家族性結(jié)直腸癌X型研究進(jìn)展

季午陽(yáng) 吳斌

家族性結(jié)直腸癌X型研究進(jìn)展

季午陽(yáng) 吳斌

結(jié)直腸癌是中國(guó)乃至全世界最主要的癌癥死亡原因之一，將近20%的結(jié)直腸癌有家族史，但僅5%的結(jié)直腸癌可能與基因突變這一因素相關(guān)。在一部分符合阿姆斯特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ的家庭中，卻并未發(fā)現(xiàn)遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌的典型遺傳學(xué)表現(xiàn)——微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）和DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）突變，這些患者則被稱作家族性結(jié)直腸癌X型。我們通過回顧近年的相關(guān)文獻(xiàn)研究，對(duì)家族性結(jié)直腸癌X型的臨床特點(diǎn)及遺傳學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

結(jié)直腸腫瘤； 林奇綜合征； 家族性結(jié)直腸癌X型； 錯(cuò)配修復(fù)基因

結(jié)直腸癌是僅次于肺癌和乳腺癌的全球第三大高發(fā)癌癥，在腫瘤致死率中排名第四［1-2］，約有20%的結(jié)直腸癌患者具有遺傳性或遺傳易感性。遺傳性結(jié)直腸癌根據(jù)是否繼發(fā)于結(jié)腸息肉病，可分為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）和遺傳性結(jié)腸息肉?。╤ereditary colorectalpolyposis）兩大類［3］。臨床上，HNPCC的診斷根據(jù)阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ來(lái)判定，標(biāo)準(zhǔn)包括：親屬中3例以上患有組織學(xué)證實(shí)的HNPCC相關(guān)腫瘤（包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、腎盂或輸尿管癌）；其中1例為另外2例的一級(jí)親屬：腫瘤累及連續(xù)的兩代人；其中至少1例發(fā)病年齡＜50歲；應(yīng)排除家族性腺瘤性息肉病。

隨著近10年對(duì)于HNPCC的深入研究，發(fā)現(xiàn)符合HNPCC診斷的人群可分為林奇綜合征和家族性結(jié)直腸癌X型（familial colorectal cancer typeX，F(xiàn)CCTX）兩大類。林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是最常見的常染色體顯性遺傳家族性結(jié)直腸癌，指既有臨床家族史表型，又有MSH2、MLH1、MSH6和PMS2等DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatch repair，MMR）胚系突變病例。這一類人群不但結(jié)直腸癌的發(fā)病率高，子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤及其他消化道腫瘤的發(fā)病率均明顯上升。而臨床中有些患者雖符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ，但未發(fā)現(xiàn)DNA錯(cuò)配修復(fù)基因突變，其腫瘤組織呈微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS），2005年Lindor等［4］將他們歸為了家族性結(jié)直腸癌X型（familial colorectal cancer type X，F(xiàn)CCTX）。本篇綜述將針對(duì)家族性結(jié)直腸癌X型的臨床特征、遺傳學(xué)研究進(jìn)展等做一匯總回顧。

一、臨床特點(diǎn)

研究認(rèn)為，家族性結(jié)直腸癌X型相較林奇綜合征具有較良好而友善的生物特性。丹麥學(xué)者Klarskov L等［5］對(duì)129例家族性結(jié)直腸癌X型患者和125例林奇綜合征患者的臨床特征、腫瘤形態(tài)學(xué)特征和病理特點(diǎn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析指出，林奇綜合征多表現(xiàn)為右半結(jié)腸低分化腫瘤、膨脹性生長(zhǎng)、多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，常有類克羅恩病樣病變，腫物表面多缺乏壞死膿苔，而這些典型表現(xiàn)在家族性結(jié)直腸癌X型患者中則較少見。在散發(fā)結(jié)直腸癌和家族性結(jié)直腸癌X型中更多見血管浸潤(rùn)［6］。

家族性結(jié)直腸癌X型與林奇綜合征在臨床表現(xiàn)上有明顯的差異。家族性結(jié)直腸癌X型患者的平均發(fā)病年齡為55歲，明顯晚于林奇綜合征的平均發(fā)病年齡45歲［4，7］，罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2倍，而林奇綜合征患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的6倍甚至更多［4］。在結(jié)腸外表現(xiàn)方面，家族性結(jié)直腸癌X型患者腸外腫瘤發(fā)生率為10%，顯著低于林奇綜合征的50%（MSH2突變型）和30%（MLH1突變型）［7］。美國(guó)學(xué)者Shiovitz等［6］對(duì)69個(gè)林奇綜合征患者和25個(gè)可疑家族性結(jié)直腸癌X型患者進(jìn)行研究也得出了同樣的結(jié)論。此外，有文獻(xiàn)研究指出，家族性結(jié)直腸癌X型家系常不伴有子宮內(nèi)膜癌，息肉/癌比率較高（1.91），并且更傾向于直腸癌發(fā)?。?3/27，48%）［3］。

