慢性阻塞性肺疾病：思考與展望

王姝睿，毛文蘋，黃克武

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100020)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，是一種以持續(xù)氣流受限和呼吸道癥狀為特征的可防可治的常見慢性疾病，每年死于COPD人數(shù)約300多萬，占全球總死亡人數(shù)的6%，是全球疾病第4死因[1]。在中國每年約有100萬人死于COPD，居疾病負擔的第2位[2]。

COPD是一種復雜的異質性疾病，不同患者具有不同的臨床特征，因此對高危人群的識別、診斷、評估及治療等仍需進一步澄清與完善，這些問題的解決將有利于優(yōu)化COPD的治療與管理，提高患者的生活質量。本文結合國際有關COPD的研究，特別是國際上近期開展的幾項大型隊列研究的結果，對COPD高危人群的識別、診斷、評估及治療等方面的進展進行闡述與展望。

1 COPD的高危人群

COPD是一種復雜的、多因素影響的多基因疾病。除家族史、吸煙、生物燃料暴露等危險因素，F(xiàn)oreman等[3]研究表明，女性、非裔美國人是COPD早發(fā)的高危人群；16歲前患過肺炎或哮喘可增加日后患COPD的風險[4]，有父母吸煙或幼年煙草暴露史患者的肺功能和生活質量更差[5]。

大規(guī)模隊列研究如ECLIPSE(Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints)[6]、NAS(the Normative Aging Study)[7]、NETT(the National Emphysema Treatment Trial)[8]、GenKOLS(Genetics of Chronic Obstructive Lung Disease,GSK code RES11080)[9]、COPDGene(COPD Genetic Epidemiology)[10]等結果都揭示了與COPD敏感性或危險性有關的幾個基因位點及基因座，包括染色體15q25上的CHRNA3/CHRNA5/IREB2、染色體4q31上的HHIP和4q22上的FAM13A。多項研究也證實這些基因與COPD有相關性[11]。COPDGene 隊列研究[12]表明， 對該隊列中5種類型

的肺氣腫患者進行全基因組關聯(lián)性分析，發(fā)現(xiàn)控制細胞間信號轉導和細胞遷移基因區(qū)域有兩個新的相關基因座，MYO1D上的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)rs379123和VMA8的rs9590614，CT也證實這些基因與肺氣腫相關，隨后對該隊列中嚴重、早發(fā)的COPD患者進行外顯子序列研究表明[13]，COPD的嚴重性可能與基因DNAH8、ALCAM、RARS和GBF1有關。Cho等[14]對ECLIPSE、NETT/NAS、GenKOLS研究中的中重度、極重度COPD患者進行全基因組關聯(lián)性分析，在基因RIN3、MMP12和TGFB2附近發(fā)現(xiàn)新的疾病易感基因座，該研究表明，相比中重度COPD患者，極重度COPD患者中HHIP和CHRNA3的作用更強。Lee等[15]對COPDGene、ECLIPSE、GenKOLS隊列研究中的受試者進行研究，結果表明染色體5p15.2上DHAH5 單核苷酸多態(tài)性rs114929486與COPD患者肺氣腫相關。

Siedlinski等[16]還進行了與吸煙行為有關的基因研究，結果表明染色體6p21上人類白細胞抗原(human leukocyte antigen in 1 second，HLA)區(qū)域附近，以及染色體2q21上基因間隔區(qū)的某些單核酸多態(tài)性與開始吸煙的年齡相關；CYP2A6與當前每日吸煙量相關；多巴胺β羥化酶基因座上的單核酸多態(tài)性rs3025343與戒煙有關。Castaldi等[12]發(fā)現(xiàn)，Hedgehog交聯(lián)蛋白和CHRNA3/CHRNA5/IREB2基因家族可能是吸煙致肺氣腫的易感基因，且與肺氣腫和嚴重氣流受限相關。

