梅尼埃病的基因?qū)W研究新進(jìn)展

徐舒舒 袁進(jìn) 趙洪春 王延飛

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

梅尼埃病的基因?qū)W研究新進(jìn)展

徐舒舒1袁進(jìn)1趙洪春1王延飛1

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

梅尼埃病是一種特發(fā)性內(nèi)耳疾病，以膜迷路積水為主要病理改變。由于發(fā)病原因較為復(fù)雜，目前梅尼埃病的基因?qū)W研究沒有突破性的進(jìn)展，但是家族聚集性和地域、種族的差異性使許多學(xué)者認(rèn)為遺傳因素在梅尼埃病的發(fā)病中起了一定的作用。近年來隨著基因分析技術(shù)的進(jìn)步，多個候選基因證實與梅尼埃病相關(guān)，本文研究了大量國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，對梅尼埃病的基因?qū)W研究新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，對梅尼埃病的免疫相關(guān)基因，離子和水通道基因，家族性基因及其他候選基因予以綜述。

梅尼埃病；基因；研究進(jìn)展

梅尼埃病(Ménière's Disease,MD)在1861年由法國醫(yī)生普羅斯佩·梅尼埃(Prosper Ménière)首次報道，該疾病是一種以間歇發(fā)作性眩暈、波動性聽力下降、耳鳴和耳脹滿感為典型臨床表現(xiàn)的內(nèi)耳疾病?；颊吆冒l(fā)年齡在40-60歲，多屬于散發(fā)病例，所以人群發(fā)病率及患病率很難被界定，但是所有病患中有10%-20%的病人表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，說明遺傳學(xué)因素有重要意義[1-2]。該病發(fā)作期導(dǎo)致活動受限，產(chǎn)生不安、焦躁的情緒，嚴(yán)重影響了患者的日常生活質(zhì)量，所以梅尼埃病的基因?qū)W研究越來越受到關(guān)注。許多候選基因被證實與梅尼埃病有關(guān)[3]，已有文獻(xiàn)報道水通道蛋白(aquaporins，AQPs)和鉀離子通道基因(Potassium voltage-gated channel subfamily E，KCNE)與梅尼埃病的關(guān)系[4-5]，另外內(nèi)收蛋白ADD1[6]、群體凝血因子C同源物(coagulation factor C homology，COCH)[7]、白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)及熱休克蛋白70(heat shock protein70，HSP70)等基因都與梅尼埃病相關(guān)[8-9]。

本文研究了近年來國內(nèi)外對梅尼埃病基因?qū)W的文獻(xiàn)報道，對梅尼埃病的免疫相關(guān)基因，離子與水通道基因，家族性基因以及其他候選基因的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 免疫相關(guān)基因

基礎(chǔ)研究表明內(nèi)耳結(jié)構(gòu)并非免疫的“豁免”部位，相反內(nèi)淋巴囊是內(nèi)耳接受抗原刺激并產(chǎn)生有效應(yīng)答的部位，具有免疫應(yīng)答、防御與調(diào)節(jié)功能。梅尼埃病的病理表現(xiàn)為膜迷路積水，其機制很大可能與免疫反應(yīng)引起的內(nèi)淋巴的產(chǎn)生和吸收障礙有關(guān)[10]，臨床上免疫抑制劑治療的良好效果也間接的證實了免疫因素是梅尼埃病的病因之一[11]。

1.1 人類白細(xì)胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）

人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC），位于6號染色體上（6p21.31），包括一系列緊密連鎖的基因座，與人類的免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)?；趦?nèi)耳自身免疫紊亂或免疫功能障礙引起內(nèi)淋巴囊積水的病因假設(shè)，許多國外學(xué)者對此進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)HLA基因在梅尼埃病發(fā)病過程中起著重要的作用。Xenellis[12]等在41例英國MD病人中發(fā)現(xiàn)Cw07抗原與MD相關(guān)，認(rèn)為HLA-Cw07分子可能直接參與了梅尼埃病的致病過程。Koyama[13]等在對日本人群梅尼埃病患者Ⅰ、Ⅱ類基因各三型（DR、DQ、DP）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在梅尼埃病患者中HLA-DR、DQ、DP與對照組相比都有不同程度增高。且與正常組相比，MD組攜帶HLA-DR2亞型DRB1*1602基因明顯增多，Cw04抗原亦增高。該研究組同時發(fā)現(xiàn)，梅尼埃病患者的發(fā)病年齡、疾病的嚴(yán)重度與是否攜帶HLA-DRB1*1602基因無明顯關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為DR2，尤其是DRB1*1602以及Cw04相關(guān)基因可能是梅尼埃病的易患基因。隨后Rawal[14]及khorsandi[15]等利用相關(guān)技術(shù)及軟件分析進(jìn)一步證實MD與HLA-Cw04基因型之間確實有明顯關(guān)聯(lián)。Lopez-Escamez[16]等對80例西班牙MD患者的基因做特異性擴增并分型，沒有驗證MD與DRB1*1602基因型相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)攜帶HLA-DRB1*1101及HLA-DRB1*11基因型的歐洲南部人群雙側(cè)MD的易感性增加。