二、家族性結(jié)直腸癌X型相關(guān)遺傳學(xué)研究

家族性結(jié)直腸癌X型的基因致病機(jī)理還不明朗，研究者發(fā)現(xiàn)了一些可疑致病基因，包括CENPE，CDH18，GREM1，BCR，KIF24，GALNT12，ZNF367，HABP4，GABBR2和BMP4等等［8］。目前文獻(xiàn)報(bào)道中對(duì)于家族性結(jié)直腸癌X型的研究發(fā)現(xiàn)的可疑突變位點(diǎn)大多分屬不同的基因，并且各自影響不同的幾個(gè)家系，因此家族性結(jié)直腸癌X型可能是一個(gè)高度異質(zhì)性的基因狀態(tài)。由于家族性結(jié)直腸癌X型表現(xiàn)出家族聚集特性，有一部分家族性結(jié)直腸癌X型可能是由高外顯率的基因突變并按照孟德爾遺傳學(xué)規(guī)律不斷在后代中表達(dá)［9-10］，或是單個(gè)的罕見基因突變通過常染色體顯性遺傳的方式向后代不斷延續(xù)，這也同時(shí)佐證了其高異質(zhì)性［11］。另一種推測(cè)是：并非特異基因本身突變，而是影響癌基因和抑癌基因表達(dá)的表觀遺傳事件在致癌過程中發(fā)揮作用。

目前對(duì)于家族性結(jié)直腸癌X型的研究認(rèn)為其腫瘤發(fā)生機(jī)制可能與細(xì)胞凋亡受抑制、對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)的不敏感、血管再生受抑制和高轉(zhuǎn)移侵襲性相關(guān)，具體表現(xiàn)為腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和表面壞死覆膿。西班牙科學(xué)家Valle L在2014年指出，許多常見的認(rèn)為導(dǎo)致散發(fā)大腸癌的低外顯率等位基因［9］，對(duì)于家族性結(jié)直腸癌的發(fā)病率有輕微的調(diào)控作用，其協(xié)同作用可以一定程度上解釋其家族性發(fā)病的特點(diǎn)，有些低外顯率等位基因也會(huì)與高外顯率等位基因協(xié)同調(diào)控癌癥的發(fā)生，然而關(guān)鍵性的相關(guān)致病基因卻并仍待發(fā)掘。另外，Valle L還提出基因沉默學(xué)說(shuō)，認(rèn)為基因種系形成障礙、復(fù)制數(shù)目的增減或是通過調(diào)控微RNA等非編碼RNA來(lái)下調(diào)抑癌基因，最終造就了疾病的遺傳性［9］。

Nieminen等［12］在2011年發(fā)現(xiàn)家族性結(jié)直腸癌X型可能與其他遺傳性綜合征有表現(xiàn)型重疊，例如與幼年性息肉病密切相關(guān)的BMPR1A基因突變?cè)诓糠旨易逍越Y(jié)直腸癌X型患者中也偶可檢測(cè)。2014年學(xué)者發(fā)現(xiàn)RPS20突變通過編碼S20蛋白結(jié)構(gòu)區(qū)影響前核糖體的成熟，從而導(dǎo)致了微衛(wèi)星穩(wěn)定性的結(jié)直腸癌［13］，其他文獻(xiàn)則指出，SEMA4A、HNRNPAO和WIF1突變通過編碼參與PI3激酶調(diào)控、MAPK/ERK信號(hào)通路和NAD生物合成路徑等一系列通路的蛋白，影響家族性結(jié)直腸癌X型的發(fā)生［14］。

Francisco I等［3］發(fā)現(xiàn)大部分的家族性結(jié)直腸癌X型腫瘤（13/18，72%）存在TSG表達(dá)缺失，TSG表達(dá)缺失的腫瘤常常伴隨有APC和KRAS體細(xì)胞突變和MGMT甲基化。另外，經(jīng)過對(duì)一系列臨床診斷的西班牙人家族性結(jié)直腸癌X型家系進(jìn)行研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了4個(gè)新的相關(guān)染色體結(jié)構(gòu)——2p24.3，4q13.1，4q31.21和12q21.2–q21.31，按照他們涉及的不同通路又可分為三大類分別是CIMP通路、CIN通路和未知通路。通過免疫組化的結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分家族性結(jié)直腸癌X型腫瘤都并不屬于一個(gè)單一的通路分類，且與林奇綜合征的表現(xiàn)特點(diǎn)截然不同，倒是與穩(wěn)定的早癌更為相似［15］。

Therkildsen C等［16］應(yīng)用微陣列比較基因組雜交技術(shù)（array-CGH），發(fā)現(xiàn)家族性結(jié)直腸癌X型患者表現(xiàn)出了基因組的高度復(fù)雜性，主要表現(xiàn)為頻發(fā)的20q、19和17染色體重復(fù)突變，18、8p和15染色體的缺失突變。其中20q12-13.12和20q13.2-13.32的染色體重復(fù)突變?cè)?5%的家族性結(jié)直腸癌X型患者中均有體現(xiàn)。20q染色體的重復(fù)突變和18染色體的缺失突變使得林奇綜合征和家族性結(jié)直腸癌X型在基因?qū)W生有顯著區(qū)別，昭示了其不同的腫瘤形成機(jī)制與通路。Schulz E等［14］采用綜合基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了SEMA4Ap.Val78Met種系突變，與野生型蛋白比較可知，SEMA4AV78M表現(xiàn)出了上調(diào)的MAPK/Erk和PI3K/Akt信號(hào)通路。除此之外，p.Gly484Ala、p.Ser326Phe和單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）的p.Pro682Ser也被發(fā)現(xiàn)，且這種單核苷酸多態(tài)性（SNP）則與家族性結(jié)直腸癌X型中大腸癌表現(xiàn)型有顯著關(guān)聯(lián)（OR：6.79，95% CI 2.63～17.52）。

