特發(fā)性肺纖維化藥物治療推薦

付麟紫，吳曉梅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱 150000)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種發(fā)病原因不明、預(yù)后不良的間質(zhì)性肺炎，主要病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難及刺激性干咳等，其預(yù)后比許多癌癥更差，中位生存期為診斷后2.8～4.2年，肺移植后約4.5年，5年生存率約20%。有效治療IPF的藥物一直是近年來不斷研究和探討的難題，隨著近幾年一些臨床試驗的開展及其數(shù)據(jù)結(jié)果的發(fā)表，一些藥物被提出質(zhì)疑，一些藥物得到了推薦，綜合已有的試驗結(jié)果，2015年美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society，ATS)、歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society，ERS)、日本呼吸學(xué)會(Japanese Respiratory Society，JRS)和拉丁美洲胸科學(xué)會(Latin American Thoracic Association，ALAT)共同發(fā)表了一個補(bǔ)充指南[1]，對2011年的診療指南[2]進(jìn)行了一定更新。本文對治療IPF的藥物進(jìn)行了回顧，同時綜述了補(bǔ)充指南對各藥物的推薦情況。

1 N-乙酰半胱氨酸

谷胱甘肽(glutathione，GSH)通過結(jié)合肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)多余的氧自由基來減少氧化損傷，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是抗氧化GSH的前體，大量補(bǔ)充NAC以增加肺中GSH水平，從而增強(qiáng)抗氧化能力，降低因氧化損傷而導(dǎo)致的肺纖維化[3]。Bando等[4]于2010年發(fā)表了一篇關(guān)于單藥霧化吸入NAC的開放性研究，治療組的生存曲線、肺活量及一氧化碳彌散(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)改變程度無明顯獲益。2011年指南條件推薦反對NAC單藥治療IPF。雖然2012年Homma等[5]研究表明IPF治療組給予單藥NAC(2次/d)霧化吸入后，其用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)和DLCO的改善程度優(yōu)于對照組，但隨后2014年發(fā)表的PANTHER-IPF研究結(jié)果表明[6]，NAC組與對照組患者的FVC、DLCO、急性加重率和死亡率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，2015年補(bǔ)充指南未更改對NAC的推薦內(nèi)容。

2 糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸

2005年Demedts等[7]發(fā)表一項隨機(jī)對照(IFIGENIA)研究，比較NAC與安慰劑分別聯(lián)合潑尼松+硫唑嘌呤治療IPF患者的療效，結(jié)果表明聯(lián)合NAC組患者的FVC和DLCO下降速度明顯減慢，但死亡率和生活質(zhì)量無明顯獲益。2011年的診療指南中提出，條件推薦使用三聯(lián)方案治療IPF。2012年發(fā)表的PANTHER-IPF研究[8]，將IPF患者隨機(jī)分配到三聯(lián)治療組與對照組，中期結(jié)果分析表明，治療組的住院率及死亡率明顯增加，且兩組之間 FVC的改善率、DLCO下降程度或者生活質(zhì)量無統(tǒng)計學(xué)差異，因此該研究被提前終止。2015年補(bǔ)充指南修改了推薦，強(qiáng)烈推薦反對使用潑尼松+硫唑嘌呤+NAC治療IPF。

3 內(nèi)皮素受體拮抗劑

有研究發(fā)現(xiàn)[9]，IPF患者的內(nèi)皮素受體A(endothelin receptor A，ET-A)及ET-B1水平明顯升高，可通過內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonists，ERAs)來控制ET-A及ET-B1的水平，從而延緩IPF的病程進(jìn)展。

3.1 選擇性ET-A拮抗劑

安倍生坦用于治療肺動脈高壓，是選擇性ET-A拮抗劑的代表藥物。一項隨機(jī)對照研究[10]將492例 IPF患者隨機(jī)分配到治療組與對照組，中期結(jié)果分析時，兩組患者的FVC、DLCO、6 min步行距離(6 minutes walk distance，6MWD)和疾病進(jìn)展并沒有顯著差異。2011年指南未對選擇性ERAs做出推薦，2015年更新指南強(qiáng)烈推薦不使用選擇性ERAs治療IPF。

