噪聲性耳聾機制的研究進展

王頂馬秀嵐

1中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院耳科

·綜 述·

噪聲性耳聾機制的研究進展

王頂1馬秀嵐1

1中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院耳科

噪聲性耳聾（Noise-induced Hearing Loss,NIHL）是由于長期暴露在噪聲環(huán)境下造成漸進性的聽力損失或短時間內(nèi)遭受高強度的爆震或聲音刺激導致的感音神經(jīng)性聾[1]。隨著現(xiàn)代社會工業(yè)化的高速發(fā)展，噪聲無時無刻發(fā)生在我們身邊，影響著我們的聽力。如交通噪聲、娛樂噪聲、工作噪聲，已經(jīng)成為干擾我們生活的社會問題。因此，如何消除或減少噪聲以及噪聲暴露的防護是當今社會環(huán)境保護的工作重點。充分了解噪聲所導致的內(nèi)耳及聽神經(jīng)的損傷機制，代謝性損傷學說，以及對應的防護和治療方法，為今后對于NIHL的研究奠定實驗和理論基礎，有助于臨床工作中對NIHL的理解并指導治療方案。

噪聲性耳聾；毛細胞；研究進展；致病機制

噪聲性耳聾隨著社會的發(fā)展越來越多的受到人們的重視，隨著發(fā)病率的逐年增高，也越來越受到國內(nèi)外研究學者的關注。不同個體對噪聲的敏感度存在差異，長時間暴露在噪聲環(huán)境下都將導致聽力受損，85dB以上的噪聲具有聽力損傷性[2]。研究表明，NIHL首先發(fā)生在4kHz，之后向高頻發(fā)展，表現(xiàn)為進行性聽力損失和耳鳴[3-4]。耳鳴多為持續(xù)性。早期的噪聲性耳聾可恢復，但長期的噪聲暴露會造成全身系統(tǒng)紊亂，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。研究表明，早期噪聲性耳聾會造成聽神經(jīng)突觸間隙遞質(zhì)暫時性改變，表現(xiàn)為暫時性閾移[5]。（Temporary Threshold Shift,TTS）

長期噪聲過度刺激會導致耳蝸毛細胞的壞死和凋亡，形成永久性閾移（Permanent Threshold Shift,PTS）。耳蝸中以毛細胞和聽神經(jīng)損傷為主，進而導致聽覺敏感度與言語識別能力下降，同時產(chǎn)生耳鳴等癥狀[6]。本文結合近年來NIHL在發(fā)生機制、發(fā)病學說、易感基因與防治措施上的最新研究進展進行綜述。

1 NIHL機械性與代謝性損傷的研究

噪聲性耳聾多數(shù)研究學者認為其產(chǎn)生原因有兩個方面，一方面是在遭受噪聲過程中耳蝸內(nèi)以毛細胞為主的壞死和凋亡，以凋亡為主，稱為機械性損傷[7]。另一方面是耳蝸組織內(nèi)柯蒂氏器代謝功能的改變，稱為代謝性損傷。相關研究證實，機械性損傷后激活了某種機制導致耳蝸內(nèi)代謝異常，在耳蝸形態(tài)學上表現(xiàn)為以外毛細胞為主的靜纖毛倒伏和缺失，部分毛細胞腫脹壞死、脫落，癥狀上表現(xiàn)為TTS或PTS[8]。在蝸后聽神經(jīng)中發(fā)生繼機械性損傷后的一系列代謝功能異常，導致聽神經(jīng)上的退行性變，螺旋神經(jīng)節(jié)細胞（SpiralGanglion Neuron,SGNs）的壞死或凋亡。

實驗研究表明，導致內(nèi)毛細胞損傷的噪聲強度比外毛細胞至少高出20dB。內(nèi)毛細胞的破壞將促使柯蒂氏器的塌陷和變性，繼發(fā)出現(xiàn)聽神經(jīng)尤其是傳入神經(jīng)突觸的減少和SGNs的退行性變。一般認為0.14～0.35kg／cm2的沖擊波會造成鼓膜穿孔，4～7 kg／cm2會導致聽骨鏈脫位或斷裂，蝸窗破裂以及內(nèi)耳損傷。相同強度下，高頻噪聲對聽力損害比低頻重，窄頻帶噪聲或純音對聽力的損害比寬頻帶噪聲重，持續(xù)接觸比間歇接觸損傷大。

