缺血后腦梗死下調(diào)腦區(qū)激活的影像學(xué)研究進(jìn)展*

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科(河南 鄭州 450002)

卜春曉 張 勇 程敬亮 李顏良

綜 述

缺血后腦梗死下調(diào)腦區(qū)激活的影像學(xué)研究進(jìn)展*

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科(河南 鄭州 450002)

卜春曉 張 勇 程敬亮 李顏良

缺血；腦梗死

隨著我國老齡化現(xiàn)象的出現(xiàn)，腦血管病已成為威脅我國國民健康和生活的主要疾病，缺血性腦卒中具有“三高”(高發(fā)病率、高致殘率、高病死率)的特點[1-2]，故缺血性腦卒中一直以來是臨床研究的熱點和重點。腦梗死發(fā)生后，大量神經(jīng)細(xì)胞死亡，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系也受到了嚴(yán)重?fù)p害，表現(xiàn)為偏癱、失語和認(rèn)知功能障礙等一系列神經(jīng)功能缺失癥狀。使用組織型纖溶酶原激活劑的溶栓治療是栓塞性腦卒中最有效的治療方法，然而少數(shù)患者由于有效治療時間窗較窄而不能接受tPA的治療，最近的治療時間窗延長到4.5小時[3-4]。缺血性疾病的后果是缺血性細(xì)胞的死亡。這是主要是由于循環(huán)障礙和供血不足，導(dǎo)致有害生化分子和細(xì)胞因子的復(fù)雜級聯(lián)反應(yīng)，原則上是可以對此進(jìn)行干預(yù)治療[5]。在過去的十年里，對缺血性腦梗死過程的進(jìn)一步的理解有助于改善治療方案的制定，減少損傷組織發(fā)展為不可逆的病理生理改變有效的治療方法主要目標(biāo)。急性缺血性腦梗死的干預(yù)治療，在缺血半暗帶和(組織灌注減少，但形態(tài)仍具有完整性)和時間依賴性不可逆組織損傷的進(jìn)展中發(fā)揮核心作用。

經(jīng)過臨床的規(guī)范化治療，腦梗死患者的神經(jīng)功能可以有一定程度的恢復(fù)，但仍有70%～80%的腦梗死患者有不同程度的后遺癥。腦梗死不僅僅對個人的身體和精神產(chǎn)生危害，同時腦卒中后遺癥也對社會經(jīng)濟(jì)造成一定的影響，因此，基礎(chǔ)和臨床醫(yī)生致力于探索腦梗死后功能恢復(fù)的各種有效方法[6]。目前，腦梗死后遺癥多采用保守治療方法，如無力療法和中西醫(yī)結(jié)合治療等[7]。而下調(diào)腦區(qū)(cerebral area of functional down-regulation)是指一個重要區(qū)域的腦損傷，可以影響大腦的遠(yuǎn)隔區(qū)域，腦損傷可以導(dǎo)致大量的神經(jīng)功能聯(lián)系異常。傳統(tǒng)來講，下調(diào)腦區(qū)的概念應(yīng)主要用于急性腦損傷，如在頭外傷或腦梗死。然而，發(fā)育異常疾病也可能發(fā)生這種現(xiàn)象。值得注意的是，即使軀體感覺皮質(zhì)一個很小的獨立的病變，也會造成動物感應(yīng)閾值的下降、空間記憶能力下降等，而下調(diào)的腦功能區(qū)的解剖是正常的，使用藥物受體干預(yù)技術(shù)刺激軀體感覺皮質(zhì)，外在的行為異常現(xiàn)象有所改善[8]。

影像技術(shù)的發(fā)展，對于腦梗死下調(diào)腦區(qū)的觀測及評估有非常重要的臨床意義，可以用于對腦梗死下調(diào)腦區(qū)的分子影像方面進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，為治療方案的制定提供依據(jù)及評價預(yù)后。常見的影像學(xué)方法主要包括以下幾種。