3.2 雙重ERAs

波生坦和馬西替坦均為雙重ERAs，同時作用于ET-A和ET-B。一項隨機(jī)對照研究(BUILD-1)[11]將158例IPF患者隨機(jī)分配到波生坦組與對照組，12個月后結(jié)果分析示，雖然治療組的治療效果(如生活質(zhì)量或疾病進(jìn)展)存在獲益，但6MWD、死亡率與對照組無明顯差異。隨后開展的BUILD-3研究結(jié)果表明[12]，波生坦組與對照組在治療效果、死亡率和6MWD上均無統(tǒng)計學(xué)差異。2011年指南強(qiáng)烈推薦不使用雙重ERAs治療IPF。2013年發(fā)表的關(guān)于IPF患者使用馬西替坦的治療效果研究表明[13]，治療組與對照組在疾病進(jìn)展、死亡率和FVC改變程度上無明顯差異。2015年補(bǔ)充指南綜合了已有的臨床研究數(shù)據(jù)[11-13]，條件推薦不使用ERAs治療IPF。補(bǔ)充指南認(rèn)為雖然雙重ERAs對IPF患者死亡率無明顯獲益，但對IPF疾病進(jìn)展和生活治療可能存在獲益，且對合并有肺動脈高壓的IPF患者可能存在更大獲益，雖然并未提出更有力的臨床依據(jù)。

4 抗凝劑

有研究發(fā)現(xiàn)[14]，IPF患者肺泡灌洗液中可激活內(nèi)外源凝血途徑的組織因子異常升高，提示可通過抗凝來進(jìn)行抗纖維化治療。一項開放性研究[15]將56名IPF患者隨機(jī)分配為口服華法林+潑尼松治療組與單純口服潑尼松治療組，結(jié)果顯示華法林組IPF患者的死亡率和住院率明顯下降，但該研究缺乏安慰劑對照組，因而不能明確治療效果是華法林單獨作用還是華法林潑尼松聯(lián)合作用結(jié)果。2011年IPF診療指南條件推薦不使用抗凝劑治療IPF。為了進(jìn)一步證實抗凝對IPF的治療效果，2012年的ACE-IPF研究[16]將145名IPF患者隨機(jī)分配到口服華法林組[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)2.0～3.0]與對照組，在中期數(shù)據(jù)分析時，華法林組無明顯獲益，其FVC改變程度與對照組無明顯差異，且華法林組的死亡人數(shù)明顯高于對照組，因此該研究在28周時被終止。2015年補(bǔ)充指南強(qiáng)烈推薦不使用抗凝劑治療IPF，但前提是口服華法林INR在2.0～3.0之間，且除外其他疾病使用抗凝劑。如患者存在靜脈栓塞、房顫等需要抗凝治療的疾病，應(yīng)按相應(yīng)疾病(栓塞、房顫)指南治療，暫不考慮IPF。

5 磷酸二酯酶抑制劑

一氧化氮(NO)有舒張血管的作用，有研究發(fā)現(xiàn)IPF患者NO水平下降。西地那非為磷酸二酯酶-5抑制劑，可通過調(diào)節(jié)環(huán)磷酸鳥苷的降解調(diào)節(jié)NO水平[17]。STEP-IPF研究[18]將180例DLCO<35%預(yù)測值的IPF患者隨機(jī)分配到西地那非組和對照組，結(jié)果顯示在隨訪的12周中，西地那非組與對照組的6MWD改善情況無明顯差異；12周結(jié)束時，西地那非組在改善DLCO、動脈血氧飽和度和生活質(zhì)量等方面獲益很小，兩組在急性不良事件發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2011年指南并未對西地那非做出推薦。2013年的一個關(guān)于西地那非對存在右心功能障礙和右心室肥大的IPF患者是否存在益處的研究表明[19]，西地那非對右心功能障礙合并IPF患者的6MWD明顯改善。綜合已有臨床證據(jù)，西地那非對IPF患者的死亡率和急性加重沒有明顯獲益，但能輕微改善患者生活質(zhì)量。2015年補(bǔ)充指南條件推薦不使用西地那非治療IPF，但該推薦應(yīng)除外右心功能障礙和肺動脈高壓患者。

6 酪氨酸激酶抑制劑

血小板源性的生長因子受體(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)等均屬于受體型酪氨酸蛋白激酶，磷酸化后可促發(fā)一系列生物效應(yīng)，如細(xì)胞增殖分裂分化，異常表達(dá)時可導(dǎo)致細(xì)胞癌變及纖維化。酪氨酸激酶抑制劑可作用于受體型酪氨酸激酶，阻斷纖維細(xì)胞增殖的細(xì)胞內(nèi)信號，延緩纖維化的進(jìn)程。

