復(fù)發(fā)性抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎研究進展

王琳琳 師云波 焦淑潔 賈延劼

復(fù)發(fā)性抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎研究進展

王琳琳 師云波 焦淑潔 賈延劼

復(fù)發(fā)性抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是近年來報道越來越多的一種自身免疫性腦炎，其影像學(xué)表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)多種多樣，并伴腦脊液中抗NMDAR抗體再次升高，伴或不伴有抗NMDAR腦炎特征性的影像學(xué)表現(xiàn)。研究表明，不適當?shù)闹委熆蓪?dǎo)致復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的再次發(fā)生或多次復(fù)發(fā)，免疫抑制劑的應(yīng)用可降低該病的復(fù)發(fā)率。本文對復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的病因、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療等研究進展做一綜述。

受體, N-甲基-D-天冬氨酸；自身免疫性；復(fù)發(fā)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是由機體產(chǎn)生針對NMDAR NR1亞單元的特異性IgG抗體所導(dǎo)致的一種最常見的自身免疫性腦炎。復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎作為抗NMDAR腦炎的一種常見類型，可被定義為“抗NMDAR腦炎[1]經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后新出現(xiàn)的不能用其他原因解釋的神經(jīng)、精神癥狀[2]，更嚴格的定義為“抗NMDAR腦炎治療好轉(zhuǎn)2個月后出現(xiàn)的不能用其他原因解釋的新發(fā)癥狀或原有癥狀加重[3]。有文獻報道復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎占抗NMDAR腦炎的25%，可發(fā)生于抗NMDAR腦炎治療好轉(zhuǎn)后的數(shù)年，部分患者可多次復(fù)發(fā)[4]。近年來，復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎雖然在國內(nèi)外均有報道，但報道例數(shù)相對較少。本文就復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面進行總結(jié)，期望為臨床診療提供依據(jù)，減少其漏診、誤診。

1 病因

復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的發(fā)生與抗NMDAR腦炎的未徹底治療有關(guān)，包括首次發(fā)病未應(yīng)用免疫治療[5]、未應(yīng)用足夠的免疫治療[3]、未發(fā)現(xiàn)腫瘤或未切除腫瘤的患者[6]。此外，有些復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎可能與感染相關(guān)[7]。

部分復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者，初期未能及時發(fā)現(xiàn)腫瘤，導(dǎo)致其反復(fù)甚至是多次復(fù)發(fā)。據(jù)相關(guān)報道，抗NMDAR腦炎大部分與畸胎瘤有關(guān)[1]，且是復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎發(fā)生的一個重要原因。最新研究報道[8]，腰穿腦脊液中檢測到抗NMDAR抗體IgA對于預(yù)測潛在畸胎瘤有一定價值，有助于及早發(fā)現(xiàn)畸胎瘤，有望降低復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的發(fā)生率。值得注意的是，由于畸胎瘤可存在于除盆腔外的其他部位如頭、頸、甲狀腺[9]、縱膈[10]等，對于多次復(fù)發(fā)者，有必要行相關(guān)實驗室檢查以排除畸胎瘤的存在。此外，一些對激素敏感的腫瘤引起的抗NMDAR腦炎，如未能及早發(fā)現(xiàn)腫瘤，也會導(dǎo)致復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的發(fā)生；其他類型腫瘤如神經(jīng)母細胞瘤[11]、肺癌[12]、乳腺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、胸腺癌[2]、胰腺癌[13]等也是復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎發(fā)生的原因。Gabilondo等[2]研究發(fā)現(xiàn)，未應(yīng)用免疫治療的復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者占所有復(fù)發(fā)者的50%，表明未應(yīng)用免疫治療的患者再發(fā)風險明顯增高。另外，未應(yīng)用足夠免疫治療的抗NMDAR腦炎患者也會增加其復(fù)發(fā)的可能[14]。

2 臨床表現(xiàn)