1.2 巨噬細(xì)胞趨化抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）

巨噬細(xì)胞趨化抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是集細(xì)胞因子、生長因子、激素和酶特性于一身的多效能蛋白分子，在多種疾病中發(fā)揮免疫功能。Yazdani[17]等在伊朗人口中探索了MIF-173G/C多態(tài)性與MD之間的關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)MD患者基因型GG明顯高于健康組，在確診的MD患者中這一結(jié)果尤為明顯。該研究表明MIF在MD的發(fā)病中起到一定的潛在作用。同年，Gázquez[18]等發(fā)現(xiàn)MD患者M(jìn)IF基因存在CATT堿基序列的重復(fù)，使得MIF基因的突變與MD聯(lián)系，但至今沒有其他研究驗證該突變與MD的發(fā)生有關(guān)。

1.3 核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)MD患者中自身免疫性疾病（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，強直性脊柱炎和牛皮癬）的患病率較健康人群升高，這表明它們可能存在一個共同的自身免疫性疾病的背景，NF-κB存在于多種細(xì)胞，在多數(shù)自身免疫性疾病的發(fā)展進(jìn)程中起重要作用。Cabrera等[19]對716例MD患者和1628例健康人群為樣本，采用免疫芯片技術(shù)對186個自身免疫位點探測，發(fā)現(xiàn)NFKB1基因單核苷酸多態(tài)性位點rs3774937和rs4648011基因型可能影響單側(cè)MD的聽力損失的程度。

1.4 正常T細(xì)胞表達(dá)分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白（Regulated upon activation normol T cell expressed and secreted factor,RANTES）

正常T細(xì)胞表達(dá)分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白（Regulated upon activation normol T cell expressed and secreted factor,RANTES）是趨化性細(xì)胞因子CC亞族成員，可以調(diào)節(jié)炎癥的發(fā)病進(jìn)程，其基因定位于17q11.2-q12染色體上，RANTES-403A基因是指上游啟動區(qū)單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)第403位點的G堿基突變?yōu)锳，Yazdan等[20]根據(jù)美國耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過PCR技術(shù)對MD測試者的DNA進(jìn)行分型與提取，結(jié)果表明RANTES基因多態(tài)性與梅尼埃病的患病之間無明顯關(guān)聯(lián)，但是RANTES-403A基因型與MD的性別發(fā)病有關(guān)，并對男性具有保護(hù)作用。

1.5 其他

除上免疫相關(guān)基因外MD也與PTPN22 rs2476601,1858C/T基因、IL-1基因、MICA具有相關(guān)性[9,21,22]，進(jìn)一步支持了MD的免疫系統(tǒng)病因?qū)W說。

2 參與水和離子通道的基因

內(nèi)耳的正常功能依賴于耳蝸內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，內(nèi)淋巴囊內(nèi)高鉀離子濃度狀態(tài)及鉀、鈉、鈣離子濃度的穩(wěn)定對內(nèi)耳的正常功能至關(guān)重要，不同的離子通道及水蛋白都被證實在內(nèi)耳中表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)耳離子平衡紊亂的基因突變都有可能與MD有關(guān)。

2.1鉀離子通道基因(Potassium voltage-gated channel subfamily E，KCNE)

一些學(xué)者認(rèn)為內(nèi)耳電壓門控性鉀通道基因KCNE1和KCNE3轉(zhuǎn)運功能障礙可能在MD的發(fā)展中起到作用，Doi等[5]通過對日本MD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，KCNE1基因112G/A-rs1805127和KCNE3基因198T/C-rs11702354在病例和對照組出現(xiàn)的頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且這兩種突變型增加了MD的易感性，但Campbell等[23]在高加索人群的研究沒有驗證此結(jié)論，這可能與地區(qū)差異性等因素有關(guān)。

Hietikko等[24]對59例梅尼埃病患者及98個健康人群為樣本,篩查了MD的相關(guān)基因，在校正了多次測試后，結(jié)果顯示只有KCNQ1基因rs1805127基因型與梅尼埃病仍保持顯著相關(guān)性。另有研究組[25]通過對302例梅尼埃病患者和515例健康人群為樣本進(jìn)行了一項Meta分析，結(jié)果表明KCNE1 rs1805127基因型及KCNE3 rs2270676基因型與MD相關(guān)性不明顯。