2 氧自由基損傷的研究

2.1 氧自由基損傷制聾機制

Lim和Melnick（1971）最早提出在NIHL中代謝功能的急劇改變導致耳蝸柯蒂氏器的損傷從而致聾[9]。Yamane等人隨后在內(nèi)耳中發(fā)現(xiàn)氧自由基的過度表達和堆積，證實了Lim等人的觀點，逐漸形成了氧自由基損傷學說。氧自由基是機體代謝反應的正常產(chǎn)物，也稱為活性氧（ReactiveOxygen Spe?cies,ROS），具有強氧化性，大量堆積會加速細胞組織衰老氧化[10,11]。有研究表明，氧自由基在發(fā)生NI?HL時主要集中在外毛細胞和血管紋附近，破壞細胞核膜，DNA以及磷脂類物質(zhì)，嚴重者導致細胞壞死和凋亡。研究發(fā)現(xiàn)對應損傷最嚴重部位其ROS含量最高。Henderson等人在文獻中報道由于外毛細胞（Outer HairCell，OHC）在接受聲音刺激時的可擺動性，在遭受噪聲暴露后的一過性應激反應中，OHC代償性有氧呼吸產(chǎn)生過量的氧自由基，在其周圍積聚，導致OHC的損傷和壞死。在血管紋周圍毛細血管豐富，并含有內(nèi)淋巴液，沖擊波與耳蝸內(nèi)血管紋直接接觸，ROS容易在具有炎性組織的部位聚集[12]。耳蝸在噪聲暴露一段時間后即可產(chǎn)生氧自由基。在小鼠的噪聲實驗中，在4－6天時標記的氧自由基達到峰值，在兩周后依然存在部分ROS集中在外毛細胞附近。這說明ROS對毛細胞的損傷是緩慢進行的，與漸進性聽力下降相符合。

線粒體是產(chǎn)生過氧化物的主要器官，在一系列的電子傳遞過程中產(chǎn)生能量用于ATP的合成，當細胞需求能量增加時，線粒體加速有氧呼吸產(chǎn)生大量的過氧化物。同時，有研究表明NADPH氧化酶也是產(chǎn)生氧自由基的物質(zhì)之一。內(nèi)耳毛細胞有較強的抗自由基的能力，研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽（Glutathi?one GSH），GSH還原酶和GSH過氧化物酶作為抗氧化基和自由基清除劑廣泛存在于耳蝸中。而這些蛋白在不同部位其表達量亦有不同，如GSM在神經(jīng)纖維組織中含量較低，在外側壁含量高。

2.2 關于抗氧化物對NIHL的治療進展

噪聲暴露后氧自由基過表達并在耳蝸中聚集對內(nèi)外毛細胞及血管紋細胞具有破壞作用，那么抗氧化劑作用在相應部位可以抵消氧自由基的堆積對耳蝸產(chǎn)生的破壞，進而達到治療噪聲性耳聾的目的。

首先耳蝸內(nèi)產(chǎn)生的抗氧化酶形成耳蝸內(nèi)防止柯蒂氏器被破壞的自我防護系統(tǒng)，包括GSH過氧化氫酶等促進抗氧化物的合成[13]。大量的研究證實，主要起抗氧化作用的物質(zhì)是GSH，不光在耳蝸中有表達，在人體的其他器官組織中均有表達。在動物實驗中抑制自身合成的GSH后噪聲導致的聽力損失增大，反之則聽力損失減輕，印證了谷胱甘肽抗氧化性對耳蝸結構的保護作用。此外，Yamashita研究團隊者在嘗試應用抗氧化劑局部給藥來預防和治療噪聲性耳聾，發(fā)現(xiàn)了相同的實驗結果，不過需要在噪聲暴露前一周給藥，使抗氧化劑在局部形成蓄積，在暴露后一周給藥無明顯效果，說明氧自由基對耳蝸的損傷具有持續(xù)性。

多數(shù)抗氧化制劑對耳蝸的保護作用不明顯，其原因很可能是其藥物分子量大無法穿過膜結構，而中耳直接給藥副損傷大，往往需要全麻給藥，無法廣泛普及。不過近年來氫氣制劑由于分子量小，可以穿過生物膜結構通過霧化吸入的方法提高體內(nèi)氫氣的含量，通過其抗氧化作用預防和治療噪聲性聾引起的聽力損傷，其原理可能是結合羥基和亞硝酸陰離子[14]。氫氣制劑在今后的臨床應用中有一定發(fā)展的前景。

