帕金森病癡呆相關(guān)臨床研究進展

楊仕林 吳云成

·專題綜述·

帕金森病癡呆相關(guān)臨床研究進展

楊仕林 吳云成

帕金森病是臨床常見的神經(jīng)變性病，以運動癥狀和非運動癥狀為主要臨床特征。帕金森病癡呆是其中常見的非運動癥狀，發(fā)生率和病殘率較高，治療效果不理想。近年國際上關(guān)于帕金森病癡呆的基礎(chǔ)與臨床研究取得新進展。本文擬從臨床視角對帕金森病癡呆的流行病學特征、神經(jīng)心理學特征、預(yù)測因素、診斷及藥物治療進展進行綜述，以期有助于推動國內(nèi)帕金森病癡呆的研究。

帕金森病；癡呆；綜述

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81371410, 81671251)and Crossing Program between Medicine and Industry Supported by Shanghai Jiaotong University(No.YG2014MS31).

帕金森?。≒D）是臨床常見的神經(jīng)變性病，主要臨床特征為運動遲緩、肌張力增高、靜止性震顫等核心運動癥狀以及嗅覺減退、便秘、抑郁癥狀、快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）和認知功能障礙等非運動癥狀（NMS）［1?3］。帕金森病癡呆（PDD）是一種嚴重致殘性非運動癥狀，給患者及其家庭和社會帶來嚴重經(jīng)濟和心理負擔，顯著增加患者被送往養(yǎng)護院的概率和病死率；經(jīng)校正運動癥狀因素后，帕金森病癡呆仍使帕金森病病死率增加1倍［4］。本文擬從臨床角度分別就帕金森病癡呆流行病學和神經(jīng)心理學特征、預(yù)測因素、診斷及治療方面研究進展進行闡述。

需特別指出的是，帕金森病癡呆曾認為是與路易體癡呆（DLB）不同的疾病，不管是臨床實踐還是臨床研究大多將二者區(qū)分開。臨床鑒別診斷原則為癡呆出現(xiàn)的先后順序，即帕金森綜合征發(fā)病1年后出現(xiàn)癡呆者診斷為帕金森病癡呆，反之則診斷為路易體癡呆。然而，越來越多的研究顯示，二者在臨床特征、神經(jīng)病理學方面存在重疊，可能是同一種疾病即路易體?。↙ewy body disease）的兩種表現(xiàn)形式［5?6］。本文將帕金森病癡呆作為一個獨立疾病實體進行闡述。

一、流行病學特征

Aarsland等［7］的流行病學調(diào)查顯示，有24%～31%的帕金森病患者發(fā)生帕金森病癡呆；在所有類型癡呆中，帕金森病癡呆占3%～4%；65歲及以上人群中帕金森病癡呆患病率為0.2%～0.5%。一項來自澳大利亞悉尼的多中心前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，136例最終經(jīng)病理明確診斷的帕金森病患者隨訪5年后約有28%、隨訪15年后約48%、隨訪20年后約83%最終進展為帕金森病癡呆［8］。另一項前瞻性臨床研究也得出類似結(jié)論：帕金森病發(fā)病10年后約28%進展為帕金森病癡呆，發(fā)病17年后約78%進展為帕金森病癡呆；帕金森病患者發(fā)病4年后進展為癡呆的風險較性別和年齡相匹配的非帕金森病人群增加3倍［9］。此外，Reid等［10］的研究顯示，帕金森病患者進展為帕金森病癡呆的時間約為70歲，而與帕金森病發(fā)病時間無關(guān)。

