難治性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的分子影像學(xué)及相關(guān)分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

1.廈門大學(xué)附屬東方醫(yī)院(福建 福州 350025)

2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院(福建 福州 350025)

陸靖靖1陳自謙2

綜 述

難治性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的分子影像學(xué)及相關(guān)分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

1.廈門大學(xué)附屬東方醫(yī)院(福建 福州 350025)

2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院(福建 福州 350025)

陸靖靖1陳自謙2

癲癇(epilepsy)是反復(fù)發(fā)作的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的神經(jīng)內(nèi)科疾病，約五分之一為藥物難治性癲癇，顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是最常見(jiàn)的難治性癲癇[1]，內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)的致癇灶是源于海馬、海馬旁回及杏仁核等內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)。海馬硬化(hippocampal sclerosis，HS)是MTLE重要的病理基礎(chǔ)，內(nèi)側(cè)顳葉癲癇合并海馬硬化(MTLEHS)患者經(jīng)抗癲癇藥治療后，部分仍存在反復(fù)發(fā)作性震顫，腦部過(guò)度重復(fù)放電導(dǎo)致突發(fā)或暫時(shí)性的腦功能紊亂，使患者出現(xiàn)短暫的意識(shí)障礙、感覺(jué)喪失、肢體抽搐及植物神經(jīng)功能異常等。神經(jīng)外科手術(shù)是目前治療MTLEHS最主要的手段之一，約50%的患者海馬切除術(shù)后完全治愈[2]，但部分術(shù)后仍有驚厥反復(fù)發(fā)作，提示HS不是引起抽搐的根本原因，其發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚[3]，為探尋最優(yōu)治療方案，早期發(fā)現(xiàn)并診斷潛在的MTLEHS，并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)施合適的神經(jīng)保護(hù)策略是一項(xiàng)有重大意義的課題。本文對(duì)MTLE的分子影像學(xué)及相關(guān)分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)展做一綜述。

1 分子影像學(xué)研究

1.1 PET-CT在癲癇術(shù)前定位的無(wú)創(chuàng)性檢查方法中，PET-CT是非常重要的功能神經(jīng)影像檢查技術(shù)，通過(guò)運(yùn)用不同示蹤劑反應(yīng)腦細(xì)胞的神經(jīng)受體分布、氧及糖代謝、腦血流灌注和相關(guān)生化物質(zhì)的改變對(duì)致癇灶行定位定量分析，進(jìn)而深入探究其發(fā)病機(jī)制。研究表明發(fā)作期神經(jīng)元放電頻繁使局部組織血流量增多，耗能增加，糖代謝增高，18F標(biāo)記的葡萄糖(18F-FDG)攝取增多，PET-CT呈局部高代謝；發(fā)作間期，病灶神經(jīng)元喪失且活性減低、血流灌注下降，18F-FDG攝取減低，PET-CT呈低代謝。研究發(fā)現(xiàn)采用18F-FDG作為示蹤劑定位TLE致癇的準(zhǔn)確性約80%，異常代謝區(qū)的檢出率100%[4]，提示其在術(shù)前定位中的重要意義。

研究[5]發(fā)現(xiàn)對(duì)于MTLEHS，常規(guī)MR敏感性較高，但非HS患者M(jìn)RI特異性明顯低于PET-CT；雖然18F-FDG作為示蹤劑存在一定的假陰性與假陽(yáng)性，但其對(duì)致癇灶的檢出優(yōu)于MRI和24h VEEG，并可根據(jù)受體選擇相應(yīng)示蹤劑，進(jìn)行致癇灶顯像和定量分析，為診療提供新思路。

1.2 MRS磁共振波譜成像(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)是一種從分子水平顯示病灶內(nèi)代謝物質(zhì)的異常從而反應(yīng)組織功能改變的成像技術(shù)。人體內(nèi)1H含量最多，磁敏感度最高，故常用質(zhì)子磁共振波譜(Proton MRS，1H-MRS)檢測(cè)人體代謝產(chǎn)物。不同疾病代謝產(chǎn)物的改變及病變組織的不同生長(zhǎng)方式所引起的生化改變能夠被敏感檢測(cè)出，提供定量診斷依據(jù)[6]。MRS通過(guò)MR化學(xué)位移作用，腦內(nèi)各種代謝產(chǎn)物的變化，早于形態(tài)學(xué)改變而反映癲癇活動(dòng)所致神經(jīng)功能受損情況[7]，在癲癇的定位、定側(cè)及預(yù)后評(píng)估中有重要作用[7-8]。

