等，這些中心的設(shè)置很好的推動(dòng)了醫(yī)院的臨床研究的發(fā)展及人才培養(yǎng)。

7 結(jié)語

臨床新工具、新方法、新原則等出現(xiàn)都是為了更好的服務(wù)于臨床研究，而去踐行的則是臨床研究的專職或兼職從業(yè)者。盡管臨床研究對(duì)臨床學(xué)科的推動(dòng)作用得到了日益深化的理解、臨床科研與臨床實(shí)踐之間的關(guān)系得到了日益深刻的認(rèn)知，然而對(duì)人才的培養(yǎng)并非是一蹴而就的事情。只有從國(guó)家政府機(jī)構(gòu)、教育部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等各個(gè)層面均給予高度重視，并持之以恒的去做，才能夠真正推進(jìn)臨床研究的發(fā)展、真正服務(wù)于學(xué)科建設(shè)，從而為我國(guó)乃至人類衛(wèi)生健康服務(wù)。

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