2 診 斷

肺功能檢測是診斷COPD的金標準，第一秒用力呼氣末容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)和用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)比值下降是判斷存在氣流阻塞的指標，COPD全球倡議(golobal obstructive lung disease，GOLD)[17]將使用支氣管擴張劑后FEV1/FVC<0.7作為存在氣流阻塞的標準，但它作為COPD的診斷標準在臨床中遇到了爭議，即該標準有可能低估年輕患者，而對年老者則存在高估風險[18]。鑒于此，美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)推薦年齡調整后的正常低限值(lower limit of normal，LLN)代替它作為診斷COPD的肺功能標準[19]，即低于美國國家衛(wèi)生與營養(yǎng)調查(The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)Ⅲ隊列研究所得參考值的 5分位值為診斷截點。目前沒有金標準去驗證這兩種診斷標準的優(yōu)劣，因此臨床中這兩種診斷標準爭議較多。Bhatt等[20]利用COPDGene隊列研究中7743例受試者的數(shù)據(jù)，以胸部CT檢測到的肺氣腫和氣道疾病程度作為金標準，比較FEV1/FVC <0.70與LLN，結果表明兩者具有非常好的一致性(kappa=0.85，95CI%=0.83～0.86，P<0.001)，但61～80歲年齡組兩者的一致性有所下降。符合FEV1/FVC <0.70診斷標準的受試者肺氣腫程度重(4.1%vs1.2%，P<0.001)，可出現(xiàn)氣體陷閉(19.8%vs7.5%，P<0.001)?？傮w而言，LLN對高齡者的診斷敏感性相對較差，對有呼吸道癥狀和CT影像顯示肺氣腫的受試者識別有限。

SPIROMICS(The Subpopulations and Intermediate Outcomes in COPD Study)研究表明，有呼吸道癥狀的吸煙者，即使其肺功能尚未達到COPD的診斷標準，相比無呼吸道癥狀者，急性加重出現(xiàn)更多，活動能力受限更明顯，肺功能指標輕度減低，肺部CT顯示氣道管壁增厚更顯著。這部分人群從癥狀、功能學和影像學等方面均提示具有慢性氣道疾病的特征，但未達到COPD診斷標準，目前臨床尚無推薦的治療方案，提示應關注這部分人群[21]。

此外，COPDGene研究表明，每12例吸煙者就有1例高分辨CT顯示肺間質性病變者，他們的肺總量(total lung capacity，TLC)稍低，CT顯示肺氣腫較輕，因此滿足COPD診斷標準的可能性較低[22]。但對COPDGene與ECLIPSE隊列隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，合并肺間質性病變患者全因死亡率明顯高于不合并肺間質性病變患者[23]。上述研究提示，胸部CT在COPD的診斷與評估中不容忽視。

3 評 估

2003年版GOLD[24]僅利用FEV1對COPD的嚴重程度進行分級，即GOLD肺功能分級，后來研究表明肺功能與癥狀均是COPD患者死亡的預測因素[25]，且FEV1與COPD的其他指標如呼吸困難程度、6分鐘步行距離(six-minute walk distance，6MWD)、圣喬治呼吸問卷(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)及急性加重次數(shù)相關性較弱[26]，而急性加重史是影響COPD患者未來生存的獨立危險因素[27]。而后，ECLIPSE研究進一步表明，COPD急性加重本身就是預測未來急性加重的最佳因素，因此COPD患者頻發(fā)急性加重可單獨作為一種表型[28]。鑒于此，2011年版GOLD[29]把癥狀和急性加重史與FEV1一并列入評估COPD風險的指標。但是，從群體水平而言，大約20%GOLD肺功能2級(中度氣流受限)患者也有頻繁急性加重發(fā)生[28]，再加上FEV1本身對預測急性加重與死亡缺少足夠的準確性[30]，因此最近更新的2017年版GOLD[17]中將FEV1從COPD評估的危險因素中刪除。總之，如果一個患者的氣流受限嚴重程度與所能觀察到的癥狀明顯不一致，則要更詳細地評估，包括(1)進行全面的肺功能檢查；(2)行胸部CT檢查評估肺結構；(3)評估合并癥，如缺血性心臟病可能會影響患者癥狀。此外，有一些氣流受限的嚴重患者可能幾乎無癥狀，因為患者為了適應疾病導致的活動受限，會主動降低日?；顒铀剑虼藢е碌凸腊Y狀負擔，活動耐力試驗如6MWD對這些患者尤為重要。

4 COPD表型

COPD表型是指能用一種單獨的或聯(lián)合疾病特點來描述COPD患者個體的差異，并且這些特點與有意義的臨床結果有關，如癥狀和病情加重、治療效果、疾病惡化率或病死率[31]。如果某些表型能通過一些簡單有效的分類識別并且穩(wěn)定存在，對不同藥物和非藥物干預的反應也不同，那么臨床醫(yī)師就能依據(jù)患者某些特殊臨床表現(xiàn)或生物標志物來對特定患者進行更精準地治療。