其測(cè)量指標(biāo)主要是肌酐(Cr)、氮乙酰天門冬氨酸(NAA)和膽堿(Cho)。Cr是神經(jīng)細(xì)胞膜與髓鞘的構(gòu)成成分，其升高表示能量代謝的減退；NAA主要存在于神經(jīng)元和軸突中，反映神經(jīng)元的數(shù)量及功能；Cho主要存在星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體內(nèi)，其升高反映膠質(zhì)細(xì)胞增生。正常神經(jīng)元壞死后被膠質(zhì)細(xì)胞吞噬導(dǎo)致膠質(zhì)增生。海馬硬化區(qū)的NAA峰值降低、Cho及Cr峰值升高，NAA/(Cho+Cr)與癲癇病程呈負(fù)相關(guān)[9]，峰值變化與致癇灶的病理變化一致。因此，通過(guò)測(cè)量腦內(nèi)多種代謝產(chǎn)物的含量及比值，可為致癇灶的早期發(fā)現(xiàn)及定側(cè)定位診斷提供信息[10-11]。

由于受機(jī)器型號(hào)及磁場(chǎng)等因素的影響，僅用NAA、Cr、Cho值作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，重復(fù)性差，敏感性及特異性相差較大，且Cr和Cho的峰值相鄰很近，常無(wú)法完全分開(kāi)，難以測(cè)量，目前在癲癇灶的定側(cè)、定位中，NAA/(Cho+Cr)比值與NAA/Cho比值具有同等價(jià)值[12]，而NAA/(Cr+Cho)比值重復(fù)性好、反映代謝異常敏感性、特異性均較高；其比值的降低反應(yīng)所測(cè)區(qū)域內(nèi)正常神經(jīng)元丟失及膠質(zhì)細(xì)胞增生，因此慢性癲癇患者NAA/(Cr±Cho)值常常降低[13]。MRS對(duì)TLE致癇灶定位的敏感度為80%-100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)100%，陰性預(yù)測(cè)值78%，定側(cè)的準(zhǔn)確率為83%[7]。MRS可在分子與功能水平敏感地探測(cè)處海馬早期或輕度病變[14-15]，其準(zhǔn)確率及敏感性均較常規(guī)MRI高。

1.3 SPECT單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(single photon emission computed tomography, SPECT)腦血流灌注顯像是臨床輔助癲癇灶定位的經(jīng)典方法[2]，反映神經(jīng)細(xì)胞功能和腦血流灌注量，放射性分布與局部腦血流量成正比。發(fā)作期癲癇灶局部神經(jīng)元頻繁異常放電，腦血流灌注增加，SPECT圖像呈放射性濃聚，發(fā)作間期由于正常神經(jīng)元喪失，血流灌注量減低，呈局部放射性分布稀疏，此二者區(qū)域在SPECT圖像上一致，提高了診斷致癇灶的準(zhǔn)確性[3]，SPECT顯像對(duì)TLE定位的準(zhǔn)確率在發(fā)作間期約為50%，而發(fā)作期高達(dá)97%[16]，雖發(fā)作期顯像更具診斷價(jià)值，但因其無(wú)法預(yù)測(cè)，且影像診斷采用的是短半衰期核素，難以實(shí)現(xiàn)發(fā)作期顯像，故臨床選擇發(fā)作間期腦血流灌注顯像，但其空間分辨率較低，難準(zhǔn)確定位，有學(xué)者提出采用發(fā)作期SPECT剪影MRI融合技術(shù)，彌補(bǔ)SPECT空間分辨率低的缺陷，提高對(duì)致癇灶定位的靈敏度[17]。

2 相關(guān)分子遺傳學(xué)

MTLE的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受眾多因素影響。大量研究表明基因多態(tài)性在TLE易感性中扮演重要角色，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)候選基因，主要分兩類，一類與發(fā)病機(jī)制有關(guān)，一類與其耐藥性有關(guān)，在此選取部分概述。

基因突變和MTLEHS的相關(guān)性在不同研究中存在不一致性可能由于TLE相關(guān)的遺傳變異存在種族、家族特異性，雖有研究對(duì)少數(shù)的單基因型TLE家族進(jìn)行報(bào)道，但大多數(shù)TLE為散發(fā)，僅在單一種族群體或部分家族性MTLE中被報(bào)導(dǎo)的SNP很難作為篩選散發(fā)型MTLEHS的標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 發(fā)病機(jī)制相關(guān)基因

2.1.1 SCN1A：一項(xiàng)多中心研究揭示在全基因組內(nèi)，MTLEHS與MTLEHS+FS的發(fā)生和染色體2q24.3上鈉離子通道基因簇的變異顯著相關(guān)，而有發(fā)生過(guò)FS且沒(méi)有發(fā)展為TLE的和對(duì)照組的人群中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)SCN1A基因特定SNP與熱性驚厥的相關(guān)性[18]，證明SCN1A單基因?qū)NP對(duì)MTLEHS易感性的貢獻(xiàn)，盡管其他編碼鈉離子通道亞基的基因多態(tài)性也可能參與了由FS向MTLEHS的發(fā)展或加強(qiáng)了發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)性。SCN1A基因突變可改變編碼的鈉通道的電生理功能，進(jìn)而不僅可引發(fā)MTLE，影響靶點(diǎn)的藥物敏感性，還可導(dǎo)致全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥[3]。SCN1A基因SNP被認(rèn)為是FS和TLE共同的遺傳易感因素，并且MTLEHS和兒童時(shí)期的FS有關(guān)，復(fù)雜FS發(fā)作時(shí)腦組織缺氧造成正常海馬結(jié)構(gòu)損傷[19]。