二、神經(jīng)心理學特征

帕金森病患者普遍存在認知功能障礙，甚至見于臨床新診斷的帕金森病患者［11?13］。有些輕度認知損害（MCI）不能被臨床常用的簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）檢出。Aarsland等［12］以臨床新診斷的不伴認知功能障礙的帕金森病患者作為研究對象，進行神經(jīng)心理學測驗，結(jié)果顯示，18.9%符合輕度認知損害診斷標準，其中2/3為非遺忘型輕度認知損害（naMCI），余1/3為遺忘型輕度認知損害（n MCI）。帕金森病患者執(zhí)行功能、視空間能力和記憶力等認知功能減退，表現(xiàn)為數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗（DSST）、數(shù)字廣度測驗（DS）、威斯康辛卡片分類測驗（WCST）、倫敦塔測驗（TOL）、韋氏成人智力量表相似性測驗（WAIS Similarities Test）、聽覺詞語學習測驗（AVLT）、韋氏記憶量表Ⅲ面孔即刻識別測驗（WMSⅢFaces Immediate Recognition Test）、線方向判定測驗（JLO）、Boston命名測驗（BNT）等評分減少。帕金森病評價量表?認知分量表（PD?CRS）用于全面評價帕金森病患者認知功能，可以反映額葉?紋狀體環(huán)路和大腦后部皮質(zhì)功能狀態(tài)。Pagonabarraga等［14］采用PD?CRS量表評價帕金森病患者認知功能，與正常對照者和不伴認知功能障礙的帕金森病患者相比，帕金森病輕度認知損害患者交替詞語流暢性測驗（VFT）和延遲回憶測驗評分減少，表明額葉?紋狀體環(huán)路功能障礙，帕金森病癡呆患者畫鐘測驗（CDT）和對證命名測驗（Confrontation Naming Test）評分減少，表明大腦后部皮質(zhì)相關(guān)功能障礙。提示帕金森病輕度認知損害進展為帕金森病癡呆的過程可能是在逐漸加重的額葉?紋狀體環(huán)路功能障礙基礎(chǔ)上再出現(xiàn)大腦后部皮質(zhì)功能障礙的過程。

帕金森病認知功能障礙存在一定異質(zhì)性，Kehagia等［15］提出雙重綜合征假說（dual syndrome hypothesis），將帕金森病認知功能障礙分為兩大類：一類以計劃、工作記憶和執(zhí)行功能障礙為主，一類以注意力、語義性詞語流暢性和視空間能力障礙為主。前者與額葉?紋狀體環(huán)路功能障礙有關(guān)，且多巴胺水平下降；后者與顳葉和大腦后部皮質(zhì)功能障礙有關(guān)，且膽堿水平下降。研究顯示，早期（帕金森病發(fā)病后5～10年）發(fā)生帕金森病癡呆和晚期（帕金森病發(fā)病10年后）發(fā)生帕金森病癡呆的認知損害模式相似，但癡呆出現(xiàn)前，前者較后者言語功能障礙更嚴重［10］。唐毅等［16］比較帕金森病癡呆和阿爾茨海默癡呆患者神經(jīng)心理學特征，發(fā)現(xiàn)帕金森病癡呆患者更易出現(xiàn)執(zhí)行功能和視空間能力障礙，而二者記憶力無明顯差異。此外，帕金森病癡呆患者精神癥狀更常見且更嚴重。

希望未來有更多、更大規(guī)模的前瞻性研究可以更好地闡述帕金森病患者認知功能改變脈絡(luò)，并借助多種神經(jīng)影像學方法，進一步研究其認知功能改變的神經(jīng)解剖學基礎(chǔ)。

三、預(yù)測因素

帕金森病患者不僅認知功能障礙存在異質(zhì)性，而且認知功能下降速度也存在較大差異。準確預(yù)測帕金森病患者認知功能下降速度和帕金森病癡呆發(fā)生風險，有助于臨床診斷和評價預(yù)后。帕金森病癡呆的預(yù)測因素主要包括臨床特征、腦脊液標志物和基因檢測。

