急性心肌梗死后心肌內(nèi)出血的臨床研究

閆寶，鄢華

急性心肌梗死后心肌內(nèi)出血的臨床研究

閆寶1，鄢華1

現(xiàn)有指南推薦，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）可有效降低死亡率。盡管急性心肌梗死患者給予及時(shí)再灌注治療成功恢復(fù)血流，挽救心肌細(xì)胞，但心外膜動(dòng)脈因長(zhǎng)時(shí)間阻塞，微血管功能和心肌灌注未能得到良好恢復(fù)，出現(xiàn)臨床上的“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象。早期的病理學(xué)研究和臨床觀察認(rèn)為無(wú)復(fù)流的原因在于微血管阻塞和不可逆的微血管損傷，如今心肌內(nèi)出血也被視為該過(guò)程的重要影響因素之一。

冠狀動(dòng)脈血管閉塞持續(xù)40 min將會(huì)導(dǎo)致不可逆的心肌損傷，心肌壞死區(qū)域以波陣面形式從心內(nèi)膜下向心外膜擴(kuò)展[1]。微血管栓塞（MVO）和心肌內(nèi)缺血（IMH）僅僅發(fā)生在遭受?chē)?yán)重心肌缺血的心肌層，因此心肌梗死發(fā)生在梗死核心中央?yún)^(qū)[2]。當(dāng)血液外滲到血管外導(dǎo)致IMH發(fā)生時(shí)，會(huì)引起缺血微循環(huán)損傷，這種現(xiàn)象僅僅發(fā)生在再灌注治療的急性心肌梗死患者，并且IMH和MVO是同時(shí)伴行的。有研究顯示：MVO和不良心室重構(gòu)與臨床事件有關(guān)，但是IMH的臨床意義卻很少被準(zhǔn)確定義，其自相矛盾的結(jié)果曾被報(bào)道[3,4]。越來(lái)越多的臨床研究證實(shí)：MVO和IMH現(xiàn)象同時(shí)存在，梗塞面積的大小和IMH、MVO的存在是相符的，是不良左室重構(gòu)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。再灌注后的第1周，檢測(cè)心肌內(nèi)出血的“金標(biāo)準(zhǔn)”是心臟核磁（CMRI）。

1 心肌內(nèi)出血與再灌注治療的關(guān)系

1910年蘇聯(lián)Obraztsov和Strazhesko首次描述了5例急性心肌梗死患者，3例尸檢發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈有血栓形成。20世紀(jì)60年代以前，急性心肌梗死藥物保守治療期間，住院死亡率很高，20世紀(jì)80年代再灌注治療出現(xiàn)后，住院死亡率明顯下降。1980年Dewood等在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一篇具有劃時(shí)代意義的文章，發(fā)現(xiàn)閉塞性冠狀動(dòng)脈血栓發(fā)生率高[5]。

急性心肌梗死再灌注治療后心肌細(xì)胞的特點(diǎn)是心肌細(xì)胞腫脹。主要由紅細(xì)胞外滲、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、微血管栓塞以及心肌內(nèi)出血引起[6]。應(yīng)用PCI和溶栓劑早期再灌注可終止心肌壞死的進(jìn)程，縮小梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及遠(yuǎn)期死亡率降低。心肌細(xì)胞對(duì)缺血的敏感性高于內(nèi)皮，因此早期再灌注可以在內(nèi)皮尚未受損時(shí)挽救心肌細(xì)胞，而較晚的再灌注可能會(huì)導(dǎo)致血細(xì)胞外溢到壞死的心肌中，導(dǎo)致心肌內(nèi)出血，患者受益降低甚至缺失。再灌注治療的急性心肌梗死（AMI）心肌內(nèi)出血部位多顯示為微紅色，多是由梗死相關(guān)血管的血液外溢導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的[7]。這種情況不僅僅發(fā)生在再灌注治療后的AMI患者，而且也存在于自發(fā)或生理性的恢復(fù)再灌注的患者。曾經(jīng)在經(jīng)過(guò)再血管化（PCI或溶栓）治療的患者身上發(fā)現(xiàn)再灌注后心肌內(nèi)出血[8]。無(wú)論梗死面積大小，發(fā)生心肌內(nèi)出血的患者心臟功能差，可能導(dǎo)致一些不盡人意的機(jī)械性損傷結(jié)果，包括心室不良重構(gòu)、室壁破裂、心肌愈合延遲等[9]，因此我們推斷心肌內(nèi)出血與不良臨床結(jié)局和死亡率有關(guān)，而PCI和溶栓治療是否與心肌內(nèi)出血發(fā)生率的升高有關(guān)有待進(jìn)一步研究。