2.2 ADD1、SIK1、LC8A1基因

內(nèi)收蛋白（Adducin，ADD）是由三個不同的基因（ADD1，ADD2，ADD3）編碼的細(xì)胞骨架蛋白，參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運，尤其與鈉離子轉(zhuǎn)運機理密切相關(guān)。Teggi等[5]發(fā)現(xiàn)ADD基因的多態(tài)性與MD的發(fā)病有關(guān)，且錯義突變ADD1 RS4961 GLY460Trp基因型編碼的細(xì)胞骨架蛋白增強了Na+/K+-ATP酶的活性，進(jìn)而可能增加了MD的易感性。在此之前就有研究報導(dǎo)ADD1 GLY460Trp基因型與鹽敏性高血壓相關(guān)，臨床上抗高血壓飲食被發(fā)現(xiàn)可以減輕部分梅尼埃病患者癥狀，這些數(shù)據(jù)強有力的推測滲透壓功能障礙可能加劇梅尼埃病的進(jìn)展。

今年Roberto Teggi等[26]的一項研究證實ADD1 RS4961的GLY 460Trp錯義突變在患病組與對照組相比出現(xiàn)的頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是具有偏頭痛癥狀的MD組與沒有偏頭痛癥狀的MD組相比較此差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，故推測ADD1突變可能是MD中偏頭痛的誘發(fā)因素。同時該研究組還發(fā)現(xiàn)在MD患病組中SIK1 rs3746951和LC8A1 rs487119這兩個SNPs序列與對照組性比具有較高的出現(xiàn)頻率，且SIK1 rs3746951與MD的偏頭痛相關(guān)，這是首次報道SIK1、LC8A1基因與MD相關(guān)。

2.3 水通道蛋白基因(Aquaporins，AQPs)

水通道蛋白（AQP）是一種在內(nèi)淋巴囊表達(dá)的跨膜蛋白，沿滲透梯度選擇性輸送水和甘油等小分子溶質(zhì)，位于常染色體7p14，在流體輸送方面扮演一定的角色，一直以來水通道蛋白被懷疑是內(nèi)淋巴生成過多的原因之一，Candreia[4]及Maekawa[27]等對水通道蛋白AQP1-4基因進(jìn)行測序，沒有發(fā)現(xiàn)有意義的致病突變；隨后有研究表明AQP5基因多態(tài)性位點rs3736309基因型可以降低梅尼埃的患病風(fēng)險[28]，AQP2 rs426496和AQP3 rs591810基因型在梅尼埃病患者中被發(fā)現(xiàn)，且AQP2 rs426496基因型與MD發(fā)作性的耳鳴和眼震電圖的改變相關(guān)[29-30]。

耳蝸內(nèi)淋巴微環(huán)境中陽離子的穩(wěn)態(tài)及水平衡是維持正常生理功能的基礎(chǔ)，基因介導(dǎo)的離子及水平衡紊亂在梅尼埃病中發(fā)揮的作用值得進(jìn)一步研究，干預(yù)離子及水平衡紊亂的藥物可能成為未來梅尼埃病的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)療法。

3 家族性梅尼埃?。‵amilial Ménière’s disease，F(xiàn)MD）相關(guān)候選基因

大多數(shù)梅尼埃病患者為散發(fā)性，但是其家屬中出現(xiàn)眩暈的機率會大大增加，據(jù)文獻(xiàn)報導(dǎo)，在8%-10%的散發(fā)病例中可以觀察到FMD，最近報道的關(guān)于芬蘭、西班牙、韓國、中國的梅尼埃病家族[31-34]，證明了該病具有家族聚集性和種族差異性，且目前的研究表明大多數(shù)梅尼埃病家系表現(xiàn)為不完全外顯的常染色體顯性遺傳，也有少數(shù)家系為隱性及線粒體遺傳。由于梅尼埃病表型復(fù)雜、個體特異性差異大，選擇FMD患者研究可以避免遺傳異質(zhì)性的干擾。

3.1 12號、5號染色體

KLAR[35]及Arweiler-Harbeck等[36]對來自瑞典及德國的梅尼埃病大家系基因連鎖分析，結(jié)果顯示候選基因位于12p12.3和5q14-15區(qū)域，但是都未明確具體基因[35]。