2.1.2 單核苷酸多態(tài)性及APOE基因：TLE遺傳差異多表現(xiàn)為單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)。研究表明載脂蛋白E基因可能是MTLE的易感基因，其編碼載脂蛋白E在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、修復(fù)受損細(xì)胞膜、軸索生長(zhǎng)及突觸形成中起重要作用[7]。

APOE基因的三個(gè)等位基因(ε2、ε3和ε4)與一些疾病的發(fā)病年齡、藥物難治性及發(fā)作后意識(shí)障礙存在一定相關(guān)性。ApoEε4等位基因可能致使腦外傷史患者發(fā)生MTLE。人鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白1基因可調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)、增加腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，而此二者均與MTLE的發(fā)生關(guān)系密切。APoEε4等位基因可促進(jìn)腦實(shí)質(zhì)和腦血管內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積，攜帶APoE等位基因的患者大腦修復(fù)損傷的能力下降。通過(guò)對(duì)手術(shù)患者顳葉組織標(biāo)本的研究證實(shí)腦內(nèi)Aβ的沉積與TLE有關(guān)，APoE等位基因還與TLE發(fā)病年齡早及海馬萎縮有一定相關(guān)性[20]。

2.2 多耐藥基因

2.2.1 ABCB1：ATP結(jié)合盒B亞家族成員1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(ATP-binding cassette subfamily B member 1transporter gene,ABCB1)表達(dá)產(chǎn)物為依賴ATP的藥物輸出泵，將藥物泵出細(xì)胞外，交叉抵抗部分結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的親脂類藥物，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，產(chǎn)生耐藥性。存在該基因突變體的人群癲癇抗藥性的幾率可能比正常人高。隨著ABCB1基因50多處SNP陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中與癲癇耐藥相關(guān)性研究較多的有C1236T、G2677T/A和C3435T位點(diǎn)，被認(rèn)為是人群中最常見(jiàn)的突變[21]。

2.2.2 GABRG2：GABA(B)受體亞型1(GABABR1)基因多態(tài)性和MTLEHS的高患病概率相關(guān)[22]。對(duì)漢族人的研究表明，部分MTLE患者存在GABRG2基因245G-A變異，導(dǎo)致多肽鏈第43位殘基精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?，引起GABRG2受體與地西泮等藥物結(jié)合能力下降，導(dǎo)致患者對(duì)常用抗癲癇藥耐藥。

已發(fā)現(xiàn)的與MTELHS相關(guān)基因突變?cè)谄浒l(fā)病過(guò)程中的作、其患者真實(shí)腦功能和代謝異常的反映、攜帶與未攜帶易感基因的患者在腦功能和代謝活動(dòng)上的差異以及在哪些腦區(qū)存在差異，這些問(wèn)題均需要結(jié)合影像學(xué)進(jìn)行補(bǔ)充和證實(shí)。同時(shí)，MTELHS病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性和群體的異質(zhì)性導(dǎo)致單純的影像學(xué)指標(biāo)還無(wú)法完全解釋其發(fā)病機(jī)理，也難以對(duì)潛在的癲癇患者提供診斷依據(jù)?？傊跋駥W(xué)和基因診斷各自存在一定的缺陷而無(wú)法全面地揭示癲癇的發(fā)病機(jī)理。因此，前沿的分子遺傳技術(shù)和先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的結(jié)合為基因相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了獨(dú)特的研究途徑和全新的思路。

然而，目前針對(duì)攜帶易感基因的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦結(jié)構(gòu)和功能研究較少。近年來(lái)，遺傳影像學(xué)研究在老年癡呆及帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中已逐漸展開(kāi)，然而，對(duì)于癲癇的遺傳影像學(xué)研究目前在國(guó)內(nèi)外還是空白。

遺傳影像學(xué)在分子遺傳學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀學(xué)之間形成橋梁，直觀反映疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中腦結(jié)構(gòu)、功能以及代謝的改變，遺傳影像學(xué)可在典型癥狀出現(xiàn)前檢測(cè)出易感基因攜帶者，即發(fā)現(xiàn)處于疾病代償期或者早期的患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，這些改變提示了易感基因在疾病發(fā)病過(guò)程中的作用，為疾病發(fā)病機(jī)制的研究找尋客觀存在的影像學(xué)標(biāo)記，為實(shí)現(xiàn)臨床早期診斷和干預(yù)提供依據(jù)，真正實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

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(本文編輯: 唐潤(rùn)輝)

R81

A

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.10.046

陳自謙

2017-08-29