抗NMDAR腦炎典型癥狀包括精神行為異常/認知障礙、記憶力減退、癲癇發(fā)作、運動障礙、言語障礙/緘默、意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙和中樞性低通氣[15]，復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎表現(xiàn)為典型癥狀者僅占31%[2]，且復(fù)發(fā)者臨床癥狀相對較輕。除典型癥狀外，部分患者還可表現(xiàn)為共濟失調(diào)、復(fù)視、面部麻木、吞咽困難等腦干小腦的癥狀[16]；部分患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的單一精神癥狀[5]，此時需要與原發(fā)性精神病相鑒別[17]。關(guān)鴻志等[4]報道的16例復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者中，單一癥狀表現(xiàn)者占1/3，可能為復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎易漏診的原因之一。

3 實驗室檢查

3.1 腦脊液及血清抗NMDAR抗體檢測 抗NMDAR腦炎的診斷主要依賴于血清及腦脊液抗NMDAR抗體IgG陽性，并伴有相關(guān)臨床癥狀。據(jù)文獻報道，抗NMDAR腦炎患者在治療過程中或恢復(fù)期出現(xiàn)抗NMDAR抗體IgG滴度再次升高，有助于提示復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎，但抗體滴度的高低與病情嚴重程度可能不相關(guān)[18]。關(guān)鴻志等[4]報道的16例復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者中，腦脊液抗NMDAR抗體陽性率達100%，而血清抗體陽性率僅為53.1%，提示腦脊液陽性對于該病診斷的價值可能更高[19]。這與目前一些學(xué)者提出的抗NMDAR抗體IgG鞘內(nèi)合成這一假說相一致[20]。

3.2 腫瘤篩查及腦電圖檢查 部分復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者是由于未能及時發(fā)現(xiàn)腫瘤而引起[9]。有報道顯示腫瘤可能出現(xiàn)在多次復(fù)發(fā)后，因此建議每次復(fù)發(fā)時均行腫瘤篩查，以防止腫瘤被遺漏，導(dǎo)致病情反復(fù)。腦電圖檢查時一些特征性的腦電波如“δ刷”在抗NMDAR腦炎有多次報道[21-22]，但在復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者中目前報道較少[23]。

3.3 頭顱MRI 復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者顱內(nèi)病變無明顯特異性，部分患者可完全正?；騼H表現(xiàn)為皮質(zhì)T2高信號[6]。值得注意的是，有些復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI表現(xiàn)為反復(fù)多發(fā)性硬化樣脫髓鞘[24-25]，易被誤診為多發(fā)性硬化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病[26]。有些復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者也可同時合并多發(fā)性硬化[27]、視神經(jīng)脊髓炎[28]等中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，但合并多發(fā)性硬化的發(fā)生率僅有1%[26]。

3.4 PET檢查 有文獻報道抗NMDAR腦炎患者在病情不同階段，PET-CT檢查結(jié)果可呈動態(tài)變化[29]，但此現(xiàn)象在復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者中未見報道。令人興奮的是，國外有報道在復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者[30]頭顱MRI檢查結(jié)果未見明顯異常，但PET-CT檢查結(jié)果提示腦代謝降低，提示PET-CT檢查較MRI檢查更敏感；我國也有類似報道[18]，并追蹤患者病情好轉(zhuǎn)后腦代謝可恢復(fù)正常。

3.5 腦組織活檢 隨著目前檢測技術(shù)及影像學(xué)的不斷進步，腦組織活檢的病例相對減少。如果通過影像檢查等仍不能明確顱內(nèi)病灶是否為腫瘤病變，經(jīng)多學(xué)科會診后可行腦組織活檢。有文獻顯示非腫瘤性病變經(jīng)活檢后提示非特異性炎癥病變[31]。

