嗎啡耐受的形成機制及治療進展

趙詩雯 田學愎

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院麻醉學教研室，武漢430030）

嗎啡耐受的形成機制及治療進展

趙詩雯 田學愎△

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院麻醉學教研室，武漢430030）

在治療中至重度疼痛的藥物中，阿片類鎮(zhèn)痛藥一直發(fā)揮著中流砥柱的作用。許多患者，尤其是癌癥晚期患者，需要長期大劑量使用阿片類藥物。要同時實現(xiàn)臨床療效以及對治療方案的耐受，阿片類藥物耐受是一個亟待解決的問題。本文簡要綜述了嗎啡耐受的定義、形成機制及治療進展等方面。

嗎啡耐受；形成機制；阿片耐受；藥物治療；臨床治療

阿片類藥物如嗎啡是臨床疼痛治療中重要的選擇，其長期使用的主要限制在于生理耐受性和依賴性的發(fā)生。阿片類耐受通過多種給藥途徑、不同劑量（從超低到高劑量）以及給藥時間（如間歇性或持續(xù)）均可形成[1,2]。要同時實現(xiàn)臨床療效以及對治療方案的耐受，阿片類藥物耐受是一個亟待解決的問題。Koob和Bloom[3]提出，嗎啡耐受涉及主要機制為阿片受體脫敏、內化，以及與其他受體的異聚化，其他機制仍在不斷探索中；而對嗎啡耐受的治療大多仍停留在實驗階段，如電針治療，藥物治療包括二甲胺四環(huán)素、己酮可可堿、他汀類藥物、白藜蘆醇等。為了幫助臨床醫(yī)生進一步認識阿片類藥物耐受及其治療的新方法，本文詳細闡述了現(xiàn)有及研究中的嗎啡耐受形成機制，新的治療進展，同時介紹了現(xiàn)今臨床治療的策略，望為阿片耐受的治療提供一定的依據(jù)。

一、嗎啡耐受的定義

美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration, FDA)將阿片耐受定義為：已按時服用阿片類藥物至少1周以上，且每日總量至少為口服嗎啡60 mg、羥考酮30 mg、氫嗎啡酮8 mg、羥嗎啡酮25 mg或其他等效藥物；用芬太尼貼劑鎮(zhèn)痛時，其劑量至少為25 μg/h；不滿足上述持續(xù)鎮(zhèn)痛時間及劑量要求時則定義為阿片未耐受[4]。

阿片耐受的臨床表現(xiàn)主要包括兩個方面[5]: 一是鎮(zhèn)痛效果降低，表現(xiàn)為持續(xù)給予阿片類藥物后鎮(zhèn)痛效果逐漸減弱甚至消失，需要增加阿片類藥物劑量才能獲得同等的鎮(zhèn)痛效果，即藥物量效曲線右移所呈現(xiàn)的臨床現(xiàn)象；二是除了便秘之外的不良反應逐漸減弱甚至消失，阿片藥物相關的不良反應，如惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、皮膚瘙癢等一般會隨著耐受的產(chǎn)生而逐漸減輕，甚至消失，然而機體對便秘極少產(chǎn)生耐受或只產(chǎn)生較弱的耐受。

二、阿片受體及其活化機制

阿片受體至少存在8種亞型。其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內至少有4種亞型：μ、κ、δ、σ。阿片受體是一種膜蛋白,存在七個跨膜區(qū),由一條肽鏈經(jīng)過7次跨膜折疊而成，形成7個由疏水氨基酸組成的α螺旋區(qū)段及相應的3個細胞外環(huán)及3個細胞內環(huán)。現(xiàn)已闡明，μ阿片受體(μ opioid receptor, MOPR)與鎮(zhèn)痛作用密切相關，而δ阿片受體(δ-opioid receptor, DOPR)與κ阿片受體(κ-opioid receptor,KOPR)參與調節(jié)鎮(zhèn)痛[6]。

阿片受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族（G proteincoupled receptors, GPCRs）。G蛋白是在胞內信號傳導途徑中起著重要作用的結合蛋白,按照其作用機制的不同,G蛋白可被分為興奮型、抑制型以及其它多種亞型,阿片類藥物主要與抑制型G蛋白結合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

