中藥對乳腺癌MCF-7細(xì)胞的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

吳聰沖陸一丹吳青青馬芳笑毛丹漪劉曉谷

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

中藥對乳腺癌MCF-7細(xì)胞的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

吳聰沖1陸一丹1吳青青1馬芳笑1毛丹漪2劉曉谷2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

[目的]綜述近5年來中藥對乳腺癌MCF-7細(xì)胞的作用及機(jī)制的研究進(jìn)展。[方法]通過中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫檢索近5年來國內(nèi)外關(guān)于乳腺癌MCF-7細(xì)胞的中藥實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，總結(jié)近年來干預(yù)乳腺癌MCF-7細(xì)胞作用明顯的多種中藥對乳腺癌MCF-7作用機(jī)制研究概況。[結(jié)果]多種中藥單體及復(fù)方可以通過：①調(diào)節(jié)生長周期蛋白抑制MCF-7細(xì)胞生長；②通過死亡受體及線粒體介導(dǎo)的兩條經(jīng)典凋亡路徑促進(jìn)其凋亡；③通過抑制EGFR信號通路及新生血管的形成抑制其轉(zhuǎn)移；④通過下調(diào)P-gp蛋白表達(dá)逆轉(zhuǎn)其耐藥等途徑作用于乳腺癌MCF-7細(xì)胞。[結(jié)論]中藥復(fù)方及單體能多靶點(diǎn)、多方面作用于乳腺癌MCF-7細(xì)胞，作用顯著。但目前仍缺乏對復(fù)方各組分的深入研究，有待于進(jìn)一步的拓展，為傳統(tǒng)中醫(yī)治療乳腺癌提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

乳腺癌；MCF-7細(xì)胞；中藥；機(jī)制；綜述

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究所（IARC）發(fā)布的2012年全球癌癥報(bào)告（Globocan 2012）數(shù)據(jù)顯示：全球每年新發(fā)乳腺癌病例約167.1萬，每年約52.2萬死于乳腺癌[1]。在我國，乳腺癌發(fā)病率位居城鄉(xiāng)女性首位，隨著社會、經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人口老齡化等因素，其發(fā)病率和死亡率總體呈上升趨勢[2-3]。中醫(yī)藥作為乳腺癌治療的主要方法之一，其高效低毒等特點(diǎn)，越來越引起當(dāng)代醫(yī)學(xué)界的重視，對其臨床、實(shí)驗(yàn)研究開展得如火如荼。在乳腺癌實(shí)驗(yàn)研究中，為了準(zhǔn)確地反應(yīng)乳腺癌細(xì)胞在人體內(nèi)的生物學(xué)特性，研究人員大多采用乳腺癌經(jīng)典細(xì)胞系的一種乳腺癌MCF-7細(xì)胞。本文以乳腺癌MCF-7細(xì)胞為切入點(diǎn)，歸納梳理了近年中藥復(fù)方或其提取物對乳腺癌MCF-7細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，現(xiàn)陳述如下。

1 調(diào)控乳腺癌MCF-7細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是指細(xì)胞從上次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的過程，它可分為4個階段：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）、有絲分裂期（M期）和處于靜止?fàn)顟B(tài)的靜止期（G0期）。細(xì)胞周期調(diào)控的異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的聯(lián)系。研究證實(shí)，多種中藥都對乳腺癌MCF-7細(xì)胞具有阻滯細(xì)胞周期的作用。蔣維爾等人[4]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三葉青有效成分對乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增長有明顯的抑制作用，MCF-7細(xì)胞的IC50為（22.35± 1.02）g·L-1，并隨著給藥濃度的增大，G0/G1期細(xì)胞比例降低，S期和G2/M期細(xì)胞比例增大，證明三葉青有效部位可通過阻滯MCF-7細(xì)胞于S期和G2/M期，抑制其生長。白羽等人[5]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方益腎固沖湯能明顯抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖，且具有明顯的時(shí)-效和量-效關(guān)系；實(shí)驗(yàn)中益腎固沖湯達(dá)到40.0μg·mL-1、作用72h時(shí)腫瘤細(xì)胞凋亡率最高，具有明顯時(shí)間依賴性。張立[6]用人參皂苷Rg3處理乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)用藥組中乳腺癌異常表達(dá)的CDC25A[7-8]、Cyclin E[9-11]蛋白含量明顯低于對照組，且與劑量成正相關(guān)，這證實(shí)了人參皂苷Rg3可能參與了乳腺癌細(xì)胞增殖的調(diào)控作用[12]。

