中藥逆轉腫瘤多藥耐藥性及其機制的研究進展

戴驍意 李婷 朱禮勝 單樂天?

中藥逆轉腫瘤多藥耐藥性及其機制的研究進展

戴驍意 李婷 朱禮勝 單樂天?

腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細胞不僅對某種抗腫瘤藥物耐藥，且對其他結構、作用機制不同的藥物也產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象。透徹探究其耐藥機制，對臨床制定合理的治療方案和采取進一步的治療措施具有重要價值［1］。目前研制的大部分MDR逆轉劑作用靶點單一、療效差、毒副作用強，未能廣泛應用于臨床。近年來，中藥可在多個層面、通過多種機制逆轉MDR的功效日益受到研究者的關注，從中藥中開發(fā)出低毒、高效的MDR逆轉劑已成為目前的研究熱點。作者參考國內(nèi)外文獻，現(xiàn)對近年來中藥逆轉MDR的研究進展進行綜述。

1 腫瘤MDR的產(chǎn)生機制

1.1 膜轉運蛋白的過度表達 腫瘤細胞膜上膜轉運蛋白過度表達，藥物外排增加，導致腫瘤細胞內(nèi)藥物濃度降低，從而介導MDR的產(chǎn)生。尤其是ATP結合性盒型轉運蛋白超家族（ATP-binding cassette transporters super family，ABC轉運體）成員的過度表達，包括P糖蛋白（P-gp）、MDR相關蛋白（MRP）、肺耐藥蛋白（LRP）和乳腺癌耐藥蛋白（BCP）等，為目前研究最深入，也是最普遍的一種耐藥機制。

1.2 細胞凋亡抑制 腫瘤細胞的凋亡受抑制是MDR產(chǎn)生的重要機制之一，細胞凋亡因子（如NF-κB）的活化，及抗凋亡基因（如Bcl-2）的過量表達均會抑制腫瘤細胞凋亡，使腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

1.3 拓撲異構酶Ⅱ的表達異常 拓撲異構酶（Topo）在DNA的復制、轉錄過程中均具有重要的調(diào)控作用，其中TopoⅡ是較多抗腫瘤藥物的作用靶點。這些藥物可與TopoⅡ或TopoⅡ-DNA斷裂復合物結合，干擾基因正常斷裂、重接的過程，使基因被破壞，誘導腫瘤細胞凋亡。故TopoⅡ的表達異常會使化療藥物結合障礙，導致耐藥性的產(chǎn)生。

1.4 藥物解毒酶類活性增強或過表達 谷胱甘肽及相關酶類是機體內(nèi)藥物解毒或消除的重要參與者，主要包括谷胱甘肽S轉移酶（GSTs）、谷胱甘肽合成酶（GS）等，GSTs等過量表達或活性增強，使其與親脂性化療藥物如烷化劑、鉑類化合物等的結合增加，進而導致這些藥物的水溶性增加，藥物的分解和排泄增多，腫瘤細胞內(nèi)藥物濃度降低，從而引起MDR。

1.5 其他 除上述耐藥機制外，腫瘤MDR還可能與相關細胞信號通路的異常、藥物作用靶點的改變、DNA損傷修復能力的異常等因素有關，目前的研究尚認為腫瘤微環(huán)境的改變、腫瘤干細胞等可能與MDR的產(chǎn)生有關。總之，腫瘤MDR的產(chǎn)生是一個多機制、多因素共同作用的過程。