G蛋白由α,β,γ三種不同亞基組成，自由分布于細胞膜內表面,G蛋白有激活和失活兩種狀態(tài)，當α亞基與二磷酸鳥苷(guanosinediphosphate,GDP)結合時，其處于失活狀態(tài)，GDP若被三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate, GTP)取代則G蛋白活化。當阿片受體(主要為MOPR)與阿片類激動劑結合時，其分子構象發(fā)生改變，從而與G蛋白結合形成G蛋白-阿片受體復合物，此時，α亞基改為與GTP結合,并與β、γ亞單位分離,形成α亞基-GTP,并不再結合受體。α亞基-GTP的腺下游效應分子包括腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)、磷脂酶C（phospholipase C, PLC），AC催化產(chǎn)生cAMP，PLC催化產(chǎn)生DG、IP3，cAMP、IP3可動員內質網(wǎng)內Ca2+釋放；α亞基-GTP使AC、PLC活性受到抑制，從而導致胞內cAMP、DG、IP3等信號濃度降低，胞內級聯(lián)信號傳導系統(tǒng)受抑制，最終導致Ca2+內流下降，K+外流增加，從而使突觸前膜P物質的釋放減少，突觸后膜超極化，阻止痛覺沖動的傳導，實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用[7]。α亞基-GTP復合物分子的GTP分子可被特定的鳥嘌呤三磷酸酶水解，之后可重新與β和γ亞基結合，形成αβγ-GDP復合物(失活型)。

三、嗎啡耐受形成機制

1.阿片受體脫敏機制

在嗎啡耐受形成機制中，腦組織中的可溶性蛋白β-arrestin（包括β-arrestin1、β-arrestin2），尤其是內源性β-arrestin2起著關鍵的負反饋調節(jié)作用，在阿片類藥物的長期作用下，MOPR由G蛋白偶聯(lián)受體激酶（G protein-coupled receptor kinase, GRK）催化產(chǎn)生磷酸化，而后與β-arrestin結合[8,9]，從而促使MOPR和G蛋白解偶聯(lián)，使其迅速脫敏，解偶聯(lián)引起PLC、AC通路的激活，從而導致cAMP、DG、IP3在胞內的表達水平逐漸上升，引起Ca2+內流增加，細胞膜興奮性增加[8,10,11]；同時，DG能夠激活蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)，PKC分為三個家族，c型PKC（分為α、β、γ亞型）、n型PKC、a型PKC，其中c型PKC受到Ca2+和DG調節(jié)，并在嗎啡耐受中起到主要作用。PKC激活后轉位至細胞膜，同時作用于NMDA受體上的PKC磷酸化位點，使NMDA受體激活，NMDA受體屬興奮性氨基酸受體，它的激活可進一步活化PKC，形成信號轉導的正反饋過程，維持神經(jīng)元的敏感狀態(tài)[12]。通過Ca2+濃度改變、激活PKC、引起阿片受體蛋白磷酸化，可引起MOPR脫敏，耐受形成。

2.阿片受體下調機制

此機制認為阿片耐受是通過MOPR從細胞膜內化而發(fā)生的。位于細胞膜上的MOPR的密度受內吞作用管理，當阿片藥物長期作用，引起GRK-2表達增加，同時使PKCγ激活并與MOPR上的PKC磷酸化位點結合，MOPR磷酸化而與β-arrestin結合，從而使細胞膜圍繞受體關閉，有效地創(chuàng)建圍繞受體的細胞膜氣泡，并使其進入細胞體。MOPR一旦進入細胞內環(huán)境，便不再具有功能并會有效下調，最終引起MOPR數(shù)量適應性減少，產(chǎn)生嗎啡耐受[13]。有研究顯示，缺少這些下調蛋白(beta-arrestin2)的大鼠，嗎啡的鎮(zhèn)痛作用將長期維持；而存在下調蛋白的對照組則會對鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生“耐受”[14]。

