他汀類藥物對氯吡格雷抵抗的影響

蘇百慧，甘 露

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，哈爾濱 150000)

噻吩并吡啶類藥物是一種抗血小板藥物的前體，其中約10%～15%藥物通過肝臟的細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)代謝，轉(zhuǎn)化為有活性的物質(zhì)，繼而作用于血小板的腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)受體P2Y12，抑制由ADP引起的血小板聚集[1]。氯吡格雷是噻吩并吡啶類的一種，它常被作為抗血小板藥物而廣泛用于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后、腦卒中等患者。但由于個體差異，不同患者對氯吡格雷的反應(yīng)不同，調(diào)查結(jié)果表明氯吡格雷抵抗現(xiàn)象在高加索人群中的發(fā)生率為25%～30%，在亞洲人群中比例更高[2]。多變量分析結(jié)果表明，對于藥物洗脫支架植入術(shù)后6個月患者，以下因素能獨(dú)立預(yù)測抗血小板藥物對P2Y12的反應(yīng)性，包括CYP2C19等位基因功能缺失、雙抗治療(相比雙抗+西洛他唑治療)、女性、年齡、瑞舒伐他汀(相比阿托伐他汀)[3]。

他汀類藥物由于其可降血脂、穩(wěn)定冠狀動脈粥樣斑塊，常與氯吡格雷同時用于冠狀動脈疾病患者[4]。根據(jù)代謝途徑，他汀類藥物一般分為經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物(阿托伐他汀/辛伐他汀/

洛伐他汀)和非經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物(瑞舒伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀)。2003年，Lau等[5]進(jìn)行了最初的研究，他們發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能抑制氯吡格雷的抗血小板作用，并且這一作用呈現(xiàn)劑量依賴，而普伐他汀沒有上述作用，這一結(jié)論雖在臨床未得到證實(shí)，但引起了臨床醫(yī)師們的高度關(guān)注。由于瑞舒伐他汀主要通過CYP2C9代謝為水溶性、可排泄的形式，因此，研究人員假定，瑞舒伐他汀比阿托伐他汀對氯吡格雷的代謝影響小，因?yàn)樗ㄟ^另一種途徑代謝[6,7]。然而，目前關(guān)于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各自與氯吡格雷藥物相互作用的研究還很有限[8,9]。值得一提的是，他汀類藥物自身也可抑制血小板功能，更大劑量的他汀類藥物治療會影響血小板功能測定的結(jié)果[10,11]。

1 他汀類藥物劑量對氯吡格雷抵抗的影響

2009年， Hong等[12]對322例患ACS并行PCI術(shù)后的患者進(jìn)行了研究，中等劑量阿托伐他汀組(40 mg)與小劑量阿托伐他汀組(10 mg)比較，分別于用藥前、用藥4 h、24 h、5 d及8個月后，用比濁法測定血小板聚集率。結(jié)果表明，8個月后中等劑量組與小劑量組對氯吡格雷抗血小板效力沒影響。此外，兩組主要心血管惡性事件(死亡、心肌缺血性壞死、靶血管重塑)的發(fā)生率幾乎相同，一部分原因可能是研究人數(shù)過少或應(yīng)用其他抗心絞痛藥物。2013年，Leoncini等[13]對209例穩(wěn)定型冠狀動脈疾病患者進(jìn)行了研究，探討了高劑量阿托伐他汀(80 mg)對PCI術(shù)后并行阿司匹林與氯吡格雷雙抗治療患者藥效的影響。患者實(shí)驗(yàn)前只口服他汀類及阿司匹林(100 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)，分為高劑量阿托伐他汀(80 mg)+加倍劑量氯吡格雷(150 mg)組和加倍劑量氯吡格雷(150 mg)組，分別在PCI術(shù)前、PCI術(shù)后10 d、PCI術(shù)后30 d測定患者血小板對藥物的反應(yīng)性，結(jié)果表明對于病情穩(wěn)定的冠狀動脈疾病患者，高劑量阿托伐他汀能顯著改善加倍劑量氯吡格雷治療患者的“治療中血小板高反應(yīng)性(high-on-treatment platelet reactivity，HTPR)”。然而，Kreutz等[14]的研究卻得出了不同的結(jié)論。他們通過血小板聚集試驗(yàn)探討了高劑量阿托伐他汀(80 mg)對600 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷抗血小板作用的影響，分別于用藥前、用藥后4 h、16～24 h取血樣，加入ADP 5、10、20 μmol/L作為拮抗劑，分別測定阿托伐他汀組和對照組的血小板聚集率，最初，兩組血小板聚集率基線相近[(57%±19%)vs(61%±21%)，P=0.52]，用藥4 h后[(37%±18%)vs(39%±21%)，P=0.72]及用藥16～24 h后[(35%±17%)vs(37%±18%)，P=0.75]，兩組的血小板聚集率亦沒有顯著的差異?？傮w來看，高劑量阿托伐他汀不會顯著改變負(fù)荷劑量氯吡格雷對PCI術(shù)后患者的抗血小板聚集作用，并且高劑量阿托伐他汀用于PCI術(shù)后患者似乎是安全的，并且對氯吡格雷抗血小板的作用沒有負(fù)面影響。