4 治療

Dalmau等[1]于2007年報道了抗NMDAR腦炎的免疫治療分為一線免疫治療和二線免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及血漿置換，伴有腫瘤患者同時給予腫瘤切除；二線免疫治療包括利妥昔單抗、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚、環(huán)磷酰胺等。復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎均需加用二線免疫治療，目前亦有一些新的免疫抑制劑如阿侖單抗[32]用于治療抗NMDA受體腦炎的報道。此外，對于一些精神癥狀及自主神經(jīng)功能受損較嚴重的抗NMDAR腦炎患者，電休克治療對于患者意識狀態(tài)及精神狀態(tài)的恢復(fù)有效[33-34]，但對于是否會減少復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的發(fā)生，目前尚不清楚。由于復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者癥狀一般較輕，電休克治療目前應(yīng)用較少。

4.1 一線免疫治療聯(lián)合二線免疫治療 對于復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的急性期階段，國內(nèi)外以一線免疫治療方案為主，同時根據(jù)病情及經(jīng)濟條件加用適當?shù)亩€治療藥物。國外有將利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者聯(lián)用的方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的報道，且能夠降低再次復(fù)發(fā)率[2]。對于復(fù)發(fā)患者緩解期及維持期長期免疫治療的持續(xù)時間，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一方案。2011年Dalmau等[6]推薦的二線治療藥物中，霉酚酸酯或硫唑嘌呤治療推薦至少1年；多數(shù)復(fù)發(fā)患者經(jīng)過長期免疫治療，甚至可恢復(fù)至復(fù)發(fā)前的水平[15]。由于環(huán)磷酰胺存在骨髓抑制、出血性膀胱炎、生殖毒性等不良反應(yīng)，故年輕女性患者應(yīng)慎用，可應(yīng)用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑來對抗這種生物毒性[35]。

4.2 新的免疫抑制劑的應(yīng)用 (1)利妥昔單抗：作為一種新型的免疫抑制劑可用于復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的治療[4, 36]。利妥昔單抗是一種針對血液中CD19+/CD20+B細胞的單克隆抗體，副作用小，相對比較安全。利妥昔單抗除了作為急性期的二線藥物，還可能減少或者延緩再次復(fù)發(fā)的風險。有研究表明，在血-腦脊液屏障完整的情況下，患者腦脊液中利妥昔單抗血藥濃度約為血液濃度的1/700,尚不能完全有效清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的CD20+B細胞[37]。盡管如此，多數(shù)患者應(yīng)用利妥昔單抗后癥狀可改善，根據(jù)血液及腦脊液抗體檢測[19]，提示可能存在血-腦脊液屏障破壞的情況。由于我國復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎應(yīng)用利妥昔單抗的病例尚少，其具體療效尚需大樣本的臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。(2)阿侖單抗：針對抗CD52+記憶B細胞和T細胞的阿侖單抗，國外有將其應(yīng)用于重癥抗NMDAR腦炎的報道[32]?；颊呓?jīng)激素、血漿置換等一線治療及二線治療藥物利妥昔單抗等治療無效后，改用阿侖單抗可明顯改善患者癥狀，提示抗NMDAR腦炎可能同時有體液免疫和細胞免疫的參與，治療應(yīng)兼顧體液免疫和細胞免疫。目前國內(nèi)外尚無阿侖單抗應(yīng)用于復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的報道，關(guān)于復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的免疫學(xué)機制尚不清楚，阿侖單抗的有效性有待進一步研究。

綜上所述，近年來隨著檢測技術(shù)的進一步提高，我國復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎患者將被更多地報道，但仍面臨一些問題需要解決，以提高對該病的診斷治療水平。對于未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，仍需定期復(fù)查相關(guān)影像學(xué)檢查，防止該病的再次發(fā)生。復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的長期免疫治療對多數(shù)患者有效，但長期免疫維持治療目前尚無統(tǒng)一的方案，制定出更規(guī)范的個體化長期免疫治療具有重要意義。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.013

450002鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科

賈延劼，Email：jiayanjie1971@aliyun.com

R749.1

A

1006-2963(2017)03-0206-04

2016-11-07)