3.阿片受體亞型的作用

Holdridge等人發(fā)現(xiàn)，DOPR在嗎啡耐受中起著重要作用，缺乏此受體的小鼠嗎啡耐受幾率降低[15]，動物實驗證明，此受體功能減弱時，可增強鎮(zhèn)痛并抑制嗎啡耐受發(fā)展[16]。也有學者提出，阿片耐受是通過KOPR產(chǎn)生，他們發(fā)現(xiàn)κ阿片受體抑制劑可逆轉福爾馬林對嗎啡耐受的抑制作用[17]。還有觀點認為，嗎啡耐受是多種亞型的共同作用的結果，研究發(fā)現(xiàn)MOPR和DOPR可形成二聚體使自身結合位點被占據(jù)，從而招募大量的β-arrestin2，導致耐受的發(fā)生[18]，而破壞MOPR-DOPR二聚體可以增強嗎啡鎮(zhèn)痛作用并減弱嗎啡耐受[19]。

4.抗阿片物質的增生

Zhou等發(fā)現(xiàn)，嗎啡耐受的大鼠腦內CCK基因表達增加[31]，發(fā)揮抗阿片作用。

四、嗎啡耐受治療進展

1.嗎啡耐受藥物治療

（1）阿片受體拮抗藥

納洛酮為阿片受體拮抗藥，臨床上主要用于解救麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒，拮抗這類藥的呼吸抑制，以及解救急性乙醇中毒，近年來發(fā)現(xiàn)它可以改善嗎啡耐受[11]。有實驗表明，超低劑量的納洛酮可以通過抑制炎癥細胞因子的表達，減輕興奮性氨基酸(excitatory amino acids, EAA)釋放以及逆轉谷氨酸受體表達下調這3個途徑保留PTX大鼠嗎啡治療時的抗傷害性效應。隨后的進一步實驗(Terner等. 2006)中證實超低劑量的納洛酮還可以通過抑制P38-MAPK信號轉導通路來恢復PTX大鼠的嗎啡治療效應。一個350名骨關節(jié)炎患者的隨機對照試驗（RCT）證明，結合使用羥考酮和納曲酮對比單獨使用羥考酮，前者對緩解患者疼痛更有優(yōu)勢。進一步研究(Crain等. 2000)表明，這是阿片受體拮抗藥物抑制G-蛋白交換的結果。

（2）神經(jīng)中樞膠質細胞激活抑制劑

二甲胺四環(huán)素為一種抗生素，而己酮可可堿為血管擴張藥，主要用于缺血性腦血管病后腦循環(huán)的改善，同時可用于周圍血管病，最近發(fā)現(xiàn)這兩種藥物可以治療嗎啡耐受。Mika等發(fā)現(xiàn)嗎啡用藥前預先使用二甲胺四環(huán)素和己酮可可堿可以延緩嗎啡耐受的出現(xiàn)，同時提示二甲胺四環(huán)素、己酮可可堿和嗎啡的聯(lián)合應用可以通過抑制小膠質細胞的激活而阻止嗎啡耐受的發(fā)生。(Osikowicz等. 2009)實驗顯示減輕坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷(chronic constriction injury，CCI)大鼠膠質細胞的激活可以降低mGluR的激活，從而增強嗎啡的鎮(zhèn)痛效應，延緩其耐受。亦有研究認為二甲胺四環(huán)素和己酮可可堿是減輕嗎啡耐受，加強阿片類藥物鎮(zhèn)痛的有效藥物[20]。

（3）N-甲基Ⅲ-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體拮抗劑

N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）受體是一類離子型谷氨酸受體的亞型之一，當有傷害性刺激傳入時，NMDA被認為可以增加中樞的興奮性，從而導致中樞敏化。動物模型和人的病例報告[21,22]已表明，阻斷NMDA受體可減少阿片樣物質誘導的痛覺過敏并延緩阿片耐受的發(fā)展。

（4）一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制劑

有學者(Abdel-Zaher等.2006)觀察誘導型的一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，,iNOS)抑制劑氨基胍對小鼠嗎啡耐受的影響。他們發(fā)現(xiàn)單次應用氨基胍對嗎啡抗傷害性效應沒有影響，但是其與嗎啡多次聯(lián)合使用后卻可以減輕嗎啡耐受的發(fā)生，且這種作用可以被一氧化氮(nitric oxide，NO)前體物質L-精氨酸所拮抗，提示氨基胍主要是通過抑制iNOS，阻止NO的大量產(chǎn)生而減輕嗎啡耐受。當然，除了iNOS抑制劑外，神經(jīng)型的NO合成酶(neural nitricoxide synthase，nNOS)亦可以減輕嗎啡耐受。