1 SPECT

神經(jīng)組織需要很高的能量需求，因此腦組織因此需要足夠的血液供應(yīng)。正常成年男性的大腦含有1300億神經(jīng)元組織(215億在大腦皮層)[9]，重量僅占人體總質(zhì)量的2%，靜息狀態(tài)下卻消耗人體總耗氧量的20%左右。大腦的氧攝取幾乎完全是葡萄糖的有氧代謝，正常生理條件下可以完全滿足其能源需求[10]。在神經(jīng)元葡萄糖代謝主要滿足細(xì)胞的營養(yǎng)功能，神經(jīng)元細(xì)胞的葡萄糖消耗不受功能活化(即被限制在富含突觸的區(qū)域，即神經(jīng)纖維)的影響。不管興奮性還是抑制性狀態(tài)，代謝量的增加和血流量都與傳入神經(jīng)通路動作電位頻率呈線性相關(guān)。功能活化引起的代謝增加，主要是用于恢復(fù)跨細(xì)胞膜的離子梯度[11]。

實驗表明，缺血性腦組織的血流量下降證實灌注下降具有兩個關(guān)鍵的閾值：首先，代表功能喪失可逆的血流閾值(功能閾)；其次，是較低的血流閾值，低于該閾值后可發(fā)生不可逆性的細(xì)胞形態(tài)學(xué)的損傷。這兩個血流閾值之間的灌注異常范圍被稱為“缺血半暗帶”[12]，其特征在于無形態(tài)學(xué)改變，功能可恢復(fù)，恢復(fù)的條件是重新獲得足夠的血流供應(yīng)。而神經(jīng)功能受損發(fā)生在血流低于較低的血流閾值，并且具有時間依賴性。這些結(jié)果也說明了缺血后腦組織的功能恢復(fù)不僅依賴缺血的時間長短，還依賴血流量減少的程度。

目前，缺血性腦梗死主要是血供障礙或中斷引起，引起代謝障礙和分子改變，進(jìn)而導(dǎo)致功能障礙或形態(tài)學(xué)的改變。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)(positron emission computed tomography,PET)和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography, SPECT)可以以非侵入性的成像方式，反復(fù)測量局部腦血流量(rCBF)，局部腦血容量(rCBV)，局部腦組織氧代謝率(rCMRO2)和局部腦組織葡萄糖代謝率(rCMRGlc)[13]，從而評估局部腦血流量和物質(zhì)代謝的變化[14]。SPECT和PET拓寬了我們對維持正常腦功能和形態(tài)學(xué)的血流量和代謝物閾值：PET促進(jìn)了半暗帶的概念應(yīng)用于臨床，也對制定臨床干預(yù)治療措施具有重要的影響；使用SPECT和PET，可以檢測閉塞性動脈硬化的血液供應(yīng)的儲存能力，反映缺血性腦梗死對周圍及對側(cè)腦組織的影響，幫助理解腦梗死對腦功能網(wǎng)絡(luò)的干擾而引起的一些臨床癥狀；有助于證實病變區(qū)域代償?shù)纳窠?jīng)旁路及檢測康復(fù)治療的效果[15]；放射性同位素研究有助于檢測神經(jīng)炎癥及其對組織損傷的影響。一系列溶栓治療后的PET縱向研究表明下調(diào)腦區(qū)的交叉性神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能是腦梗死患者臨床預(yù)后較好的一個指標(biāo)[16]。