除以上基因?qū)W發(fā)現(xiàn)之外，一些不能被現(xiàn)有檢測(cè)技術(shù)偵測(cè)到的基因間相互作用、基因與環(huán)境的相互作用、特殊的疾病發(fā)生機(jī)制以及其他少見的基因沉默機(jī)制等因素都有可能影響家族性結(jié)直腸癌X型的發(fā)?。?］。

三、家族性結(jié)直腸癌X型的治療與監(jiān)測(cè)

家族性結(jié)直腸癌篩查的最終目標(biāo)是盡早檢出高危個(gè)體以改變疾病的自然病程。家族性結(jié)直腸癌X型存在明顯的遺傳異質(zhì)性，對(duì)診斷產(chǎn)生了較大的挑戰(zhàn)，也導(dǎo)致家系中高危個(gè)體難以確定。隨著基因診斷技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)FCCTX患者的診斷分型、預(yù)后監(jiān)測(cè)及家系成員的預(yù)防與早期發(fā)現(xiàn)診治將起著決定性的作用。對(duì)致病基因的篩查（或是基因panel的篩查）配合臨床家族史和表現(xiàn)型的細(xì)致詢問，可將家族性結(jié)直腸癌X型細(xì)化分類，對(duì)患者的診斷和治療也有指導(dǎo)意義［17］。鑒于家族性結(jié)直腸癌X型發(fā)病率低，診斷難度大，臨床上應(yīng)積極對(duì)此類患者建立完善的信息庫(kù)，并進(jìn)行長(zhǎng)期縱向研究。

由于對(duì)家族性結(jié)直腸癌X型診斷的困難和研究的匱乏，目前參照林奇綜合征進(jìn)行治療，即非IV期晚期患者應(yīng)該以手術(shù)治療為主，IV期晚期患者則以全身治療為主。遵循歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南，家族性結(jié)直腸癌X型化療與散發(fā)性大腸癌化療方案一致［18］。家族性結(jié)直腸癌X型不存在DNA錯(cuò)配修復(fù)基因突變，暫未發(fā)現(xiàn)對(duì)化療藥的敏感性差異。ESMO指南［18］不推薦林奇綜合征家族成員中健康攜帶者進(jìn)行預(yù)防性全結(jié)腸切除術(shù)，因此，家族性結(jié)直腸癌X型亦不適用預(yù)防性手術(shù)切除，密切隨訪和規(guī)律篩查應(yīng)為推薦預(yù)防方式。基于家族性結(jié)直腸癌X型的臨床特點(diǎn)和生物特性，其預(yù)防和長(zhǎng)期隨訪主要針對(duì)大腸癌展開，由于其平均發(fā)病年齡55～60歲，建議從家族中先證者發(fā)病年齡10年以前開始每3～5年做一次腸鏡檢查［19］。

綜上所述，家族性結(jié)直腸癌X型的臨床表現(xiàn)有別于林奇綜合征，在臨床表現(xiàn)和基因特性上都有較大差異，且致病機(jī)理尚不明確，診治特性尚不清晰，總體更傾向于與散發(fā)型結(jié)直腸癌同等診治，對(duì)于家族的持續(xù)監(jiān)測(cè)和長(zhǎng)期隨訪也很有意義，基因?qū)W則亟待日后更深入的研究。

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Advances in the diagnosis and treatment of familial colorectal cancer type X

Ji Wuyang, Wu Bin.

Department of General Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Wu Bin, Email: wubin0279@hotmail.com

Colorectal cancer is a major cause of morbidity and mortality in China and also in the whole world. Up to 20% of CRCs have evidence of a familial component and about 5% are thought to be due to the well-characterized inherited mutations. In some of the families fulf i lling the Amsterdam criteria for hereditary non-polyposis colorectal cancer, colorectal cancers are microsatellite stable and DNA mismatchrepair (MMR) gene mutations are not found. These families were designated as familial colorectal cancer type X (FCCTX). This review will give a full-scale view of FCCTX among multi-dimension, based on the recent articles all over the world.

Colorectal neoplasms; Lynch syndrome; Familial colorectal cancer type X; DNA mismatch repair

2017-02-21）

（本文編輯：關(guān)旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.04.011

協(xié)和青年基金--中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(No.3332015094)

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科

吳斌，Email：wubin0279@hotmail.com

季午陽(yáng), 吳斌, 家族性結(jié)直腸癌X型研究進(jìn)展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(4): 320-323.