2 誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡，又稱為程序性死亡，是由于體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程。近年來研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡與腫瘤有密切關(guān)系，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞中存在多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)[13]，最常見的包括死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路[14-15]和線粒體介導(dǎo)的凋亡通路[16-17]。厲小雪等[18]研究發(fā)現(xiàn)石斛提取物槲皮素，在劑量達(dá)到80.0μmol·L-1時(shí)，能明顯促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制是通過上調(diào)乳腺癌MCF-7細(xì)胞中Fas/FasL的表達(dá)，最終誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的凋亡。明松林等[19]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方桂枝茯苓湯可以降低乳腺癌MCF-7細(xì)胞內(nèi)Bcl-2蛋白的表達(dá)，同時(shí)可以促進(jìn)Bax、Caspase-3/9和Bid蛋白的表達(dá)。安欣等[20]研究發(fā)現(xiàn)，金釵石斛生物堿可通過線粒體途徑促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的凋亡，且有細(xì)胞色素C釋放，并激活procaspase-3啟動了腫瘤細(xì)胞的死亡程序。李馨剛[21]發(fā)現(xiàn)葛根素可促使基因Bax、Cleaved caspase-3水平升高，抑制凋亡基因Bcl-2水平降低來抑制MCF-7細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。章英宏[22]發(fā)現(xiàn)桔梗皂苷D能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與降低MCF-7細(xì)胞Bcl-2表達(dá)水平有關(guān)，但對Bax表達(dá)無影響。

3 抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞轉(zhuǎn)移

具有局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力是惡性腫瘤的主要生物學(xué)特性，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因[23]。乳腺癌MCF-7細(xì)胞最具有代表性的轉(zhuǎn)移信號通路是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號通路[24]。EGFR經(jīng)配體活化后可以激活細(xì)胞內(nèi)多種效應(yīng)因子如:Ras、Raf、MAPK、Src、AKT、STAT3/5等[25-30]，進(jìn)而活化下游的信號通路。一般來說，EGFR高表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤血管新生，引起腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[31-32]。趙婧暉等[33]實(shí)驗(yàn)研究表明秦皮素能夠能顯著抑制EGFR蛋白及其下游的AKT蛋白磷酸化水平，通過抑制EGFR信號通路，抑制MCF-7細(xì)胞遷移。腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個重要因素是新生血管的形成，其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子，它由腫瘤細(xì)胞分泌進(jìn)入體液，能與多種血管新生因子相互協(xié)同刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖[34]。研究表明，無論是在mRNA水平還是蛋白水平，在多種惡性腫瘤中VEGF的表達(dá)均增高，而抑制VEGF的表達(dá)可抑制腫瘤的生長［35］。艾婷等人[36]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)中藥QHF復(fù)方（華蟾素∶人參皂苷Rg3∶三七總皂苷∶香菇多糖為57∶1∶0.4∶7）作用于乳腺癌MCF-7細(xì)胞后可抑制其增殖和遷移侵襲能力，并下調(diào)VEGF的表達(dá)，證實(shí)中藥QHF復(fù)方抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的作用可能與其抑制腫瘤細(xì)胞VEGF的分泌和合成有關(guān)。同時(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而MMP-9是MMPs家族中與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移關(guān)系最為密切的成員之一[37]。國內(nèi)外研究認(rèn)為，MMP-9在乳腺癌中高表達(dá)，且與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級、激素受體明顯相關(guān)；其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子激活子蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）與ERK蛋白激酶、Raf/ MEK/ERK信號通路密切相關(guān)，會影響MMP-9的合成[38-39]；MMP-9表達(dá)增高者，乳腺癌惡性程度高，侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，患者預(yù)后較差[40-41]。車佳[42]的研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可以抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，且MMP-9及其相關(guān)蛋白表達(dá)水平明顯降低，這與水飛薊賓通過阻斷Raf/MEK/ERK信號通路、抑制AP-1和NF-κB的活化，從而抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的生長和侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。

4 逆轉(zhuǎn)MCF-7細(xì)胞耐藥

乳腺癌化療過程中，常產(chǎn)生多藥耐藥現(xiàn)象,導(dǎo)致腫瘤化療失敗。獲得性耐藥是多基因、多階段、多步驟和多因素作用的結(jié)果，其發(fā)生機(jī)制很復(fù)雜，受各種內(nèi)源性和外源性因素的影響。其中經(jīng)典機(jī)制主要包括以下幾個方面：減少藥物的攝??；增加藥物的外流；改變藥物的作用靶點(diǎn)和影響藥物代謝；增強(qiáng)DNA損傷后修復(fù)；改變細(xì)胞周期關(guān)卡介質(zhì)以及凋亡通路的下游介質(zhì)等[43-44]。其中膜糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排機(jī)制是其重要機(jī)制之一。多藥耐藥基因MDR-1和其編碼的P-gp是最具有代表性、研究最多最清楚的通路。