2 MRI

2.1 PWI磁共振灌注是使用動態(tài)數(shù)據(jù)對組織微循環(huán)血流動力學(xué)的評估，通過信號強(qiáng)度得到的數(shù)據(jù)來顯示組織毛細(xì)血管水平的血流灌注情況，磁共振灌注成像包括兩種成像方法(即對比劑首過通過法和動脈血質(zhì)子自旋標(biāo)記法)。對比劑首過通過法，通過肘靜脈內(nèi)團(tuán)注順磁性造影劑(如Gd-DTPA)后，利用單次激發(fā)的平面回波自由感應(yīng)衰減序列進(jìn)行成像采集，流經(jīng)血管的對比劑帶有7個不成對的電子，改變了組織周圍的磁場情況，使得鄰近氫質(zhì)子共振頻率發(fā)生改變，導(dǎo)致局部組織的T1、T2弛豫時間縮短，降低程度與局部血容積和對比劑濃度成正比，表現(xiàn)為TlWI圖像上局部腦組織的信號升高。對比劑首過期間，主要存在于血管內(nèi)，血管外極少，反映的是組織的血流灌注情況。動脈血質(zhì)子自旋標(biāo)記(aterial spin lableing，ASL)法利用動脈血液中的質(zhì)子作為內(nèi)源性對比劑，采用反轉(zhuǎn)或預(yù)飽和技術(shù)對流入組織的血液質(zhì)子進(jìn)行標(biāo)記、檢測組織的血流動力學(xué)信息；PWI常用的觀察指標(biāo)有：rCBF圖、rCBV圖、rMTT圖、rTTP圖。rCBF是指在單位時間內(nèi)流經(jīng)腦組織的相對血流量，直接反應(yīng)決定組織活力的葡萄糖和氧氣，Grandin等[17]研究認(rèn)為rCBF是評價腦梗死的最佳指標(biāo)，腦動脈狹窄或閉塞，rCBF開始下降，大腦通過代償性增加rCBV和rMTT獲取更多的氧氣和葡萄糖，在rCBF進(jìn)一步減少時，代償能力不足，會導(dǎo)致缺血組織細(xì)胞死亡。rCBV指的是單位體積腦組織中血管腔的相對腦血流容積；rMTT指的是血液流經(jīng)一定體積腦組織的平均時間，主要反映對比劑通過毛細(xì)血管的時間。rTTP是對比劑濃度達(dá)到峰值的時間，主反映血液流入到感興趣區(qū)的快慢。

灌注加權(quán)成像(PWI)可以測量缺血腦組織的相對腦血流量(rCBF)和腦血容量(rCBV)，這些參數(shù)能夠檢測缺血性腦梗死下調(diào)腦區(qū)的血供異常[18-19]。Wessel等[20]證實亞急性或慢性腦梗死患者的小腦血容量下降，而Lin[21]研究使用DCS-PWI技術(shù)發(fā)現(xiàn)腦梗死患者對側(cè)小腦的TTP表現(xiàn)為低灌注，同時測得CBF下降。但DSC-PWI作為需要外源性造影劑的有創(chuàng)檢查，不適合腦梗死患者治療后的長期隨訪[22]。最近，動脈自旋標(biāo)記成像(ASL)作為一種非侵入性方法評估腦血流。它使用內(nèi)源性動脈血液作為自由擴(kuò)散示蹤劑[23]。與DSC-PWI相比，它是一種完全不需要外源性物質(zhì)如含釓造影的非侵入性影像檢查方法。此外，通過使用ASL衍生的CBF值與煙霧患者的SPECT檢查[24]以及有癥狀的頸內(nèi)動脈閉塞患者的PET檢查結(jié)果都具有很大的一致性[25]。腦梗死發(fā)生后，血供發(fā)生障礙，血氧水平的改變引起MRI信號的變化，可以敏感的反映神經(jīng)活性[26]，同時皮質(zhì)內(nèi)血氧水平依賴活性的恢復(fù)可作為神經(jīng)功能恢復(fù)的依據(jù)[27]。