1.臨床特征帕金森病癡呆與年齡高度相關(guān)，年齡越大、越易發(fā)生癡呆［11，17］。研究顯示，75歲后診斷為帕金森病的患者更易進展為帕金森病癡呆，其風險較75歲前診斷為帕金森病的患者約增加4.80倍［10］。流行病學調(diào)查顯示，高受教育程度可以降低阿爾茨海默病發(fā)病風險［18］。認知儲備理論認為，個人處理任務(wù)的差異造成其對抗大腦病理改變或年齡相關(guān)改變能力的個體差異。相同理論也可用于帕金森病癡呆。高受教育程度是帕金森病患者認知功能下降的保護因素，受教育程度越低、帕金森病進展為帕金森病癡呆的風險越高［19］。與震顫為主型帕金森病患者相比，非震顫為主型帕金森病患者認知功能下降速度更迅速、進展為帕金森病癡呆的風險更高（增加4.10倍）［17］。一項前瞻性臨床研究將不伴認知功能障礙的帕金森病患者分為震顫為主型、中間為主型、姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙為主型3組，隨訪8年后發(fā)現(xiàn)，姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙為主型帕金森病患者進展為帕金森病癡呆的風險最高，震顫為主型或中間為主型向姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙為主型的轉(zhuǎn)換可以加速認知功能下降速度并增加帕金森病癡呆發(fā)生風險，震顫為主型帕金森病患者無一例進展為帕金森病癡呆［20］，提示帕金森病患者姿勢不穩(wěn)和步態(tài)障礙與癡呆可能存在某些共同神經(jīng)病理學基礎(chǔ)。存在詞語流暢性障礙的帕金森病患者較無詞語流暢性障礙的患者發(fā)病后3.50年更易進展為帕金森病癡呆，其風險比（RR）為9.400（95%CI：2.000～44.800，P=0.002）；進一步分層分析顯示，這種高風險僅與語義性詞語流暢性障礙有關(guān)（RR= 9.500，95%CI：1.900～47.500；P=0.008），而與語音性詞語流暢性障礙無關(guān)聯(lián)性；兩個交叉五邊形臨摹測驗評分較低（＜2分）的帕金森病患者較評分較高（2分）的患者發(fā)病3.50年后進展為帕金森病癡呆的風險增加（RR=5.200，95%CI：1.900～14.100；P= 0.002）［17］。語義性詞語流暢性障礙與顳葉功能障礙有關(guān)，而圖形臨摹障礙提示視空間能力障礙，與大腦后部皮質(zhì)功能障礙有關(guān)，表明顳葉和大腦后部皮質(zhì)受累從某種程度上預(yù)示帕金森病癡呆的發(fā)生。另一項研究顯示，反映邊緣系統(tǒng)和大腦后部皮質(zhì)功能的Rey聽覺詞語學習測驗、語義性詞語流暢性測驗和剪影測驗（Silhouettes Test）評分減少是帕金森病癡呆的預(yù)測因素［21］。近年對帕金森病嗅覺障礙的研究逐漸增多，研究顯示，嗅覺減退可以作為帕金森病進展為帕金森病癡呆的獨立預(yù)測因素［22］。該項研究以不伴認知功能障礙的帕金森病患者作為研究對象，嚴重嗅覺障礙［嗅棒識別測驗（OSIT）評分≤4分］患者3年后出現(xiàn)更明顯的額葉、枕葉和大腦內(nèi)側(cè)低代謝，以及更嚴重的運動障礙和認知功能障礙；進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，嚴重嗅覺障礙是帕金森病進展為帕金森病癡呆的獨立預(yù)測因素（OR=18.700，95%CI：3.100～425.200；P=0.020）。快速眼動睡眠期行為障礙主要表現(xiàn)為快速眼動睡眠期骨骼肌失遲緩狀態(tài)的缺失，患者可以將生動的夢境表現(xiàn)出來。一項前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，伴快速眼動睡眠期行為障礙的帕金森病患者進展為帕金森病癡呆的風險增加：發(fā)病后2年進展為癡呆的風險為15%、發(fā)病后4年為45%，而不伴快速眼動睡眠期行為障礙的帕金森病患者無一例進展為帕金森病癡呆［23］。另一項前瞻性臨床研究亦顯示，伴癥狀性快速眼動睡眠期行為障礙（非亞臨床）的帕金森病患者進展至帕金森病癡呆的風險較高，其風險比（HR）為14.100［24］。多項研究顯示，帕金森病輕度認知損害患者發(fā)病后2～5年進展為帕金森病癡呆的風險為19%～62%，不伴輕度認知損害的帕金森病患者為0%～20%［25?27］。一項為期16年的前瞻性隨訪研究顯示，約91%的帕金森病輕度認知損害患者最終進展為帕金森病癡呆［28］。

2.腦脊液生物學標志物腦組織廣泛分布α?突觸核蛋白（α?Syn）相關(guān)病理改變是帕金森病癡呆的神經(jīng)病理學基礎(chǔ)，此外，約50%的帕金森病癡呆患者腦組織含有大量β?淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白相關(guān)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）［29］。因此，目前用于預(yù)測帕金森病癡呆的腦脊液生物學標志物主要包括α?Syn、Aβ和tau蛋白。（1）α?Syn：研究顯示，帕金森病和路易體癡呆患者腦脊液α?Syn水平降低［30］。一項前瞻性臨床研究顯示，帕金森病進程中α?Syn水平呈現(xiàn)動態(tài)演變過程，其中總α?Syn和α?Syn寡聚體水平逐漸升高、磷酸化α?Syn水平逐漸降低，提示腦脊液α?Syn表達變化可以反映帕金森病進程［31］。一項前瞻性臨床研究顯示，低水平α?Syn預(yù)示帕金森病患者認知功能保留［32］。然而，腦脊液α?Syn表達變化對帕金森病癡呆的預(yù)測作用尚待更多前瞻性臨床研究進一步探討。（2）Aβ和tau蛋白：一項為期1年的隨訪研究顯示，帕金森病患者腦脊液Aβ42水平下降預(yù)示更迅速的認知功能降低，腦脊液總tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平與認知損害速度無顯著關(guān)聯(lián)性［33］。與此相反，另一項研究顯示，帕金森病患者腦脊液磷酸化tau蛋白水平增加或磷酸化tau蛋白/Aβ42比值增加均可預(yù)測記憶力、執(zhí)行功能等認知功能降低［34］。在另一項為期18個月的前瞻性臨床研究中，將腦脊液Aβ表達變化、神經(jīng)心理學測驗和大腦皮質(zhì)厚度3項指標結(jié)合，可以準確預(yù)測認知功能降低和癡呆風險［21］。