（5）他汀類藥物

最近的研究表明，他汀類藥物有超出其降脂屬性抗炎作用。因為炎癥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與嗎啡耐受性高度相關，Yongle等人(Li, Y等. 2015)研究了嗎啡耐受過程中瑞舒伐他汀對大鼠的影響，以及瑞舒伐他汀是否能夠減弱已建立的嗎啡耐受大鼠的鎮(zhèn)痛耐受。結果表明，口服瑞舒伐他汀不僅延緩，而且還可部分逆轉嗎啡鎮(zhèn)痛耐受效應。進一步研究顯示，在嗎啡耐受形成過程中給予瑞舒伐他汀可減弱ERK的激活和促炎細胞因子在脊髓腰段的釋放。對于已形成的嗎啡耐受的大鼠也有上述效應。此外，嗎啡重復給藥可以激活脊髓星形膠質細胞，而瑞舒伐他汀可成功地抑制星形膠質細胞的活化。

（6）腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)受體拮抗劑

ADM受體分布于正常腎上腺髓質、心臟、肺、腎、血漿和尿液中，具有強大的降壓、調節(jié)機體內分泌和抑制血管平滑肌增生等多種生物學作用。最近發(fā)現(xiàn)ADM受體拮抗劑對于嗎啡耐受具有一定的治療作用。已有研究顯示ADM受體參與維持嗎啡耐受(Wang等.2011)，而這一過程主要是通過上調nNOS和降鈣素基因相關肽水平以及下調BAM22[23]來實現(xiàn)的，通過抑制這一受體的激活，可以阻止嗎啡耐受的發(fā)生。

（7）降低5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的藥物

有學者(Ozdemir等.2011)對氟西汀(5-HT攝取抑制劑)、LY367265(5-HT運轉體以及5-HT2A抑制劑)分別和嗎啡聯(lián)合應用對大鼠嗎啡耐受的影響進行研究，結果證實兩者藥物和嗎啡聯(lián)用時均可以減輕嗎啡耐受的發(fā)展，且氟西汀的最大抗傷害效應在用藥后60min。動物實驗(Singh等. 2003)表明，氟西汀抑制嗎啡耐受的作用可以被L-NAME增強，而被L-精氨酸減弱，提示NO-cGMP和5-HT受體系統(tǒng)參與嗎啡耐受的發(fā)生過程，并且存在密切的聯(lián)系，控制這兩個途徑可以很好地控制嗎啡耐受。

（8）γ-氨基丁酸（GABA）類似藥物

加巴噴丁是一種抗驚厥藥，它是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，其藥理作用與現(xiàn)有的抗驚厥藥不同，最近研究表明加巴噴丁的作用是通過改變GABA代謝產(chǎn)生的。研究表明[24]：加巴噴丁可減弱大鼠的嗎啡耐受。加巴噴丁可增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，在幼年大鼠鞘內給藥可減輕慢性嗎啡耐受。鞘內注射嗎啡持續(xù)7天可增加促炎性細胞因子的表達，減少白細胞介素10（IL-10）在大鼠脊髓的表達水平。加巴噴丁結合嗎啡使用時可以將這些變化最小化[24]。普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經(jīng)遞質的釋放，臨床主要用于治療外周神經(jīng)痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作。最近提出用其作為鎮(zhèn)痛劑或輔助治療疼痛，Hasanein等人在注射嗎啡前給予普瑞巴林，實驗結果顯示其具有潛在的抗嗎啡耐受/抗依賴作用(Hasanein等. 2014)。