2.2 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)DWI依賴水分子的自由擴(kuò)散運動，反映水分子速度改變產(chǎn)生的對比圖像，速度快的，相位重聚時無法完整的重聚在一起，則MR信號下降；速度慢的，相位重聚時可以完整的重聚在一起，則MR信號保持高信號。平面自旋回波(echo planar imaging，EPI)是DWI成像最常用的序列，運動的分子在兩次梯度脈沖的作用下產(chǎn)生相位差，從而產(chǎn)生信號衰減。b值即擴(kuò)散敏感系數(shù)，不同的組織使用不同的b值，b值越高，DWI對水分子彌散運動越敏感。表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)是衡量水分子彌散的程度，彌散系數(shù)越大，水分子彌散的距離越大。缺血性腦梗死腦組織細(xì)胞血供減少，細(xì)胞膜變成半透明，細(xì)胞膜喪失了主動轉(zhuǎn)運功能，水分子自由擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞的腫脹，細(xì)胞腫脹后細(xì)胞間隙減小，水分子在細(xì)胞內(nèi)受到細(xì)胞膜的阻擋，彌散速度減慢；細(xì)胞外水分子受到細(xì)胞間隙狹窄的影響，速度同樣減慢，在ADC圖上表現(xiàn)為低信號，在DWI上為高信號。Sobesky[28]認(rèn)為，MRI的灌注加權(quán)成像(PWI)/彌散加權(quán)成像(DWI)不匹配原則通常被認(rèn)為是缺血半暗帶。Martin Kohrmann[29]根據(jù)PWI/DWI不匹配原則，對急性腦梗死患者行溶栓治療，患者均得以康復(fù)，也說明了PWI/DWI不匹配可以指導(dǎo)腦梗死患者的早期溶栓治療，并可以作為評價急性腦梗死預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

2.3 彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)傳統(tǒng)的DWI序列評價的是所有彌散方向。彌散張量成像(DTI)評估了多個不同方向彌散(通過大小和方向向量表示)，從而研究調(diào)查腦實質(zhì)的三維微解剖結(jié)構(gòu)。DTI是計算組織的每個點，并以多維彌散張量向量表示。在純水或腦脊液，質(zhì)子的彌散是在所有方向無限制運動，因此各向同性，通常表示為一個球形張量。在細(xì)胞密度較大的生物組織，在某些方向或各向異性的彌散受到限制。不同方向的彌散系數(shù)不同，表示為一個細(xì)長的橢圓體張量。腦白質(zhì)的各向異性彌散值，在平行纖維束方向較高，垂直的纖維束方向較低。在臨床實踐中，往往獲得超過六個方向的彌散值來提高彌散張量的準(zhǔn)確性。彌散張量可以計算其“特征值”(λ1，λ2，λ3)，描述了橢圓體的三個軸的長度，以及它們的對應(yīng)的“特征向量”(E1，E2和E3)，描述這些軸的空間方向。特征向量提供的是一個體素(縱向征矢量E1)最大彌散值方向的信息，是三維纖維跟蹤的基礎(chǔ)。特征值計算的是平均彌散(MD)值。最常用的是測度彌散各向異性，用分?jǐn)?shù)各向異性(FA)表示，其給出各向異性張量一個度量值(0是完全的各向同性，1是完全的各向異性)。 彌散張量表示為彩色編碼的FA圖，可視化纖維以三種標(biāo)準(zhǔn)顏色表示：紅色(左右走形)，藍(lán)色(上下走形)和綠色(前后走形)。FA圖可以清晰的顯示腦白質(zhì)纖維束的走行[30]，并且與已知解剖學(xué)上的同名纖維束具有很好的一致性[31]。

基于DTI的示蹤技術(shù)大致可分為兩種方法：確定性和概率法。確定性算法，是對纖維束的連續(xù)追蹤，被首先被引入并被廣泛運用。在確定性技術(shù)中，在三維空間設(shè)計起點或“種子”點，像素內(nèi)FA值較低或達(dá)到預(yù)定兩個相鄰向量之間的軌跡角度時追蹤結(jié)束。概率示蹤技術(shù)結(jié)合纖維方向的不確定性創(chuàng)建的“可能”纖維束的概率圖，可以顯示纖維束的分支。

彌散加權(quán)成像是廣泛的應(yīng)用于缺血性腦梗死的早期檢測，局灶性腦缺血發(fā)生后幾分鐘ADC值就開始下降，腦發(fā)病后幾分鐘內(nèi)ADC值下降缺血，癥狀發(fā)作后3-6小時內(nèi)治療性干預(yù)是最有效的，ADC下降可以早期發(fā)現(xiàn)異常，為臨床的早期治療提供先機(jī)。