2 微血管栓塞和心肌內(nèi)出血的病理生理機(jī)制

MVO和IMH潛在的病理生理機(jī)制是復(fù)雜的，并且只有部分被人們理解。不可逆的缺血性心肌細(xì)胞損傷是以波陣面形式由心內(nèi)膜向心外膜擴(kuò)散[1]，伴隨著內(nèi)皮細(xì)胞損傷和心肌細(xì)胞損傷，無(wú)論處在AMI的任何時(shí)期，一旦有心肌缺血存在，連續(xù)性的微血管損傷隨即發(fā)生。缺氧的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮突起，紅細(xì)胞、血小板和腫脹的肌細(xì)胞擠壓毛細(xì)血管，都會(huì)導(dǎo)致MVO，當(dāng)缺血損傷進(jìn)一步進(jìn)展，內(nèi)皮細(xì)胞死亡導(dǎo)致毛細(xì)血管完整性喪失，共同導(dǎo)致心肌再灌注時(shí)IMH的發(fā)生。而心肌內(nèi)出血位置的分布與心肌壞死區(qū)域的分布模式相似。心肌梗死發(fā)生在梗死核心中央?yún)^(qū)，可以見(jiàn)到心肌內(nèi)出血，而梗死區(qū)域外緣的周邊區(qū)心肌內(nèi)出血逐步減少，且微血管形態(tài)功能完好，仍有被挽救的可能。

3 心臟核磁在心肌內(nèi)出血的應(yīng)用

AMI的再灌注治療給我們帶來(lái)的利益不言而喻，但是再灌注治療的損傷也影響其臨床應(yīng)用價(jià)值。假設(shè)再灌注損傷與心肌內(nèi)出血、微血管栓塞有關(guān)，那么白細(xì)胞和血小板聚集、組織水腫、內(nèi)皮細(xì)胞破壞以及不斷加劇的炎癥反應(yīng)和代謝異常也會(huì)與此有關(guān)，這些事件證明微血管栓塞和心肌內(nèi)出血可以通過(guò)心臟核磁掃描觀察。CMRI對(duì)于顯示心肌缺血及出血損傷組織具有高度敏感性。再灌注后的第一周中，檢測(cè)心肌內(nèi)出血的“金標(biāo)準(zhǔn)”是CMRI。

CMRI對(duì)于心肌梗死組織特征的診斷曾多次被開(kāi)發(fā)和研究，用來(lái)評(píng)估心肌壞死、心肌纖維化[10]、梗死區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)[11,12]以及微血管損傷[11,13,14]。MRI的各種序列（T1，T2和T2*）均可用于心肌內(nèi)出血的評(píng)估，并與組織病理學(xué)結(jié)果一致。其中T2和T2*序列應(yīng)用最廣，因?yàn)樗鼈冊(cè)谔綔y(cè)心肌內(nèi)出血中的診斷價(jià)值高于T1序列。然而，T2序列因急性期心肌細(xì)胞水腫很難描繪出低信號(hào)核心區(qū)。心臟MRI中T2*序列可能最適合用于檢測(cè)心肌內(nèi)出血，通過(guò)高通濾光片（HPF）處理，可以刪除背景磁場(chǎng)中低頻成分，提高對(duì)血鐵黃素的敏感性，高通濾光片還可對(duì)心肌內(nèi)出血程度進(jìn)行定量，并可用于監(jiān)測(cè)抗凝藥物、溶栓藥物及抗血小板藥物的療效，對(duì)于臨床前期及臨床研究再灌注出血程度及范圍的評(píng)估提供幫助。使用釓劑增強(qiáng)（LGE）和T2序列可以特異性地顯示為MVO和IMH[15,16]，且對(duì)此有較高敏感性[17,18]。

Van den Boss在動(dòng)物模型上證明，經(jīng)過(guò)T2*心臟核磁掃描，所有再灌注治療的心肌梗死的動(dòng)物都有心肌內(nèi)出血，這與組織病理學(xué)的結(jié)果是一致的。一項(xiàng)同時(shí)納入人和豬的研究數(shù)據(jù)中，我們發(fā)現(xiàn)T2加權(quán)成像結(jié)果與延遲釓劑增強(qiáng)心臟MRI結(jié)果一致，心肌內(nèi)出血和微血管阻塞的位置分布驚人相似，組織病理學(xué)研究也驗(yàn)證了這一點(diǎn)[17]。因此心肌內(nèi)出血也可視為嚴(yán)重心肌損傷的標(biāo)志之一。

有研究顯示，在AMI的患者中，心肌內(nèi)出血（IMH）不僅發(fā)生在再灌注治療以后，而且也存在于自發(fā)的恢復(fù)再灌注的患者[19]。對(duì)這部分患者行冠狀動(dòng)脈造影顯示：冠狀動(dòng)脈內(nèi)前向心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級(jí)TIMI3級(jí)，并且無(wú)側(cè)支循環(huán)存在，但是心臟核磁卻顯示IMH的存在。在嚴(yán)重的心肌缺血時(shí)，IMH不依賴(lài)于再灌注治療的早晚，但是IMH和MVO的確是同時(shí)伴行的，冠狀動(dòng)脈栓塞時(shí)間長(zhǎng)，灌注血流速度慢可同時(shí)反應(yīng)IMH[20,21]。