目前，僅幾個表型得到一致認可，包括α1抗胰蛋白酶缺乏、頻繁急性加重表型、慢性支氣管炎型，而其他一些表型則有待進一步確定其與臨床有意義結局之間的關系，這些待確定的表型包括嚴重低氧型、癥狀與肺功能不匹配型、持續(xù)全身炎癥型、慢性氣道細菌定植型、明顯肺氣腫伴肺過度充氣型、哮喘/COPD重疊綜合征、早發(fā)嚴重氣流受限(<55歲)、難解釋的肺動脈高壓等[32]。此外，ECLIPSE研究表明，在COPD患者中存在外周嗜酸性粒細胞持續(xù)≥2%的患者，該類患者聯(lián)合使用吸入型糖皮質激素(inhaled corticosteroid，ICS)較單獨使用長效支氣管擴張劑獲益更明顯[33]。

5 COPD的藥物治療

藥物治療要基于患者癥狀嚴重程度、氣流受限和急性加重的嚴重程度，強調個體化。長效支氣管擴張劑如長效β受體激動劑(long-acting beta agonists，LABA)或長效抗膽堿能藥物(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)優(yōu)于短效支氣管擴張劑，如患者僅有短暫呼吸困難，患者初始治療可選用單一支氣管擴張劑或兩種都選，如果患者有持續(xù)呼吸困難，可用兩種支氣管擴張劑，吸入支氣管擴張劑為首選。除了不能使用長效支氣管擴張劑或經(jīng)濟負擔原因，茶堿不作為首選藥物。

2017版GOLD[17]提出了升級和降級治療，基于癥狀和急性加重分組的初始藥物治療。A組可選短效或長效支氣管擴張劑，如獲益明顯則堅持用；B組初始治療宜選長效支氣管擴張劑，短效支氣管擴張劑按需用，LABA或LAMA均可，如果單藥治療后呼吸困難癥狀持續(xù)可改用雙藥；有嚴重呼吸困難者初始治療可用雙藥。B組患者容易有合并癥，影響患者癥狀與預后，因此，對B組患者應予以嚴密監(jiān)測。C組初始治療應包括支氣管擴張劑。研究表明，在預防COPD急性加重方面LAMA優(yōu)于LABA[34]，有持續(xù)加重的患者能從兩種支氣管擴張劑或LABA和ICS中獲益。但吸入ICS增加患肺炎風險，所以首選LABA或LAMA；D組首選LABA聯(lián)合LAMA，在預防急性加重方面，LABA聯(lián)合LAMA優(yōu)于LABA聯(lián)合ICS。應注意D組患者吸入ICS有高肺炎的風險。如果應用LABA+LAMA+ICS后仍有加重，特別是慢性支氣管炎型患者，多個指南均建議加用磷酸二酯酶(phosphodiesterase4，PDE4)抑制劑羅氟司特。此外，也可考慮聯(lián)合使用羧甲司坦[17,35]。

6 COPD管理的其他方面

肺康復在COPD管理中占有重要地位。越來越多研究表明，無論是在院還是居家肺康復均能減輕患者的呼吸困難，增強運動能力，改善生活質量，減少醫(yī)療花費，且肺康復與藥物治療有協(xié)同效果。因此，2013年ATS/ERS聯(lián)合發(fā)布了針對COPD的肺康復指導意見[36]。但是，采取何種康復策略、康復的療程等還需更多的研究去探討。總體而言，我國對肺康復在COPD患者治療管理中的作用目前尚未予以足夠重視，意識薄弱，認知水平較低，在肺康復技術規(guī)范、推廣和體系建設諸方面與國際先進水平均存在較大差距，極大程度地制約了COPD全程、規(guī)范、高標準管理水平的提高。

此外，流感疫苗和肺炎疫苗有助于減少下呼吸道感染的發(fā)生率。對有嚴重靜息缺氧的患者，長期氧療可改善生存率。對肺氣腫明顯且藥物治療反應差者，可考慮外科或支氣管介入治療。

COPD是一種高致殘、高致死性疾病，而且是包括肺部感染并發(fā)老年多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，MODSE)[37]在內多種疾病的危險因素。盡管近年其發(fā)病機制、疾病診斷、評估以及治療領域取得了很大進展，但這一復雜異質性疾病仍有許多問題沒解決，治療效果并不令人滿意。目前國際關于COPD的診治指南，多采用西方國家的研究數(shù)據(jù)，缺乏來自中國的臨床研究證據(jù)，而中國COPD患者人數(shù)最多，未來研究主要方向應是統(tǒng)一標準和規(guī)范，系統(tǒng)整合人群社區(qū)隊列和COPD臨床隊列，以完善COPD發(fā)病前信息與發(fā)病后臨床特征及診療信息的收集，建立樣本庫，進行長期隨訪，構建可開展預后研究的隨訪數(shù)據(jù)庫體系，并在此基礎上開展基礎與臨床研究，開發(fā)新的治療藥物，探尋有效的生物標志物以指導疾病的個體化治療。

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