2 中藥單體成分逆轉腫瘤MDR的進展

2.1 黃酮類 （1）姜黃素：姜黃素是一種廣泛存在于姜黃屬植物姜黃、莪術等根莖中的天然酚類色素，可通過下調(diào)P-gp的表達、影響細胞信號通路、促進腫瘤細胞凋亡等多種途徑逆轉腫瘤MDR。人肝癌細胞株HepG2高表達Notch1和NF-κB，楊曉梅等［2］體外實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著抑制HepG2的增殖，同時Notch1和NF-κB的表達明顯下降，推測姜黃素可能通過下調(diào)Notch1的表達，進一步減少NF-κB的活化，從而抑制HepG2的增殖，在一定程度上逆轉腫瘤MDR；姚慶華等［3］研究表明姜黃素可抑制HSP70的表達，升高Bax-2/Bcl的值，進一步激活Caspase-9/Caspase-3的級聯(lián)反應，最終促使A549肺癌細胞凋亡。（2）槲皮素：槲皮素是一種天然的多功能生物黃酮素，副作用小，可以增強化療藥物抗腫瘤的療效，協(xié)同抑制腫瘤生長［4］。陳超等［5］實驗結果顯示槲皮素能顯著提高K562/ADM耐藥細胞中P27蛋白的表達率，而PI3/AKT信號轉導通路活化的效果是迅速下調(diào)P27蛋白的表達，提示其逆轉腫瘤MDR的作用是通過影響PI3/AKT信號轉導途徑實現(xiàn)的。由于槲皮素水解的性質(zhì)，研究均是槲皮素的水解產(chǎn)物，近期有研究表明，槲皮素-谷氨酸共軛物（即完整的槲皮素）抑制P-gp表達的作用要顯著強于槲皮素水解產(chǎn)物［6］，這為臨床上逆轉腫瘤MDR提供新的思路。（3）丹皮酚：《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“徐長卿主鬼物百精蠱毒、疫疾、邪惡氣、溫瘧”，丹皮酚是中藥徐長卿的主要成分，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗菌、抗氧化等作用，尤其是其抗腫瘤作用日益受到關注。錢翠娟等［7］研究結果顯示，經(jīng)丹皮酚處理后的HepG2再接觸TNF-α后，TNF-α所誘導的NF-κB的活化受到抑制，從而抑制后者拮抗細胞凋亡的效應，同時也增強TNF-α所誘導的細胞凋亡作用，故丹皮酚可通過抑制NF-κB的活性誘導HepG2的凋亡，逆轉腫瘤MDR；湯海標［8］證明丹皮酚能促進Bcap 37及MDAMB-453乳腺癌細胞的凋亡，并能將這兩種癌細胞阻滯在G1期，這提示細胞周期阻滯也是丹皮酚抑制癌細胞增殖的機制之一。由此可見，丹皮酚作用機制多樣，可多途徑逆轉腫瘤MDR。

2.2 生物堿類（1）漢防己堿：漢防己堿又稱粉防己堿、漢防己甲素（Tet），是存在于防己科植物粉防己干燥根中的雙芐基異喹啉類生物堿。胡余昌等［9］實驗結果顯示Tet能誘導癌細胞凋亡，對前列腺癌細胞PC3的生長有明顯的抑制作用，進一步研究表明這可能與Tet可誘導PC3細胞Caspase-3蛋白的表達，同時使其底物PARP發(fā)生特異性剪切失活有關；Wnt/β-catenin信號轉導通路異常激活被認為與結腸癌的發(fā)生密切相關，王東旭等［10］研究發(fā)現(xiàn)Tet能抑制Wnt/β-catenin信號轉導，從而誘導癌細胞凋亡，抑制癌細胞增殖，其機制可能與Tet能下調(diào)結腸癌細胞LoVo內(nèi)IGFBP5的表達有關，但二者之間具體的調(diào)節(jié)機制不清；近期又有研究表明［11］，Tet的兩種衍生物HL-42和HL-49能部分阻斷細胞內(nèi)DNA損傷的修復通路，從而抑制三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖并誘導其凋亡，從而逆轉腫瘤MDR。（2）鹽酸千金藤堿：鹽酸千金藤堿是一種從千金藤屬植物中提取的單體化合物，經(jīng)半合成獲得，現(xiàn)已廣泛用于臨床治療由化療引起的白細胞減少。李煒等［12］采用Hoechst 33342熒光染色法檢測到不同濃度的鹽酸千金藤堿處理CNE-1、CNE-2、5-8F三株鼻咽癌細胞后，與對照組比較出現(xiàn)細胞凋亡現(xiàn)象，且隨濃度增大更加明顯，表明其有促進癌細胞凋亡的作用。夏薇等［13］研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸千金藤堿可降低人乳腺上皮細胞癌MCF-7/ADR內(nèi)GST-π的表達水平，且其作用強于維拉帕米，也可促進MCF-7/ADR DNA TopoⅡ介導的DNA解旋作用，但對非耐藥株無影響，由此可以推斷，鹽酸千金藤堿逆轉MDR與提高TopoⅡ的活性和降低GST-π的表達水平有關。（3）靛玉紅衍生物PHⅡ-7：Peng HW等［14］在早期的研究中就發(fā)現(xiàn)靛玉紅衍生物PHⅡ-7對耐藥與非耐藥株細胞均有濃度依賴性的殺傷作用，且IC50相近，可有效降低腫瘤細胞K562/A02、MCF-7/ADR中多藥耐藥蛋白MDR-1的表達，而近期又在實驗中證實PHⅡ-7可通過升高細胞內(nèi)活性氧水平而上調(diào)乳腺癌細胞中DR4、DR5的表達水平，進而促進TRAIL對上述細胞的殺傷［15］。