2 他汀類藥物對氯吡格雷抵抗的影響

2003年，Lau等[5]對行冠狀動脈支架置入術(shù)的44例患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，相比單用氯吡格雷組患者，氯吡格雷+普伐他汀(或阿托伐他汀)組患者殘余血小板功能更高，并且阿托伐他汀通過抑制CYP3A4同工酶而減弱氯吡格雷的抗血小板功能，具有形成血栓傾向，而不經(jīng)CYP3A4代謝的普伐他汀則對氯吡格雷的抗血小板作用沒有影響，上述影響呈劑量依賴性。也有人認(rèn)為Lau等采用的測定血小板聚集率的方法并不可靠。另一方面，Saw等[15]進(jìn)行的的一項(xiàng)納入>10 000例患者的研究表明，聯(lián)合他汀類藥物(CYP3A4代謝或不通過CYP3A4代謝)和氯吡格雷抗血小板治療，氯吡格雷與他汀類的藥物之間有相互作用。納入1395例的研究表明[16]，阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀4組隨機(jī)行PCI術(shù)后患者，通過CYP3A4代謝的阿托伐他汀和辛伐他汀(應(yīng)用劑量為40 mg)對早期的(600 mg負(fù)荷劑量)氯吡格雷的抗血小板作用沒有影響，也就是說，該研究沒有證明通過CYP3A4代謝的他汀類藥物(阿托伐他汀和辛伐他汀)會減弱氯吡格雷對PCI術(shù)后患者的抗血小板作用。2014年，Suh等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)976例患者的研究，結(jié)果表明，可通過測定P2Y12反應(yīng)單位(P2Y12 reaction unit，PRU)的值來反映波立維的抗血小板功能，在給藥前兩組PRU值的基線相同，而聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷6個月后，與阿托伐他汀(20 mg/d)組相比，瑞舒伐他汀(10 mg/d)組有更高的PRU值[(226.4±79.3)vs(241.5±88.2)，P=0.033]。瑞舒伐他汀與阿托伐他汀雖有相近的降低密度脂蛋白水平作用，但瑞舒伐他汀與HTPR有更高的相關(guān)性，但這些藥物的相互作用和機(jī)制還需通過進(jìn)一步的研究明確。此外，Matsushita等[4]研究了4種他汀類藥物(阿托伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀)對118例ACS患者血小板的影響，中等劑量組給予口服20 mg/d的阿托伐他汀或4 mg/d的匹伐他汀，小劑量組給予10 mg/d 的普伐他汀或30 mg/d的氟伐他汀，結(jié)果表明，中等劑量他汀類藥物治療能導(dǎo)致血小板容積減少，并且這一作用與降脂作用相互獨(dú)立，而低劑量他汀類藥物血小板容積的影響較小。

3 聯(lián)用他汀類藥物時其他因素的干擾

3.1 基因因素

越來越多研究表明，氯吡格雷反應(yīng)性的不同與CYP酶的基因多態(tài)性有關(guān)，尤其與負(fù)責(zé)氯吡格雷向其活性成分轉(zhuǎn)化的CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)，CYP2C19*2(*1/*2或*2/*2)等位基因患者支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險更高，而攜帶CYP2C19*17基因的氯吡格雷治療患者，相比不攜帶次基因患者，出血風(fēng)險要高4倍[17]。Danielak等[18]對CYP3A4*1G基因及他汀類藥物對氯吡格雷代謝影響的最新研究表明，CYP3A4*1G可能不是影響氯吡格雷藥代動力學(xué)的關(guān)鍵因素。研究中入組患者隨機(jī)口服阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀，分別對這三種藥物對氯吡格雷代謝的影響進(jìn)行了評估，多數(shù)經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物會使H3和H4(氯吡格雷的兩種非對應(yīng)性的硫醇類代謝產(chǎn)物)形成減少，CYP3A4*1G和他汀類藥物均不影響患者的氯吡格雷代謝活性。M?rginean等[19]對CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗進(jìn)行了研究，結(jié)果表明東歐和西方國家的氯吡格雷抵抗現(xiàn)象沒什么差別，并且聯(lián)用阿司匹林患者會對抗血小板作用出現(xiàn)協(xié)同，使用或不用他汀類藥物對氯吡格雷抵抗沒有影響，但是聯(lián)合他汀類藥物(尤其是經(jīng)CYP3A4途徑代謝的他汀類藥物)治療的不利方面現(xiàn)正被探討，一些研究人員認(rèn)為瑞舒伐他汀會增強(qiáng)剩余血小板功能，從而增加心血管惡性事件的發(fā)生，但阿托伐他汀沒上述方面的顧慮。

3.2 非基因因素

3.2.1 有無既往血栓栓塞史 2007年，Wenaweser等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)73例患者的研究，這些患者中23例有既往血栓史，給予常規(guī)的100 mg/d的阿司匹林和75 mg/d的氯吡格雷，加之以20 mg/d的阿托伐他汀或40 mg/d的普伐他汀，之后分別測定ADP引起的血小板聚集率，這一研究表明，既往血栓史組患者有更高的血小板聚集率，這個結(jié)果不受氯吡格雷及他汀類藥物的影響，而且阿托伐他汀和普伐他汀不影響阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板功能。

綜上所述，盡管他汀類藥物對氯吡格雷抵抗的影響有很多研究結(jié)果，但仍存在爭論，如何更好地設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)組的入選標(biāo)準(zhǔn)，如患者既往是否有冠狀動脈粥樣硬化性疾病病史、是否合并腦血管及外周血管疾病、PCI手術(shù)前是否使用負(fù)荷劑量氯吡格雷、是否合用其他經(jīng)CYP3A4途徑代謝的藥物如質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)等，仍需明確，這樣才能進(jìn)一步明確氯吡格雷與他汀類藥物的相互作用，進(jìn)而指導(dǎo)他汀類藥物的臨床使用，使患者獲得更大的益處，減少心血管不良事件的發(fā)生。

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