賴艷等[45]發(fā)現(xiàn)中藥胡椒中的胡椒堿具有部分逆轉(zhuǎn)MCF－7/ADM細(xì)胞耐藥的作用，其逆轉(zhuǎn)作用機(jī)制可能與通過下調(diào)P-gp的表達(dá)有關(guān)。馮福彬等[46]通過中藥復(fù)方化痰散結(jié)方（茯苓、生半夏、浙貝母、薏苡仁、天花粉、莪術(shù)）可降低乳腺癌MCF-7/ADM細(xì)胞的P-gp含量，提高細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度，逆轉(zhuǎn)其耐藥性。王寅聲等[47]發(fā)現(xiàn)中藥姜黃中的姜黃素能顯著上調(diào)MCF-7和MCF-7/ADM細(xì)胞中的P-gp在mRNA及蛋白質(zhì)水平的表達(dá)；并發(fā)現(xiàn)MCF-7和MCF-7/ADM細(xì)胞中MDR-1基因啟動子區(qū)域的甲基化程度明顯降低，表明姜黃素能通過上調(diào)P-gp的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)MCF-7/ ADM的耐藥性，其誘導(dǎo)作用與其對MDR1基因去甲基化功能密切相關(guān)。

5 總結(jié)與展望

目前，乳腺癌的預(yù)防和治療是以西醫(yī)為主的綜合治療，手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等為其主要治療手段。近年來，中醫(yī)作為輔助性治療在乳腺癌綜合治療過程中的作用日益顯著。上述結(jié)果提示中藥復(fù)方或其提取物單體對乳腺癌MCF-7細(xì)胞/MCF－7/ADM細(xì)胞具有一定作用，其作用機(jī)制大多與通過調(diào)節(jié)生長周期蛋白抑制其生長；通過死亡受體及線粒體介導(dǎo)的兩條經(jīng)典凋亡路徑促進(jìn)其凋亡；通過抑制EGFR信號通路及新生血管的形成抑制其轉(zhuǎn)移；通過下調(diào)P-gp蛋白表達(dá)逆轉(zhuǎn)其耐藥等有關(guān)。

單味中藥可能通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用,且不同的單體也可表現(xiàn)出不同的生物活性，其具有多途徑、多作用的優(yōu)勢。但是，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，目前具有抗癌活性的中藥干預(yù)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)大部分是按照西藥的研究思路和方法來探討中藥及其有效成分的作用和機(jī)理，缺乏病證結(jié)合的乳腺癌體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究模型，忽略了中醫(yī)整體調(diào)節(jié)與辨證論治的特點(diǎn)。

另外，由于中藥復(fù)方的成分復(fù)雜，國內(nèi)外對中醫(yī)藥的研究多集中于單味中藥或單味中藥的有效成分，缺乏對復(fù)方中藥中多成分間的效能關(guān)系研究。隨著醫(yī)療界對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)重視度的提升，前期復(fù)方中各單體的實(shí)驗(yàn)研究，借用計(jì)算機(jī)技術(shù)對大數(shù)據(jù)處理和生物信息學(xué)的發(fā)展成果，后續(xù)的中藥復(fù)方研究會逐步增多，也成為中醫(yī)藥在防治乳腺癌實(shí)驗(yàn)研究的必然趨勢，這為完善傳統(tǒng)中醫(yī)治療乳腺癌的理論及方法提供了寶貴的實(shí)驗(yàn)室理論依據(jù)。

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The Experimental Research Advances in Effect of Traditional Chinese Medicine on Breast Cancer Cell MCF-7

WU Congchong,LU Yidan,WU Qingqing,et al
Second Clinical Medical College,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou(310053)

[Objective]Summarizing the research progress of traditional Chinese medicine in effect on breast cancer cell MCF-7 in recent five years.[Methods]By querying the nearly five years of the domestic and foreign literature about the effect of traditional Chinese medicine on breast cancer MCF-7 cells from CNKI,Wang Fang data,PubMed,etc,summarizing the advances in studies on various traditional Chinese medicine effective prevention and treatment for breast cancer MCF-7.[Results]Traditional Chinese medicine monomer and compound through the same or different ways play a role in breast cancer MCF-7 cells,for example,(1)adjusting the growth cycle protein to inhibit the growth of MCF-7 cells,(2)promoting the apoptosis through two classic pathways mediated by death receptor and mitochondrion,(3)inhibiting the formation of angiogenesis and the EGFR pathway,(4)reversing the multidrug resistance by reducing the expression of P-gp.[Conclusion]The traditional Chinese medicine monomer and compound play a significant role in breast cancer MCF-7 cells in many ways with the multi-target.However,there is still lack of in-depth studies on the components of the compound,which needs further expansion to provide an experimental basis for traditional Chinese medicine treatment of breast cancer.

breast carcinoma;MCF-7 cell;Chinese medicine;mechanism;review

R273

：A

：1005-5509（2017）05-0437-04

10.16466/j.issn1005-5509.2017.05.022

2016-10-12）

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃（2016ZB030）;浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動計(jì)劃暨新苗人才計(jì)劃項(xiàng)目（2016R410030）;浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院“中醫(yī)證的本質(zhì)研究”創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(JCIT2016-3）

Fund projects:Sci-tech plan of Zhejiang Provincial TCM（2016ZB030）;Programs of Zhejiang Provincial collegial students sci-tech creative plan and Xinmiao talents plan（2016R410030）;Creative team of“Nature Study of TCM Syndrome”of Basic Medical College of Zhejiang Chinese Medical University(JCIT2016-3）

劉曉谷,E-mail:liuxiaogu@126.com