2.3 皂苷類 （1）柴胡皂苷：柴胡皂苷是傘形科植物柴胡干燥根中的生物活性成分，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用。劉志華［16］在實驗中發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能抑制宮頸癌細胞增殖，10μM以上甚至會導致細胞死亡，且柴胡皂苷處理組在高濃度（10μM）和低濃度（1μM）均能夠顯著增加宮頸癌細胞的凋亡率。在經(jīng)柴胡皂苷處理Hela細胞48h后進一步檢測發(fā)現(xiàn)，隨著柴胡皂苷濃度增加，G1期細胞比例增加而S期細胞比例減少，這表明其抑制癌細胞增殖是通過干擾細胞周期實現(xiàn)的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，細胞周期素CyclinD1和CyclinE表達水平顯著降低，周期抑制蛋白p53和p21表達顯著增加，另外還發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達降低而Bax表達升高，這表明柴胡皂苷一方面可通過干擾細胞周期抑制癌細胞的增殖，另一方面引起細胞凋亡相關基因的表達改變促進腫瘤細胞凋亡，在一定程度上逆轉腫瘤MDR。（2）重樓皂苷：重樓來源于百合科植物或七葉一枝花的根莖，有清熱解毒、消腫止痛、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用，而重樓皂苷即是其抗腫瘤的主要成分，其逆轉腫瘤MDR的作用機制越來越受到研究者的關注。胡煒彥等［17］實驗發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷Ⅰ能抑制體內(nèi)外乳腺癌細胞MCF-7的生長，Western blot法檢測結果顯示，高、中劑量的重樓皂苷Ⅰ可明顯降低腫瘤細胞中Bcl-2和Bax的水平，同時上調(diào)Caspase-3的表達，這表明重樓皂苷Ⅰ是通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白的表達而誘導腫瘤細胞凋亡。張嘉玲等［18］也得到相似的結果，其在實驗中也檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關基因XBP1和ATF4的表達水平，發(fā)現(xiàn)這兩個基因的表達水平上升，證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激也參與了重樓皂苷Ⅰ誘導腫瘤細胞凋亡，這也為臨床治療卵巢癌提供了新思路。

2.4 苯丙素類 近年來，有研究表明某些苯丙素類物質(zhì)也有逆轉腫瘤MDR的作用。如大黃素，朱雅琪等［19］實驗發(fā)現(xiàn)，大黃素可以促進阿霉素抑制K562的增殖并誘導其凋亡，從而逆轉腫瘤MDR，進一步分析認為其機制是直接降低P-gp、Bcr-Abl和STAT5蛋白的表達，而不是抑制P-gp的外排功能；張孟仁［20］用補骨脂提取物R3處理耐藥乳腺癌細胞株MCF-7/ADR 48h后，發(fā)現(xiàn)P-gp表達明顯下降，腫瘤細胞內(nèi)阿霉素的濃度升高，從而逆轉MCF-7/ADR的耐藥性；還有研究發(fā)現(xiàn)［21］，蛇床子素能通過下調(diào)Bcl-2并上調(diào)Bax的表達來誘導人肺癌細胞A549凋亡，進而逆轉耐藥性，下調(diào)Cyclin B1和p-Cdc2的表達進而引起腫瘤細胞G2/M期的阻滯也是其機制之一。