DTI應(yīng)用在急性缺血性腦梗死的價值目前觀點不一，部分原因是掃描DTI需要額外的采集時間。而急性腦梗死的FA數(shù)值的變化是可變的，結(jié)果表明，急性腦白質(zhì)缺血，在正常T2信號強(qiáng)度區(qū)域FA值增加，在T2延長的區(qū)域FA值減小[32]。Werring[33]等研究表明，腦梗死區(qū)域的FA值較正常側(cè)降低。急性期組織微觀結(jié)構(gòu)受到破壞，使FA值降低。亞急性期和慢性期，細(xì)胞不可逆性的損傷，導(dǎo)致FA值不可恢復(fù)性的降低。慢性期，F(xiàn)A值進(jìn)一步降低。DTI在早期缺血性腦梗死的一個潛在的應(yīng)用，是其采用定向編碼彩色圖像的各向異性和纖維束成像可以劃定與急性腦梗死相關(guān)的重要功能腦白質(zhì)通路的位置。例如，研究表明，DTI檢測到弓狀纖維束損傷嚴(yán)重程度時，可以預(yù)測急性腦梗死的慢性期階段的語言功能狀態(tài)[34]。DTI在腦梗死亞急性到慢性期的變化具有一定的特點。隨著腦梗死時間的延長，腦白質(zhì)彌散各向異性值逐漸降低，伴有不同程度的腦梗死核心區(qū)的腦白質(zhì)纖維束不同程度的減少[35]。剩余FA值可以評價剩余的神經(jīng)纖維束的結(jié)構(gòu)完整性，并且可以預(yù)測患者的預(yù)后。DTI可以檢測到常規(guī)MRI顯示正常的腦白質(zhì)沃勒變性,在腦梗死早期，神經(jīng)纖維束的FA值的降低可以被檢測到，并且DTI也可以提供有用的預(yù)后信息[36]。

華勒氏變性是指神經(jīng)細(xì)胞胞體壞死或者近端軸突損傷，造成軸突髓鞘的缺失，切斷了椎體細(xì)胞與軸突的聯(lián)系，椎體束失去了營養(yǎng)而繼發(fā)的病理過程，可以發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者外周神經(jīng)系統(tǒng)，以腦梗死側(cè)的皮質(zhì)脊髓束受累最常見。急性損傷后4-10周脊髓束的異常T2信號可被發(fā)現(xiàn)[37]。最近，一些研究證實華勒氏變性彌散異性的顯著降低、ADC值增加，其可能原因是缺血后軸突缺失所致[38-39]。腦梗死發(fā)生后，經(jīng)過合理的治療，神經(jīng)纖維發(fā)生髓鞘化，F(xiàn)A值升高，Jiang等[40]發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞包繞神經(jīng)纖維束的軸突，使其再次發(fā)生髓鞘化。Carmichael等[41]研究發(fā)現(xiàn)DTI可以直觀的顯示梗死灶邊緣的白質(zhì)纖維束，并證實為功能恢復(fù)的腦白質(zhì)區(qū)域[42]，DTI可以直觀的評估缺血性梗死后的神經(jīng)功能恢復(fù)。

綜上所述，腦梗死后下調(diào)腦區(qū)的激活在腦梗死治療后康復(fù)中起著重要的作用，SPECT/PET、PWI腦血流灌注顯像屬于功能成像的一種，反應(yīng)的是腦梗死局部微循環(huán)狀態(tài)；DTI可以直觀形象的顯示白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)，評估腦梗死后腦白質(zhì)纖維束的重組，而功能磁共振成像可以更好的顯示及檢測腦功能區(qū)的激活，從而動態(tài)監(jiān)測腦梗死后下調(diào)腦區(qū)激活，提高治療效果以及積極改善預(yù)后有重要的作用。

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(本文編輯: 張嘉瑜)

R742

A

國家自然科學(xué)基金資助項目（U1404823）

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.10.045

2017-09-06

張 勇