3.基因檢測CamPaIGN研究結(jié)果顯示，微管相關(guān)蛋白tau基因（MAPT）H1單倍型突變可以加速帕金森病患者認知損害速度，易進展為帕金森病癡呆［35］。與不攜帶葡萄糖腦苷脂酶基因（GBA）突變的帕金森病患者相比，攜帶該基因突變的帕金森病患者認知功能降低，表現(xiàn)在MMSE評分、記憶力和視空間能力等認知域，推測GBA基因突變是帕金森病患者認知功能障礙的獨立預(yù)測因素［36］。一項前瞻性隊列研究顯示，GBA基因突變不僅能夠預(yù)測帕金森病患者運動癥狀加重風險，而且能夠增加進展為帕金森病癡呆的風險（RR=5.450，95%CI：1.810～16.40；P=0.003）［37］。載脂蛋白E（ApoE）是阿爾茨海默病易感基因，而帕金森病癡呆患者腦組織存在阿爾茨海默病樣病理改變，包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎性斑［NPs，亦稱老年斑（SPs）］［29］。一項前瞻性臨床研究顯示，攜帶ApoEε4等位基因的帕金森病患者隨訪5年后癡呆發(fā)生率并未增加［38］。ApoEε4等位基因?qū)ε两鹕“V呆的預(yù)測作用尚待更大規(guī)模的前瞻性臨床研究進一步探討。

四、診斷

由于帕金森病癡呆患者早期認知損害最顯著的認知域并非記憶力，故無論是患者、照料者還是臨床醫(yī)師均易忽視或低估認知損害，此時，客觀的神經(jīng)心理學測驗即顯得十分重要。目前，帕金森病癡呆的診斷標準主要是國際運動障礙學會（MDS）于2007年公布的帕金森病癡呆臨床診斷標準［39］：必須滿足英國帕金森病學會腦庫帕金森病臨床診斷標準，癡呆出現(xiàn)于帕金森綜合征后，至少有2個認知域（注意力、執(zhí)行功能、視空間能力、記憶力）損害，且這種認知功能障礙嚴重影響日常生活活動能力。在臨床實踐中，帕金森病癡呆與路易體癡呆的鑒別診斷主要根據(jù)癡呆出現(xiàn)的先后順序，即帕金森綜合征發(fā)病1年后出現(xiàn)癡呆者診斷為帕金森病癡呆，反之則診斷為路易體癡呆。而2015年國際運動障礙學會公布的帕金森病臨床診斷標準并未將早期出現(xiàn)癡呆作為絕對排除標準或僅為警示征象（red flags）［40］，提示既往診斷為路易體癡呆的患者也可以歸為帕金森病癡呆?！耙荒暌?guī)則”是否應(yīng)該摒棄，國際尚存爭論。