3.2 FAM136A、DTNA基因

Requena等[31]通過對一個西班牙梅尼埃病家系進(jìn)行全組基因測序，發(fā)現(xiàn)了FAM136和DTNA兩個導(dǎo)致編碼氨基酸改變的新的基因突變位點，還發(fā)現(xiàn)其編碼的蛋白產(chǎn)物也在大鼠的壺腹嵴上皮細(xì)胞中表達(dá)，故推測FAM136、DTNA基因可能是此家系的候選基因。

3.3 EGFLAM、ITGA8基因

高云、王秋菊[33]等研究組在2015年通過對一個常染色體顯性遺傳的中國漢族家系進(jìn)行基因篩查，發(fā)現(xiàn)此家系的兩個侯選變異為EGFLAM基因c.2075G＞A和ITGA8基因c.1961C＞T，其遺傳機制尚待研究。

3.4 DPT、SEMA3D基因

Martin-Sierra等[37]選取了不完全外顯和不同臨床表型兩個西班牙常染色體顯性遺傳的梅尼埃病家系，通過全組基因測序發(fā)現(xiàn)了在DPT和SEMA3D基因上的兩個少見錯義突變，其編碼的細(xì)胞外信號與內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的形成和維持相關(guān)，DPT和SEMA3D基因突變型可能與梅尼埃病的發(fā)病有關(guān)。

4 其他候選基因

除了以上的候選基因外，COCH基因[7]、HSP70基因[9]、宿主細(xì)胞因子C1（HCFC1）[38]等都被認(rèn)為可能與梅尼埃病有關(guān)，此外亦有報道[39]MTHFR基因多態(tài)性C677T和A1298C與梅尼埃的發(fā)病有一定的聯(lián)系，但是至今尚未能明確關(guān)系。

5 結(jié)語

梅尼埃病是一種復(fù)雜的多因素疾病，病因不明，缺少生物學(xué)標(biāo)志，治療方法多樣卻無特效，一直是基礎(chǔ)與臨床的研究熱點。雖然目前梅尼埃病的基因?qū)W研究尚未取得明確性和突破性進(jìn)展，但基因相關(guān)性已得到許多學(xué)者的認(rèn)可，且普遍認(rèn)為梅尼埃病是由一個或多個基因參與且與環(huán)境相互作用的一種多因素疾病。

由于梅尼埃病的臨床表型多樣，目前沒有客觀的測量方法給予明確診斷，使得患病組樣本入組存在偏差，且部分梅尼埃病表現(xiàn)為較晚的年齡發(fā)病特性，使得健康的對照組選擇更加復(fù)雜。其次，散發(fā)病例表型的異質(zhì)性使收集大量同質(zhì)性高的梅尼埃病患者隊列變得困難，在今后的研究中，我們必須要嚴(yán)格定義病例-對照組人群，加大樣本量，并考慮環(huán)境因素易感的遺傳背景和基因的相互作用。

家族性梅尼埃病患者避免了遺傳異質(zhì)性的干擾，新一代的全組外顯子測序技術(shù)為我們提供了發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病致病基因及突變的新方法，我們期待更多符合標(biāo)準(zhǔn)的FMD病例用于全基因組分析和（或)外顯子測序，以發(fā)現(xiàn)更多的候選基因，并在相同遺傳背景的健康人群進(jìn)行基因變異的驗證和過濾來確定新的致病基因。

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RecentAdvances in Genetics of Ménière’s Disease

XU Shushu1,YUAN Jin1,ZHAO Hongchun1,WANG Yanfei1
Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,Affiliated Hospital of Binzhou Medical University,Shandong,Binzhou 256603,China
Corresponding author:WANG Yanfei,Email:gogozhc@163.com

Ménière’s disease(MD)is an extremely complex inner ear disorder.The primary histopathological correlate is endolymphatic hydrops.Although its etiology is not known,familial clustering and genetic heterogeneity strongly suggest that genetic factors play a role in the development of MD.In this review,we will explore the numerous reports published in the literature and summarize recent advances in genetics of Ménière’s disease.

Ménière’s Disease;Gene;Research Progress Conflict of interest:the authors declare no potential conflict of interest.

Funding:This study was supported by the project of Binzhou Medical University Science and Technology Plan(No:BY2011KJ007)and project of National Natural Science Fund(No:81500797).

R764

A

1672-2922（2017）05-586-5

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.017.

濱州醫(yī)學(xué)院科技計劃（No：BY2011KJ007）；國家自然科學(xué)基金（No:81500797）

徐舒舒，碩士研究生，研究方向：耳鼻咽喉頭頸外科

王延飛，Email:gogozhc@163.com

2017-02-15審核人：吳子明）