3 中藥復方逆轉腫瘤MDR的進展

3.1 復方藤梨根制劑 何好臣［22］在實驗中發(fā)現(xiàn)，高劑量的復方藤梨根制劑可顯著減小裸鼠人胃癌轉移瘤的瘤重，提示其可抑制胃癌細胞的生長，在一定程度上逆轉腫瘤MDR，進一步研究發(fā)現(xiàn)，復方藤梨根制劑可降低胃癌移植瘤組織內(nèi)NF-κB的表達，從而調(diào)控腫瘤細胞的耐藥、增殖和轉移。姚慶華［23］也在其早期的實驗中觀察到，隨著復方藤梨根制劑劑量加大，人紅白血病細胞K562/ADM內(nèi)P-gp的表達下降，表明抑制P-gp的功能或下調(diào)P-gp的表達也是復方藤梨根制劑逆轉腫瘤耐藥性的機制之一。

3.2 健脾解毒方 Sun等［24］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中PI3K/AKT信號通路過度激活并參與腫瘤MDR的形成，健脾解毒方不僅可抑制裸鼠肝癌原位癌細胞PI3K/AKT信號通路的激活，也可同時抑制肝癌細胞增殖，這提示抑制PI3K/AKT信號通路激活可能是健脾解毒方逆轉腫瘤MDR的機制之一。李敬瑜［25］比較長春新堿和健脾解毒方促進大腸癌多藥耐藥細胞株HCT-8/VCR凋亡的效果，其實驗結果顯示，經(jīng)健脾解毒方處理的腫瘤細胞內(nèi)Bax mRNA的表達明顯高于空白組，Bcl-2 mRNA的表達明顯低于空白組，表明健脾解毒方可通過線粒體凋亡途徑的調(diào)控促進腫瘤細胞凋亡，有效逆轉多重耐藥HCT-8/VCR細胞株對長春新堿的耐受。

3.3 左金丸 付曉伶［26］等實驗發(fā)現(xiàn)，左金丸可抑制P-gp和ABCB1 mRNA的表達，降低耐藥細胞對化療藥物奧沙利鉑（L-OHP）的外排，從而增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性；杜佳［27］等制備了左金丸血清，以探究其對乳腺癌細胞的作用及機制，其研究結果發(fā)現(xiàn)，左金丸藥物血清能明顯下調(diào)細胞周期調(diào)節(jié)蛋白Cyclin D1和Cyclin E的表達，將細胞周期阻滯于G0/G1期，從而抑制乳腺癌細胞MCF-7的增殖，此外，他們還發(fā)現(xiàn)左金丸藥物血清可以上調(diào)凋亡相關蛋白p53、Bax、p21、p27的表達，進而誘導腫瘤細胞凋亡。

3.4 腸胃清 鉑類藥物主要通過hCTR1進入細胞，而ATP7A/ATP7B為鉑類藥物的輸出泵，張勇等［28］研究發(fā)現(xiàn)，腸胃清可上調(diào)hCTR1的表達，降低ATP7A、ATP7B、GST-π和MRP2的蛋白表達，促進細胞攝入化療藥物并抑制其排出，從而增加藥物在腫瘤細胞內(nèi)的蓄積，達到逆轉耐藥、誘導癌細胞凋亡的效果；近期又有研究發(fā)現(xiàn)腸胃清逆轉人結腸癌的耐藥性與其促進腫瘤細胞DNA損傷、促進腫瘤細胞凋亡相關［29］。