（9）白藜蘆醇

白藜蘆醇作為COX-1選擇性抑制劑；一種發(fā)現(xiàn)于葡萄皮以及其他植物中的酚類植物抗毒素。有研究調查了5'-磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活化劑白藜蘆醇和AICAR，發(fā)現(xiàn)其可抑制小膠質細胞活化并抑制嗎啡耐受的可能機制和效應。研究結果顯示嗎啡誘導增強BV-2細胞活化，p38促分裂原活化蛋白激酶的磷酸化也證明，白藜蘆醇抑制了NFNF-κB(nuclear factor κB)易位和促炎細胞因子[白介素-1β（IL-1β）， IL-6和腫瘤壞死因子α]、誘導型一氧化氮合酶和Toll樣受體4等物質mRNA的表達[25]。白藜蘆醇激活AMPK通路從而抑制嗎啡引起的BV-2細胞活化。全身或脊髓給予白藜蘆醇與嗎啡可顯著抑制脊髓小膠質細胞活化，從而減弱雄性和雌性小鼠的急、慢性嗎啡耐受[25]。

2.嗎啡耐受的針刺治療

針刺治療在疼痛領域已有許多研究，鄭宇欣等人[26]對電針刺激對辣椒素受體(vanilloid receptor，VR)在慢性炎性痛-嗎啡耐受大鼠背根神經(jīng)節(jié)表達的影響進行研究，探索電針在嗎啡耐受形成過程中的作用和可能機制。結果顯示電針刺激能夠延長炎性痛大鼠嗎啡耐受形成時間，鞘內給予嗎啡所導致的炎性痛大鼠背根神經(jīng)節(jié)VR受體的表達增加可能是其機制之一。該研究組后續(xù)動物實驗證實低頻刺激亦可以通過抑制VR受體成員．瞬時受體電位VR亞組成員1 (transient receptor potential vanilloid，TRPV1)的磷酸化而阻止慢性嗎啡耐受的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，TRPVl的激活導致了嗎啡耐受，利用TRPVl選擇性的拮抗劑可以減輕嗎啡耐受，且使用c-Jun氨基末端激酶、絲裂原活化蛋白激酶、細胞外調節(jié)蛋白激酶特異性拮抗劑后TRPVl表達下降，證實MAPK信號轉導通路參與了這一過程。

3.嗎啡耐受的臨床治療策略

（1）阿片類藥物減量

防止阿片耐受和痛覺過敏最常用的方法是輔助藥物療法，如抗驚厥藥和抗抑郁藥，以及非藥物治療（例如熱療、冷療和鍛煉計劃）。這種方法是“阿片類藥物減量”原則的基礎，其目的是減少阿片類藥物的劑量，同時提供最佳的疼痛緩解。雖然沒有有力證據(jù)表明在較高劑量的阿片類藥物作用下受體脫敏或下調程度更高，許多專家仍認為，阿片類物質減量治療計劃是主動減少不良反應和阿片耐受的第一步[27]。

（2）阿片類轉換（opioid rotation）

阿片類轉換在臨床上被廣泛用于阿片耐受的治療，即在患者經(jīng)歷顯著阿片耐受或不尋常的阿片類敏感性副作用時，用另一種阿片類藥物來代替正在服用的阿片類藥物，以實現(xiàn)更好療效。其“不完全交叉耐受性”的優(yōu)勢可使藥物重新發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。已有多個記錄證明此策略有效[28,29]。

四、嗎啡耐受的研究前景及意義

目前臨床用于預防和治療耐受策略主要為阿片類藥物減量與阿片類藥物轉換，但支持這些策略的理論依據(jù)并不充足。而許多其他治療方法（如合并使用的低劑量的阿片受體拮抗劑抑制G蛋白交換，抑制β-arrestin2從而防止阿片受體下調[11]，或使用CCK[30,31]和NMDA受體拮抗劑來抑制疼痛易化途徑等）仍處于臨床前或早期臨床研究。目前關于嗎啡耐受機制及其治療的基礎實驗很多，但涉及其臨床實驗太少，臨床上仍缺乏抑制嗎啡耐受形成的有效措施和方法。未來還需要進行大量的多中心隨機對照的臨床實驗。隨著生物標記物或基因型診斷試驗的發(fā)展，我們將能夠鑒定最適合患者個體的阿片類藥物。相信隨著嗎啡耐受機制研究的繼續(xù)加深，我們會有更多更好的藥物和手段來解決這一棘手問題。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.03.010

△通訊作者 txb2003@163.com