生物學標志物對下呼吸道感染診治的臨床價值

解立新

(解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100853)

呼吸道感染是危害人類生命健康的常見疾病，已成為感染性疾病死亡的首要原因(在全部死因中為第三最常見死因)，每年直接或間接導致近3500萬人死亡[1]。在患者無潛在基礎(chǔ)疾病情況下，其診斷并不困難，然而在老年患者中，意識混亂可能是其唯一的癥狀，從而導致診斷的延遲。由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征是膿毒癥最根本的病理生理學機制，膿毒癥早期的病理生理改變?yōu)楣δ苄郧铱赡娴母淖?。臨床上病原學診斷往往滯后，早期以經(jīng)驗型治療為主。因此，積極尋找能夠早期鑒別診斷、預(yù)后評估和治療監(jiān)測的臨床生物標志物，從而提高治療效果、降低疾病死亡率,已成為臨床研究重點。

1 生物標志物

生物標志物一般是指可供客觀測定和評價的普通生理、病理、或治療過程中的某種特征性的生化指標，其水平可以反映機體當前所處的生物學進程。理想的生物標志物應(yīng)具有可區(qū)分感染與非感染、 鑒別細菌/真菌/病毒感染、 動態(tài)評價疾病嚴重程度和預(yù)后以及監(jiān)測治療效果等特點。目前臨床應(yīng)用和研究最廣泛的是降鈣素原(procalcitonin, PCT)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)等，這些指標為下呼吸道感染患者的及時診斷和治療起到了積極作用。

2 生物標志物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 PCT

PCT在細菌感染引起的全身性炎癥反應(yīng)早期(2～3 h)即可升高，感染后12～24 h達到高峰，PCT濃度和感染嚴重程度呈正相關(guān)，感染消失后恢復(fù)正常，因此在嚴重細菌感染早期診斷、判斷病情嚴重程度、預(yù)后、抗感染療效判定、指導抗菌藥物應(yīng)用等方面具有較大的臨床價值[2]。2008年美國危重病醫(yī)學會/感染疾病協(xié)會提出將PCT作為鑒別細菌感染和其他炎癥反應(yīng)狀態(tài)的診斷標志物[3]。根據(jù)《降鈣素原PCT急診臨床應(yīng)用的專家共識》，我們認為：膿毒癥患者的PCT水平明顯高于非膿毒癥患者，且PCT升高對細菌感染導致的膿毒癥特異性很高，可作為診斷膿毒癥和鑒別嚴重細菌感染的生物標志物。針對不同水平PCT，其代表臨床意義及處置建議如下：PCT<0.1 ng/ml，基本排除細菌感染可能，強烈建議不使用抗生素；PCT 0.1～0.25 ng/ml，細菌感染的可能性不大，不建議使用抗生素；PCT 0.25～0.5 ng/ml，可能存在需要治療的細菌感染，建議使用抗生素；PCT>0.5 ng/ml, 很可能存在需要治療的細菌感染, 強烈建議使用抗生素。PCT也能反映患者膿毒癥的嚴重程度，且動態(tài)監(jiān)測有助于對患者預(yù)后的判斷。PCT的降低程度和存活率升高有關(guān)，PCT水平持續(xù)增高或居高不下均預(yù)示結(jié)果不良。有研究報道當PCT仍繼續(xù)增高或不下降時，對病死率陽性預(yù)測值達50%[4,5]。PCT與膿毒癥的病情嚴重程度相關(guān)，動態(tài)監(jiān)測PCT水平的變化趨勢可以判斷病情進展情況， PCT持續(xù)升高提示感染加重或治療失敗。目前PCT診斷膿毒癥的界值水平為>0.5 ng/ml。當PCT<0.05 ng/ml時，患者患高風險細菌性感染的可能性非常小，PCT濃度從0.5 ng/ml上升至>2 ng/ml時，嚴重細菌感染或膿毒癥的發(fā)生率增高，如果PCT值>2 ng/ml、甚至>10 ng/ml 時，膿毒癥、嚴重膿毒癥或者膿毒癥休克的可能性非常大(超過90%)[6]，高水平PCT表明全身炎癥反應(yīng)非常嚴重，死亡風險很高，強烈建議立即應(yīng)用抗生素及針對性治療[7]。