3.5 益氣養(yǎng)陰方 益氣養(yǎng)陰方由黃芪、白花蛇舌草、太子參、半枝蓮、生地黃、白術、茯苓、甘草等組成，有滋補肝腎、填精養(yǎng)血、健脾益氣、理氣活血功效，其在抗腫瘤方面的研究不斷深入，已得到臨床應用。李紅玉［30］實驗發(fā)現(xiàn)，相較于益氣養(yǎng)陰方單獨處理，益氣養(yǎng)陰方含藥血清20μl、40μl聯(lián)合柔紅霉素（DNR）對白血病干細胞KGla有更明顯的抑制作用，流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)KGla細胞G0/G1期比率下降，G0/G2期、G0/S期比率升高，這提示益氣養(yǎng)陰方可能通過促進KGla細胞滯留于G1期，從而增強DNR的體外殺傷作用，顯著降低白血病細胞的耐藥性；楊國良等［31］研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰方可抑制Notch信號通路，尤其是抑制Notch1信號受體及配體表達來誘導Lewis肺癌移植瘤的凋亡；而近期又有研究表明，益氣養(yǎng)陰方可上調(diào)線粒體相關凋亡因子Cyt-C、Apaf-1、Smac/Diablo、AIF的表達，致使KG-la細胞通過線粒體途徑凋亡［32］。

［1］ Chang FW,Fan HC,Liu JM,et al． Estrogen Enhances the Expression of the Multidrug Transporter Gene ABCG2-Increasing Drug Resistance of Breast Cancer Cells through Estrogen Receptors． Int J Mol Sci, 2017,18(1):163．

［2］ 楊曉梅,龔明玉,張力．姜黃素對人肝癌HepG2細胞Notch1和NF-κB表達的影響． 現(xiàn)代預防醫(yī)學,2017,(4):714-716,720．

［3］ 姚慶華,林妙,汪玉琪,等． 氧化應激在姜黃素誘導肺癌細胞凋亡中的作用及機制研究． 中華中醫(yī)藥雜志,2016,(2):614-618．

［4］ Waseem Akhar Qureshia, Zhao RF, Ji TJ, et al． Co delivery of doxorubicin and quercetin via mPEG-PLGA copolymer assembly for synergistic anti-tumor efficacy and reducing cardio-toxicity．Science Bulletin,2016,(21):1689-1698．

［5］ 陳超,蔡天革,張榮華,等．6種中藥活性成分對K562/ADM耐藥性逆轉及P27和P170蛋白表達影響． 中成藥,2014,(01):1-4．

［6］ Kim MK,Kim Y,Choo H,et al． Quercetin-glutamic acid conjugate with a non-hydrolysable linker；a novel scaffold for multidrug resistance reversal agents through inhibition of P-glycoprotein．Bioorg Med Chem,2017,25(3):1219-1226．

［7］ 錢翠娟,姚軍,王建文,等．丹皮酚對肝癌細胞HepG2凋亡及NF-κB通路的影響． 中國中醫(yī)藥科技,2010,(1):48-49．

［8］ 湯海標,蔡錦威,劉衛(wèi)國,等． 丹皮酚對乳腺癌細胞的生長抑制作用． 腫瘤學雜志,2014,(4):276-281．

［9］ 胡余昌,陳路,劉宇飛,等． 漢防己甲素對前列腺癌PC3細胞的增殖抑制及誘導凋亡作用． 腫瘤防治研究,2015,(2):142-144．

［10］ 王東旭,袁霜雪,伍秋香,等． 胰島素樣生長因子結合蛋白5與漢防己甲素抑制人結腸癌細胞增殖的關系研究． 中國藥理學通報,2015,(10):1403-1408．

［11］ 吳翱蘭,張榮紅,黃晏軍,等．漢防己甲素衍生物對三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞的抑制作用及其機制．腫瘤,2016,(12):1320-1329．

［12］ 李煒,周詳,錢萍,等．不同濃度的鹽酸千金藤堿對人鼻咽癌細胞的抑制作用實驗研究．中華全科醫(yī)學,2015,(4):562-564,689．

［13］ 夏薇,王寧,王慶端． 鹽酸千金藤堿逆轉MCF-7/ADR細胞多藥耐藥性的作用及其機制． 重慶醫(yī)學,2011,(1):14-16,19．

［14］ Peng HW,Yuan XF,Shi RZ,et al． PHⅡ-7 inhibits cell growth and induces apoptosis in leukemia cell line K562 as well as its MDR-counterpart K562/A02 through producing reactive oxygen species． Europ J Phamarcol,2013,718(1-3):459-468．

