常見(jiàn)的中藥藥物性肝損傷研究概況*

趙 青

湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢 430061

藥物性肝損傷是指藥物在治療疾病過(guò)程中，由于藥物本身或代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，越來(lái)越多的中藥、中成藥及中藥提取物被應(yīng)用于臨床，在取得顯著臨床療效的同時(shí)，也有許多藥物性肝損傷的病例被報(bào)道，因此，正確認(rèn)識(shí)本病并及早預(yù)防和治療具有重大意義。

1 常見(jiàn)藥物性肝損傷中(成)藥

肖秀英等[1]對(duì)1974—2016年有關(guān)中草藥肝病的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致藥物性肝損傷的中草藥有14種，居前5位的分別是何首烏、土三七、黃藥子、蒼耳子和丹參，其余還有雷公藤、蜈蚣、茯苓、黃丹、苦楝子、石蒜、蛇膽、蝎毒、苦參等。而胡義揚(yáng)等[2]和何維新等[3]研究發(fā)現(xiàn)除上述14種中藥外，還有鉤吻、蒲黃、蒼術(shù)、合歡皮、地榆等，此外還有許多中成藥致藥物性肝損傷的個(gè)案，包括仙靈骨葆膠囊、活絡(luò)清痹丸、小柴胡湯、六神丸、地奧心血康、天麻丸、濕毒清、骨康膠囊等。金銳等[4]對(duì)比LiverTox數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的致藥物性肝損傷的37種草藥制劑，發(fā)現(xiàn)其中26種會(huì)出現(xiàn)肝損傷，包括八角蓮、補(bǔ)骨脂、蘆薈、黑升麻、藥鼠李、番瀉葉、紫草等。此外，王秀娟等[5]發(fā)現(xiàn)參蓮膠囊與乳癖消片合用可能導(dǎo)致藥物性肝損傷，含杏仁、桃仁和白果的中成藥與鎮(zhèn)靜安眠的西藥(如地西泮、甲苯喹唑酮、氯氮卓)合用不僅會(huì)抑制呼吸中樞，還會(huì)引起肝腎損害。伍玉南等[6]檢索1990—2015年中草藥和中成藥提取物致藥物性肝損傷的文獻(xiàn)，總結(jié)出藥物性肝損傷報(bào)道最多的三味中草藥分別是何首烏、土三七和雷公藤；中成藥有105種，以消核片、壯骨關(guān)節(jié)丸和首烏片報(bào)道最多，其余則以個(gè)案多見(jiàn)，皮膚科和骨傷科用藥最常見(jiàn)。

2 中藥致藥物性肝損傷的影響因素及發(fā)病機(jī)制

李雪梅等[7]認(rèn)為年齡、性別、遺傳易感性、藥物劑量、存在基礎(chǔ)肝臟疾病、藥物作用時(shí)間、聯(lián)合用藥以及營(yíng)養(yǎng)狀況等是藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素。宋雪英[8]和李貴春等[9]認(rèn)為醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥物使用指征、用藥劑量及時(shí)間的掌握不夠，或者患者本身對(duì)某些藥物成分過(guò)敏，也是臨床上導(dǎo)致藥物性肝損傷的重要原因，尤以超量用藥所致的肝損傷最為常見(jiàn)。黃飛等[10]認(rèn)為中草藥的材質(zhì)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及炮制過(guò)程都可能導(dǎo)致本病的發(fā)生。