4 心肌內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

目前尚沒(méi)有一個(gè)特定基線(xiàn)參數(shù)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心肌內(nèi)出血的發(fā)生。心肌內(nèi)出血的患者體內(nèi)一些心肌生物標(biāo)志物水平會(huì)顯著升高，如肌酸激酶峰值、肌酸激酶同工酶和B型鈉尿肽水平，不過(guò)這些指標(biāo)并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PCI術(shù)后心肌內(nèi)出血的發(fā)生率[22]。已有證據(jù)表明，左前降支梗死、TIMI分級(jí)較低、入院時(shí)血糖水平過(guò)高及ST段回落時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都與心肌內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。此外，側(cè)支循環(huán)的程度也與心肌內(nèi)出血的發(fā)展有關(guān)，冠狀動(dòng)脈血管的解剖學(xué)差異也可能是心肌內(nèi)出血程度不同的原因。

5 再灌注后心肌內(nèi)出血的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

接受再灌注治療較晚的AMI患者出現(xiàn)心肌內(nèi)出血，可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。最近的一項(xiàng)研究顯示：對(duì)STEMI患者第一年的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，有心肌內(nèi)出血一組較無(wú)心肌內(nèi)出血一組，主要不良心血管事件發(fā)生率高。COX回歸分析證明：心肌內(nèi)出血的存在是不良臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。也有一項(xiàng)病例分析研究指出：對(duì)90例STEMI患者隨訪(fǎng)6個(gè)月，僅1例死亡，且該患者沒(méi)有心肌內(nèi)出血。對(duì)于IMH的預(yù)后仍需要在大量的臨床研究中經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)時(shí)間的驗(yàn)證。然而，IMH一系列令人擔(dān)憂(yōu)的機(jī)械性損傷結(jié)果是可能存在的，包括心室不良重構(gòu)、室壁破裂、心肌愈合延遲等[9]。

6 AMI目前的治療策略

盡管針對(duì)再灌注介導(dǎo)心肌損傷的臨床前研究結(jié)果喜人，但這些結(jié)果在臨床實(shí)踐仍需進(jìn)一步轉(zhuǎn)化及應(yīng)用。

現(xiàn)在，大多數(shù)STEMI的患者給予三聯(lián)抗血小板治療[24]（阿司匹林、P2Y2受體拮抗劑、Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑），強(qiáng)有力的抗血小板治療也帶來(lái)了嚴(yán)重的后果，就是臨床可見(jiàn)的出血事件增加。盡管至今并沒(méi)有研究證實(shí)血小板反應(yīng)性與IMH有必然的聯(lián)系，但是通過(guò)心臟核磁在活體上可觀察到另一種形式的出血。最近一項(xiàng)有49例患者參與的臨床研究第一次證實(shí)在急性心肌梗死的亞急性期，較低的血小板反應(yīng)性與IMH有獨(dú)立的關(guān)系。低血小板反應(yīng)性可能有利于縮小梗死面積，但也可能促進(jìn)心肌內(nèi)出血的發(fā)生[25]。

未來(lái)預(yù)防或治療心肌內(nèi)出血的策略包括微血管保護(hù)或再灌注調(diào)節(jié)。出血過(guò)程中較早出現(xiàn)的是內(nèi)皮損傷，這點(diǎn)也許可以解釋為何缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)、低溫和高濃度氧氣可以減少最終梗死面積。雖然尚不明確這些手段是否能夠有效降低心肌內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但保護(hù)微血管免受再灌注損傷也許可以阻止紅細(xì)胞的溢出，從而減少心肌細(xì)胞的損傷。目前我們發(fā)現(xiàn)有幾種干預(yù)治療也許可以減弱心肌內(nèi)出血的損傷：逐步再灌注取代突然再灌注；缺血預(yù)適應(yīng)以避免血管內(nèi)皮損傷[26]；適當(dāng)降血壓和合理抗血小板等藥物治療手段[22]。

7 結(jié)語(yǔ)及展望

目前關(guān)于AMI后心肌內(nèi)出血的臨床研究，隨訪(fǎng)時(shí)間多為半年或一年，因此，關(guān)于IMH的預(yù)測(cè)因素仍需要在更大群體樣本中被證實(shí)。未來(lái)的研究旨在發(fā)現(xiàn)AMI時(shí)心肌內(nèi)出血的預(yù)測(cè)意義，從而指導(dǎo)AMI藥物治療，并且進(jìn)一步闡明IMH是否是心臟破裂及不良心室重構(gòu)的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。

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本文編輯：陳亞磊，田國(guó)祥

R541.4

A

1674-4055(2017)06-0764-02

1430022 武漢,武漢亞洲心臟病醫(yī)院心血管內(nèi)科

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10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.39