此外，在平時飲食方面加入含有維生素C，維生素E，β胡蘿卜素等的食物，有效預防和減輕噪聲性耳聾的發(fā)生。有研究表明，低強度噪聲的適度暴露有助于提高耳蝸對噪聲的耐受性，在遭受強噪聲暴露時對耳蝸具有一定的保護作用[15]。

3 噪聲易感基因的研究

3.1 編碼和調(diào)控谷氨酸轉移和代謝的基因

谷氨酸作為外周聽覺中樞的神經(jīng)遞質(zhì)，受N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-Methyl-D-Aspartate, NMDA）和非NMDA介導，其中GluR亞型決定鈣離子的通透性，有研究表明噪聲暴露后NMDA受體被激活產(chǎn)生谷氨酸遞質(zhì)在突觸間隙中大量堆積，產(chǎn)生興奮毒性，導致GluR受體被激活大量鈣離子內(nèi)流，從而激發(fā)凋亡或聽神經(jīng)和SGNs的壞死脫落[16]。同時在動物實驗中證實了噪聲暴露后谷氨酸大量釋放引起毛細胞和SGNs腫脹，壞死。調(diào)控谷氨酸的基因突變將改變谷氨酸的表達，形成了對噪聲的個體差異，這也是為什么不同人對相同噪聲耐受度不同的原因之一[17]。

3.2 氧化反應基因

氧化反應基因在耳蝸中被分為兩大部分：一是編碼GSH轉移酶、過氧化物酶和還原酶的基因；二是編碼調(diào)控減少過氧化氫和類亞硝酸陰離子的基因。研究學者認為上述基因有明確的噪聲性耳聾易感性，所產(chǎn)生的氧自由基對耳蝸聽功能的危害也有相關報道。

3.3 單基因突變基因

近期研究發(fā)現(xiàn)，編碼鈣粘素CDH的基因PCDH15與NIHL具有相關性[18]，鈣粘蛋白基因CDH23和PCDH15是共同調(diào)控突觸間隙后膜鈣離子通道的基因，CDH23的突變可導致靜纖毛缺失和紊亂，可表現(xiàn)為漸進性聽力減退，對噪聲耐受度降低，并伴有耳鳴。

3.4 易感基因的檢測

通過分子生物學為噪聲性耳聾的易感基因的檢測提供了技術和方法。通過動物實驗，即對目的基因進行導入或敲除，觀察實驗動物表型，同時也可以研究該基因對耳蝸形態(tài)學的影響，在細胞組織中的作用等。通過這種方法現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多易感基因，其中C57BL／6J小鼠CDH23基因突變，加速NIHL損害的進程。

臨床中通過聽力篩查和基因檢測的方法發(fā)現(xiàn)遺傳或易感基因，是臨床工作中的常用方法。發(fā)現(xiàn)易感個體后不同個體間DNA序列的比較，發(fā)現(xiàn)相同的突變序列，再進行驗證，如地方性大樣本的膜片鉗檢測技術。近期研究發(fā)現(xiàn)，GSH轉移酶基因（GSTM1）與NIHL有顯著的相關性[19]。

NIHL相關的易感基因有很多，對臨床有很好的指導意義，除此之外，還需要我們進一步了解這些基因的調(diào)控通路，以便最終達到預防和治療的目的。

4 離子調(diào)控機制

耳蝸內(nèi)的微環(huán)境中各種離子的調(diào)控起到十分重要的作用，比如Ca2+、Mg2+、Na＋、K＋[20-22]。鈣離子與噪聲性耳聾密切相關，當耳蝸受到強噪聲刺激作用時，谷氨酸與突觸后膜谷氨酸受體結合開放鈣通道，使鈣離子在神經(jīng)樹突內(nèi)含量增加，同時Ca2+在外毛細胞附近聚集，增加了外毛細胞的能動性，有氧消耗，產(chǎn)生氧自由基，加速毛細胞的壞死和凋亡[23]。毛細胞壞死的原因還可能是因為高濃度的Ca2+上調(diào)了磷脂酶A或者激活了磷酸酯酶，后者激活了轉錄因子－活化T淋巴因子（NFAT），繼而引起細胞凋亡程序。有實驗表明，鈣離子通道阻滯劑對噪聲性耳聾具有預防和保護作用，指出藥物硝苯地平有預防性作用[24]。研究學者還對鈣蛋白酶進行了研究，發(fā)現(xiàn)正常耳蝸中，其含量很低，接受噪聲刺激后，在柯蒂氏器和螺旋神經(jīng)節(jié)細胞周圍鈣蛋白酶的堆積[25]。而在應用其抑制劑后明顯降低毛細胞的壞死，同時也減輕了氨基糖苷類藥物對聽力的損傷。