對(duì)于藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制，Kaplowitz[11]提出著名的“上游效應(yīng)”和“下游效應(yīng)”，即最初的藥物特異質(zhì)損傷，最終都會(huì)轉(zhuǎn)化為非特異質(zhì)損傷。Russmann等[12]提出肝細(xì)胞損傷三部曲，藥物或其代謝產(chǎn)物在直接損傷肝細(xì)胞線(xiàn)粒體的基礎(chǔ)上，通過(guò)白細(xì)胞抗原與T細(xì)胞結(jié)合，經(jīng)過(guò)內(nèi)源性或外源性反應(yīng)導(dǎo)致線(xiàn)粒體通透性改變，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡，這是肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷的病理機(jī)制。賴(lài)榮陶[13]在此基礎(chǔ)上認(rèn)為中藥導(dǎo)致藥物性肝損傷的機(jī)制可分為藥物對(duì)肝臟的直接損傷和藥物對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)，免疫反應(yīng)和代謝因素這種分類(lèi)是不合適的，因?yàn)檫m應(yīng)性免疫不僅是導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡的最初環(huán)節(jié)，而且參與本病的病理全過(guò)程，即使最初是由代謝因素引起，最終也會(huì)成為免疫反應(yīng)。近年關(guān)注的重點(diǎn)在于特異質(zhì)肝毒性的發(fā)生機(jī)制[14]，包括藥物代謝酶系、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性問(wèn)題。而對(duì)于膽汁瘀積型藥物性肝損傷的機(jī)制，孟敏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，主要?dú)w因于膽管排出系統(tǒng)損傷；在膽管排出系統(tǒng)上有幾個(gè)較為重要的物質(zhì)，包括肝細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽、膽汁酸鹽輸出泵和膦脂酰膽堿的轉(zhuǎn)位酶，若藥物或其代謝產(chǎn)物干擾這些物質(zhì)的正常功能，則會(huì)誘發(fā)膽汁瘀積型藥物性肝損傷。

此外，也有研究人員發(fā)現(xiàn)中藥的四氣、五味及歸經(jīng)也是導(dǎo)致藥物性肝損傷的影響因素。祿保平等[16]研究發(fā)現(xiàn)，屬寒、味苦、歸肝經(jīng)的藥物相對(duì)其他性味歸經(jīng)的藥物，更容易引起藥物性肝損傷，如雷公藤，性涼，味苦、辛，歸肝腎經(jīng)；黃藥子，性涼，味苦、辛，歸肝肺經(jīng)，然而其具體機(jī)制目前未見(jiàn)深入研究。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥致藥物性肝損傷近年來(lái)倍受醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注。大部分導(dǎo)致藥物性肝損傷的中藥都是具有一定的臨床療效的，有些作為非處方藥，患者可以不經(jīng)醫(yī)師開(kāi)具處方，自行購(gòu)買(mǎi)服用；而有些中藥與西藥配合服用時(shí)也會(huì)導(dǎo)致藥物性肝損傷，若臨床醫(yī)師不了解藥物之間的相互作用，也可能導(dǎo)致藥物性肝損傷的出現(xiàn)。因此臨床醫(yī)師要規(guī)范用藥，用藥時(shí)間、劑量和服用方法等要合適，同時(shí)告誡患者不要隨意服用或涂擦未經(jīng)醫(yī)師評(píng)判的藥物，服藥時(shí)，應(yīng)定期復(fù)查肝功能。尤其風(fēng)濕科、腫瘤科、皮膚科及腎病科的醫(yī)師需格外關(guān)注藥物及其代謝產(chǎn)物是否有肝毒性，或其與西藥合用時(shí)會(huì)否有肝損傷，在應(yīng)用有肝毒性的中藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。

除中藥導(dǎo)致藥物性肝損傷的共性外，還應(yīng)注意它們的個(gè)性之處。臨床常有致藥物性肝損傷中藥的個(gè)案被報(bào)道，表面上是中藥對(duì)于肝損傷的穩(wěn)定性難以預(yù)測(cè)，而實(shí)際上可能是中藥的特異質(zhì)反應(yīng)，對(duì)于這類(lèi)患者，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史，排除患者是過(guò)敏體質(zhì)或?qū)χ兴幹心承┏煞诌^(guò)敏，不能一概而論的將病因責(zé)之于中藥，對(duì)于中藥肝毒性的評(píng)價(jià)應(yīng)建立在實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上。

對(duì)于特異質(zhì)反應(yīng)的機(jī)制仍需繼續(xù)研究。目前對(duì)于肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷的研究較為豐富，其主要集中在免疫反應(yīng)上，普遍認(rèn)為特異質(zhì)反應(yīng)最終的結(jié)局就是免疫反應(yīng)，線(xiàn)粒體通透性改變是導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡的最終原因。用中藥的四氣、五味及歸經(jīng)等來(lái)評(píng)價(jià)中藥的肝毒性，目前雖無(wú)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但可提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用有肝毒性且歸經(jīng)肝膽的中藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝功能。