［15］ 彭洪薇,李菲,鄭雪蓮,等． 靛玉紅衍生物PH Ⅱ-7促進sTRAIL對乳腺癌細胞及其耐藥株殺傷的機制研究．中國藥理學通報,2015,(5):679-685．

［16］ 劉志華,王剛,沈建飛．柴胡皂苷-D抑制宮頸癌Hela細胞的分子機制研究． 中華中醫(yī)藥學刊,2016,(12):2931-2934．

［17］ 胡煒彥,李菊,賀智勇,等．重樓皂苷Ⅰ對人乳腺癌細胞MCF-7體內(nèi)外生長的抑制作用． 中成藥,2015,(7):1582-1585．

［18］ 張嘉玲,鄭長軍,楊瑞琦,等．重樓皂苷通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激抑制荷瘤小鼠移植瘤生長． 中國實驗診斷學,2015,(9):1450-1453．

［19］ 朱雅琪,嚴方,狄斌,等．大黃素對K562/ADM細胞阿霉素耐藥的抑制作用． 中國藥科大學學報,2014,(4):462-468．

［20］ 張孟仁．中西醫(yī)結合治療乳腺癌的優(yōu)勢．環(huán)球中醫(yī)藥,2012,(12):937-939．

［21］ 呂金敏．蛇床子素誘導人肺腺癌細胞進入G2/M阻滯并引起凋亡性死亡研究． 浙江中西醫(yī)結合雜志,2015,(2):115-117．

［22］ 何好臣,方勇,郭勇,等．復方藤梨根制劑對人胃癌裸鼠腹腔移植瘤NF-κB p65表達的影響． 中國醫(yī)藥導報,2012,(29):13-15．

［23］ 姚慶華,金霞,郭勇．復方藤梨根制劑對K562/ADM多藥耐藥作用的體內(nèi)實驗研究． 中華中醫(yī)藥學刊,2010,(3):635-638．

［24］ Sun B,Meng J,Xiang T,et al． Jianpijiedu fang improves survival of hepatocarcinoma mice by affecting phosphatase and tensin homolog,phosphoinositide 3-kinase,and focal adhesion kinase． J Tradit Chin Med,2013,33(4):479-485．

［25］ 李敬瑜,萬光升,李萍,等．健脾解毒方對裸鼠皮下移植瘤Bax、Bcl-2mRNA表達的影響．上海中醫(yī)藥雜志,2016,(10):77-80．

［26］ 付曉伶,隋華,潘樹芳,等．左金丸通過ABCB1/P-gp途徑對裸鼠人結腸癌多藥耐藥的抑制作用．上海中醫(yī)藥大學學報,2014,(2):47-51．

［27］ 杜佳,孫陽,周錢梅,等．左金丸藥物血清對人乳腺癌MCF-7細胞周期和細胞凋亡的影響．時珍國醫(yī)國藥,2016,(11):2604-2606．

［28］ 張勇,成玲玲,許建華,等．腸胃清對結腸癌肝轉移裸鼠生存期及腫瘤組織銅轉運相關蛋白表達的影響．中國實驗方劑學雜志,2015,(15):92-96．

［29］ 肖海娟,孫玨,許建華,等．腸胃清含藥血清對人結腸癌HCT116/L-OHP耐藥細胞凋亡作用的影響．上海中醫(yī)藥雜志,2016,(2):79-83．

［30］ 李紅玉,史哲新,李德冠,等．益氣養(yǎng)陰法方藥促進KG1a進入細胞周期而增強DNR敏感性的研究．中華中醫(yī)藥學刊,2015,(2):369-372．

［31］ 楊國良,胡丹丹．益氣養(yǎng)陰方影響Lewis肺癌移植小鼠腫瘤生長的實驗研究． 中華全科醫(yī)學,2016,(10):1623-1625,1788．

［32］ 張樹森,徐瑞榮,王兆華,等． 益氣養(yǎng)陰方及其拆方對急性髓系白血病細胞細胞凋亡及Cyt-C,Apaf-1,Smac/Diablo,AIF表達的影響． 中國實驗方劑學雜志,2017,(05):95-100．

310053 浙江中醫(yī)藥大學

*通信作者