鎂作為人體內(nèi)重要的元素，參與產(chǎn)能和耗能反應、是多種蛋白酶的激活劑，人體的能量消耗主要依賴于Ca2+和Mg2+的代謝[26]。在職業(yè)性噪聲暴露的人群中，發(fā)現(xiàn)了鎂離子的缺乏與聽力損失具有相關性，說明Mg2+缺乏是NIHL的易感因素。有研究表明，低鎂血癥將改變膜的通透性，導致細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，繼發(fā)鈣離子學說通路；其次低鎂血癥會導致內(nèi)耳血管收縮，減少內(nèi)耳血流量，造成缺氧狀態(tài)，加重細胞損傷。在Joachims等人的實驗中，噪聲條件相同的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)含鎂元素飲食的大鼠相比其他對照組的大鼠聽力閾移明顯減少[27、28]。因此，在平日食譜中注意鎂元素的攝入，能減少耳蝸聽功能的損傷。

5 NIHL的防治措施

噪聲性耳聾的防治主要分為兩個部分，物理防護和藥物治療，以阻隔噪聲來源，削弱噪聲強度減少聲音能量進入中耳及內(nèi)耳作為主要的防護手段，如建立隔音帶，佩戴降噪耳機，主動降噪設備等，但此方法無法完全消除噪聲對聽覺的損害[29]。對于噪聲性耳聾已經(jīng)形成的患者，采取哪種有效的治療手段和基礎研究工作是我們著重研究的方向。目前可應用的藥物包括抗氧化劑，氫氣霧化吸入，L-NAC、D-Met等。

除此之外，許多研究學者一直在探索毛細胞再生的方法。MizutariK等人報道了通過抑制Notch信號傳遞能夠激發(fā)損傷的毛細胞生長出新的毛細胞，說明抑制Notch信號傳遞有助于減輕耳蝸毛細胞的噪聲損傷[30]。

6 小結與展望

本文圍繞氧自由基、易感基因和離子調(diào)控對噪聲性耳聾發(fā)生機制進行了簡單的回顧與總結，同時對噪聲性耳聾的防治措施作了簡單地介紹，隨著研究的不斷深入與探索，我們對NIHL發(fā)生機制的了解將會更加全面，針對用藥種類、計量、給藥途徑方面可能會成為今后研究的熱點。隨著研究方法和技術的不斷改善，遇到的問題將會逐一解決，在今后的10年里NIHL相關的研究將會取得更大的突破。

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Research Advanceson M echanismsof Noise-induced Hearing Loss

WANGDing1,MAXiulan1
1DepartmentofOtology,Sheng Jing HospitalofChina MedicalUniversity,Shenyang 110004,China

MAXiulan Email:maxl1@sj-hospital.org

Noise-induced hearing loss(NIHL)is a type of sensorineural deafness caused by noise exposure at low levels over a long period of time or athigh levels for a short time.With rapid industrialization,people suffer from noise exposure all the time,including traffic and work place noises,which have become a socialproblem interfering our lives.Asa result,it is critical to protectpeople againstnoise exposure,a hot issue in environmentalprotection for today's society.It’s extremely important for future experimentaland theoretical studies on NIHL to fully understandmechanism of the inner ear and auditory nerve,aswell asmechanisms ofmetabolic damage.In addition,it is helpful for clinicians to improve theirunderstanding of NIHL.

NIHL;Hair cell;Research progress;Pathogenicmechanism

R764

A

1672-2922（2017）03-376-4

2017-02-23審核人：于寧）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.03.019

王頂，碩士研究生，研究方向：噪聲性耳聾

馬秀嵐，Email：maxl1@sj-hospital.org