五、治療原則

帕金森病患者出現(xiàn)認知行為改變后，臨床醫(yī)師應(yīng)首先根據(jù)臨床病史、體格檢查、實驗室檢查、神經(jīng)心理學測驗和必要的神經(jīng)影像學檢查綜合判斷是帕金森病自然病程進展還是其他因素所致，如藥物不良反應(yīng)、水電解質(zhì)紊亂、感染和抑郁癥狀等。存在認知損害潛在風險的藥物如抗膽堿能藥物、多巴胺能受體激動劑、苯二氮類藥物等，臨床醫(yī)師應(yīng)特別關(guān)注。目前，帕金森病癡呆的主要治療方法是藥物治療，包括膽堿酯酶抑制劑和美金剛。帕金森病癡呆患者大腦皮質(zhì)膽堿能水平下降，甚至比阿爾茨海默病患者更顯著［41］，這可能是膽堿酯酶抑制劑治療有效的生物化學基礎(chǔ)。關(guān)于膽堿酯酶抑制劑對帕金森病癡呆的治療效果，目前有2項大規(guī)模臨床試驗。一項研究納入541例帕金森病癡呆患者，予卡巴拉丁12 mg/d，連續(xù)治療24周，主要終點指標為阿爾茨海默病評價量表?認知分量表（ADAS?Cog）和臨床總體印象改變（CGIC），次要終點指標為MMSE量表、神經(jīng)精神科問卷（NPI）、CDT測驗、VFT測驗和注意力測驗，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，卡巴拉丁組無論是主要終點指標還是次要終點指標均有所改善；卡巴拉丁組藥物不良事件（如嘔心、嘔吐）發(fā)生率高于安慰劑組；盡管卡巴拉丁組有10%患者表現(xiàn)出震顫加重，但是兩組統(tǒng)一帕金森病評價量表（UPDRS）運動功能評分無顯著差異［42］。另一項研究納入550例帕金森病癡呆患者，予多奈哌齊（5或10 mg/d），連續(xù)治療24周，盡管多奈哌齊組與安慰劑組主要終點指標（ADAS?Cog和CGIC評分）無顯著差異，但多奈哌齊組次要終點指標中的MMSE評分高于安慰劑組，執(zhí)行功能和注意力亦優(yōu)于安慰劑組；控制相關(guān)因素后再次分析顯示，多奈哌齊10 mg/d組主要終點指標較安慰劑組改善，多奈哌齊5 mg/d組與安慰劑組無明顯差異；多奈哌齊組藥物不良反應(yīng)高于安慰劑組，但這些不良反應(yīng)均較輕微［43］。一項大規(guī)模臨床試驗顯示，美金剛（20 mg/d，連續(xù)24周）與安慰劑相比并不能增加MMSE評分，亦不能減少NPI評分，但可以減少CGIC評分［44］。另一項更大規(guī)模的臨床試驗則得出相反結(jié)論，美金剛（20 mg/d，連續(xù)24周）在CGIC、NPI及其他神經(jīng)心理學測驗評分方面并未顯示出明顯優(yōu)勢［45］。一項納入10項臨床試驗的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，膽堿酯酶抑制劑（卡巴拉丁和多奈哌齊）和美金剛均可輕微改善帕金森病患者CGIC評分，但僅膽堿酯酶抑制劑可以改善患者認知功能；盡管卡巴拉丁不良反應(yīng)較多，但均較輕微，故上述藥物總體安全性較高［46］。因此，臨床醫(yī)師在充分評價藥物治療效益和風險后，可以給帕金森病癡呆患者加用膽堿酯酶抑制劑或美金剛，并定期隨訪。

六、結(jié)論

認知功能障礙是帕金森病常見的非運動癥狀之一，大多數(shù)患者至疾病晚期難以避免癡呆的發(fā)生。帕金森病認知功能障礙的神經(jīng)心理學特征存在異質(zhì)性，早期易出現(xiàn)與額葉?紋狀體環(huán)路相關(guān)的認知域（如執(zhí)行功能）損害，晚期更多以大腦后部皮質(zhì)相關(guān)認知域（如視空間能力）損害為突出表現(xiàn)。帕金森病患者臨床特征、腦脊液生物學標志物和基因檢測可以有助于臨床醫(yī)師預(yù)測患者認知損害速度和癡呆發(fā)生風險，便于更好的臨床處理和預(yù)后判斷。帕金森病癡呆風險的分層不僅可以服務(wù)于臨床實踐，也有助于未來新藥試驗受試者的選擇。然而，精確的危險分層還需借助更多、更高質(zhì)量的前瞻性臨床研究的結(jié)論。目前，帕金森病癡呆的治療藥物十分有限，雖然膽堿酯酶抑制劑和美金剛在臨床試驗中證實有效，但其療效遠不能達到患者、家屬和臨床醫(yī)師的預(yù)期。

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Progress of clinical research of Parkinson's disease dementia

YANG Shi?lin,WU Yun?cheng
Department of Neurology,Shanghai General Hospital,Shanghai 200080,China Corrsponding author:WU Yun?cheng(Email:yunchw@medmail.com.cn)

Parkinson's disease(PD)is a common neurodegenerative disease,characterized by typical motor symptoms and various non?motor symptoms(NMS).Parkinson's disease dementia(PDD)is one common NMS,with high prevalence,disability rate,and poor response to treatment.Recently there have been increasingly new findings in clinical and experimental studies on PDD.This review focuses on its epidemiology,neuropsychological characteristics,predictive factors,diagnosis and pharmacotherapy from clinical perspective so as to promote its research in China.

Parkinson disease;Dementia;Review

2016?12?07）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.02.003

國家自然科學基金資助項目（項目編號：81371410）；國家自然科學基金資助項目（項目編號：81671251）；上海交通大學“醫(yī)工交叉研究基金”資助項目（項目編號：YG2014MS31）

200080上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

吳云成（Email：yunchw@medmail.com.cn）