6.1 伊馬替尼

伊馬替尼是僅有1個靶點的酪氨酸激酶抑制劑，通過作用于PDGFR和轉(zhuǎn)化生長因子受體，抑制肺成纖維細(xì)胞分化增殖為肌成纖維細(xì)胞。一項隨機(jī)對照研究[20]將119例IPF患者分配到伊馬替尼組與對照組，隨訪96周后，兩組的死亡率沒有顯著差異，治療組在疾病進(jìn)展比率上沒有明顯獲益，且治療組發(fā)生不良事件的比率明顯增加。2011年指南并未對伊馬替尼提出治療推薦，2015年補(bǔ)充指南綜合已有研究結(jié)果，強(qiáng)烈推薦不使用伊馬替尼治療IPF。

6.2 尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布是3個靶點的酪氨酸激酶抑制劑，它能同時作用于VEGFR、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)和PDGFR，阻止肺纖維化病程進(jìn)展。Ⅱ期臨床試驗是對不同劑量尼達(dá)尼布的安全性及有效性的研究，結(jié)果表明[21]，各劑量尼達(dá)尼布組與對照組的死亡率沒有明顯差異，各劑量尼達(dá)尼布組在IPF急性加重發(fā)生率上明顯減低，最高劑量尼達(dá)尼布組的FVC下降>10%者明顯減少。對高劑量尼達(dá)尼布安全性和有效性進(jìn)行研究的Ⅲ期臨床試驗(INPULSIS-1和INPULSIS-2)結(jié)果表明[22]，兩項試驗中尼達(dá)尼布組與對照組的死亡率和急性加重的發(fā)生率沒有明顯差異，尼達(dá)尼布組患者的FVC下降>10%者較對照組明顯減少，但與對照組相比，尼達(dá)尼布組腹瀉與惡心發(fā)生率明顯增加。2011年指南未對尼達(dá)尼布提出治療推薦。綜合Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，F(xiàn)DA 于2014年10月15日批準(zhǔn)尼達(dá)尼布用于IPF治療。歐盟也于2015年1月15日批準(zhǔn)了尼達(dá)尼布上市。2015年補(bǔ)充指南條件推薦使用尼達(dá)尼布治療IPF。

7 吡非尼酮

吡非尼酮具有抗炎、抗氧化、抗纖維化的作用，其通過調(diào)控促轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和PDGF的表達(dá)[23]，抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，從而達(dá)到抗纖維化作用。Azuma等[24]發(fā)表了一項關(guān)于吡非尼酮的隨機(jī)對照研究，該研究因?qū)φ战M急性加重率明顯高于治療組而提前停止，但治療組IPF患者的肺活量及6MWD存在明顯獲益。隨后進(jìn)行了兩項關(guān)于吡非尼酮安全性及有效性的臨床試驗研究(CAPACITY)[25]：第1項研究(PIPF-004)將435例IPF患者隨機(jī)分配到吡非尼酮高劑量組、吡非尼酮低劑量組和對照組，治療72周時，吡非尼酮組平均 FVC下降幅度顯著小于對照組；第2項研究(PIPF-006)將344例IPF患者隨機(jī)分配到吡非尼酮高劑量組與對照組，治療72周時，吡非尼酮組在FVC改善程度上并沒有明顯獲益，且大劑量吡非尼酮組的副作用(惡心、消化不良、嘔吐、厭食、光敏性和皮疹等)明顯增加。2011年指南條件推薦不使用吡非尼酮治療IPF。2014年發(fā)表的ASCEND試驗[26]收納了555例IPF患者(1s用力呼吸容積/FVC<0.8)，隨機(jī)分配為高劑量吡非尼酮組和對照組，52周時，吡非尼酮組FVC下降>10%者的比率、6MWD和無進(jìn)展生存時間明顯獲益，且吡非尼酮組與對照組出現(xiàn)了類似的不良反應(yīng)。綜合以上試驗結(jié)果[23-26]，考慮吡非尼酮對患者最重要的結(jié)局存在獲益(減少死亡率和FVC下降比率)，因此，2015年補(bǔ)充指南條件推薦使用吡非尼酮治療IPF。

8 結(jié) 語

關(guān)于肺動脈高壓、抗生素、抗酸、單肺或雙肺移植等治療推薦將于下一版指南中更新。現(xiàn)今為止，IPF的發(fā)病機(jī)制仍未明確[27]，這也為IPF的治療帶來了一定的困難，雖然吡非尼酮和尼達(dá)尼布為抗纖維化治療帶來了一定的福音，但是還不能從根本上阻止和逆轉(zhuǎn)肺纖維化的進(jìn)程。隨著對IPF發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，我們相信在未來一定會出現(xiàn)治療IPF的有效藥物。

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