2.2 CRP

CRP是急性時相反應(yīng)蛋白之一，在感染發(fā)生后6～8 h開始升高，24～48 h達到高峰，升高幅度與感染的程度呈正相關(guān)。病毒感染時，CRP不增高(除了一些嚴重侵襲導致組織損傷的病毒，如腺病毒、皰疹病毒等)，故CRP可早期鑒別細菌感染與病毒感染[8]。CRP在鑒別感染與非感染方面敏感度較高，但是特異度并不強[9]。使用8 mg/dl作為截斷點，其敏感度波動于67.6%～93.4%，特異度波動于61.3%～86.3%。當患者在CRP增高的同時伴有體溫>38.2℃，CRP的特異度將會升高到接近100%，因此，對于體溫較高的患者可以考慮CRP對感染診斷的價值[10]。另外，CRP的變化趨勢要比單純一個時間點測定的數(shù)據(jù)更能反映是否有感染的發(fā)生。血清CRP水平動態(tài)變化的過程，在一定程度上可以用來預(yù)測感染性疾病的預(yù)后和復(fù)發(fā)，并可用來評估抗菌治療的反應(yīng)[11]。英國胸科協(xié)會指南推薦，監(jiān)測CRP是評價社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)治療成敗的一個有用指標[12]。CRP≤100 mg/L具有與CURB-65和PSI評分類似的陰性預(yù)測效果，提示無需有創(chuàng)呼吸支持和(或)應(yīng)用血管活性藥物。因此，低CRP水平的CAP患者進行門診治療是比較安全的?？咕委熯^程中，動態(tài)監(jiān)測CRP變化可輔助判斷療效，CRP下降至正?？勺鳛橥Ｋ幹笜酥?，但CRP并不是有效的病死率預(yù)測指標[13,14]。

2.3 PCT與CRP比較

CRP作為一種急性反應(yīng)蛋白，多種因素均可引起其升高，包括風濕病、心血管疾病等，所以，其輔助診斷作用有限。臨床仍需要更敏感、更特異的標志物來提高對重癥感染和敗血癥的診治。PCT作為新的感染標志物，受非感染因素影響較少，對細菌感染的診斷價值明顯高于白細胞計數(shù)及CRP，是一項靈敏度好、特異度高、具有鑒別診斷意義的新指標。PCT對局部或全身細菌感染在臨床指導及病情評估上比CRP更具意義，對于嚴重全身性感染和感染性休克患者，依據(jù)PCT指導抗生素，可以使抗生素的暴露率降低約50%[15]。因為機體炎癥反應(yīng)非常復(fù)雜，目前臨床上PCT主要用于重癥細菌感染的診斷、協(xié)助評估感染嚴重程度、判斷疾病預(yù)后、作為抗菌藥物治療的啟動或停用指征等[16]。

3 未來研究方向

近年來，隨著基因組學、蛋白組學、代謝組學及高通量測序技術(shù)的迅猛發(fā)展，已經(jīng)初步發(fā)現(xiàn)可對重癥感染患者的早期診斷、病情嚴重程度和預(yù)后評價等方面具有重要價值的新的生物學標志物。本課題組前期研究就發(fā)現(xiàn)了血可溶性髓系細胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)[17]、可溶性清道夫受體CD163(sCD163)[18]、miR-15a/16[19]、miR-574-5p[20]、miR-483-5p[21]及α-1酸性糖蛋白[22]等具有臨床應(yīng)用價值的新型生物學標志物。初步臨床研究發(fā)現(xiàn)，與CRP、PCT等現(xiàn)有常用的生物學標志物比較，sTREM-1聯(lián)合臨床肺部感染評分對早期鑒別呼吸機相關(guān)性肺炎及評估疾病嚴重程度有顯著優(yōu)勢，miR-574-5p和sCD163在對重癥感染患者的預(yù)后進行動態(tài)評價方面亦具有顯著優(yōu)勢[23]。我們還發(fā)現(xiàn)，尿sTREM-1可早期預(yù)警(提前48 h)膿毒癥繼發(fā)急性腎損傷，效果優(yōu)于臨床常用的血肌酐、尿素氮及內(nèi)生肌酐清除率[24]。這些為進一步研究感染發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機制及尋找新的治療靶點建立了良好的研究基礎(chǔ)。

4 總結(jié)與展望

臨床醫(yī)師應(yīng)致力于尋找能進行早期診斷、指導臨床治療并評估患者預(yù)后的一種或一組生物標志物。大約有178種不同的感染相關(guān)生物標志物用于全身性感染診治的研究[25]，包括臨床常用的CRP、PCT等。但是，目前沒有一個生物標志物能充分滿足早期診斷及病情評估等臨床需要。動態(tài)監(jiān)測 PCT 水平有助于疾病早期診斷、指導抗生素治療、評估病情進展程度、判斷預(yù)后結(jié)果，其臨床意義已經(jīng)得到了廣泛的認可。其他的生物標志物如CRP也被應(yīng)用于臨床。機體發(fā)生全身性感染后，生物標志物的改變要早于臨床癥狀和體征，有可能在全身性感染早期診斷上起著重要的作用。因此，臨床醫(yī)師有必要充分認識生物標志物在感染診治中的作用，以期更好地用于臨床。

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