胃癌術(shù)后胃腸激素與胃腸動力改變的研究新進展

劉鴻芹 楊芳

胃癌術(shù)后胃腸激素與胃腸動力改變的研究新進展

劉鴻芹 楊芳

胃腸激素是一類由胃腸道（包括胰腺）特殊內(nèi)分泌細胞或神經(jīng)末梢分泌釋放的高效肽類生物活性物質(zhì)。胃腸道激素通過血液循環(huán)或旁分泌作用于靶細胞，主要生理功能是調(diào)節(jié)胃腸道自身活動（如分泌、運動、吸收等）、營養(yǎng)作用以及調(diào)節(jié)食欲和能量平衡。其有些胃腸激素也同時存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，因此稱為腦-腸肽，這些雙重分布的肽類激素有重要生理意義。胃癌根治切除術(shù)后，由于解剖學的改變，常伴有胃腸激素水平及胃腸動力改變。本文對胃癌術(shù)后胃腸激素水平及胃腸動力變化予以綜述。

1 胃腸激素分類

根據(jù)胃腸激素的化學結(jié)構(gòu)可將胃腸激素分為四個家族，即胃泌素族（包括胃泌素和膽囊收縮素）、促胰液素族（包括促胰液素、血管活性腸肽和抑胃肽等）、P物質(zhì)族（包括P物質(zhì)、神經(jīng)加壓素等）、胰多肽族（包括胰多肽、神經(jīng)肽y等）。還有一些胃腸激素尚未確定分類。根據(jù)胃腸激素的功能又可分為興奮型胃腸激素和抑制型胃腸激素。一種胃腸激素常以大小不等的多種分子形式出現(xiàn)在不同的組織或血液中，一般分子大的胃腸激素半衰期長，但作用強度常比小的分子形式要弱。

2 胃腸激素功能和胃癌術(shù)后胃腸激素水平變化

2.1 胃泌素（gastrin，GAS） GAS主要由分布在胃竇、十二指腸的G細胞分泌，此外胰島D細胞也分泌，分為Gas17和Gas34兩種，兩者均具有生物活性。胃泌素不僅能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，還能調(diào)節(jié)增強胃腸運動。此外，胃泌素還能促進胃腸道黏膜及胰腺細胞蛋白質(zhì)、RNA及DNA合成，具有營養(yǎng)壁細胞、主細胞和腸嗜鉻細胞等消化道組織細胞的功能。

胃癌患者血清胃泌素水平明顯高于正常人，且與腫瘤分期相關(guān)，隨著腫瘤進展，血清胃泌素水平升高更為顯著，但胃泌素水平與腫瘤位置并無明顯關(guān)系［1-2］。目前研究提示胃泌素在胃癌的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用［3-4］。胃泌素增高的原因可能為胃癌患者壁細胞結(jié)構(gòu)或胃泌素受體異常，對胃泌素反應不敏感，導致G細胞分泌過多的胃泌素；此外，腫瘤破壞正常壁細胞，導致胃酸分泌減少，反饋促使G細胞分泌過多的胃泌素等。王永華等［5］通過對比不同胃癌手術(shù)術(shù)式患者的胃泌素水平，發(fā)現(xiàn)保留胃竇的近端胃切除術(shù)后患者血清胃泌素含量明顯高于切除胃竇的遠端胃切除和全胃切除術(shù)后患者，也證實胃泌素是胃竇部細胞分泌的。胃癌根治術(shù)后24h，血漿胃泌素水平常顯著升高，一般在術(shù)后5d左右恢復至術(shù)前水平［6］。

2.2 胃促生長素 胃促生長素是由28個氨基酸殘基組成的多肽，是生長激素促分泌物質(zhì)受體（GHSR）的內(nèi)源性配體，僅能有效促進促生長激素（GH）分泌，刺激食欲，且具有調(diào)節(jié)胃酸分泌和促進胃腸動力的作用。胃促生長素在胃腸道及中樞神經(jīng)組織均有分布，是一種腦-腸肽。胃是胃促生長素的最主要來源，主要由胃體黏膜組織中的X/A樣細胞分泌。在促胃腸動力方面，其功能和胃動素相仿，引發(fā)消化間期移行性運動綜合波（migara ting mo tor complex，MMC）的發(fā)生，加速胃的排空和小腸運動。研究顯示低基線濃度的血漿胃促生長素水平和胃腺癌及胃食管結(jié)合部腺癌風險增高相關(guān)，提示胃腸激素在胃癌的發(fā)生中可能起重要作用［7］。

Jeon等研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者行遠端胃大部切除、近端胃大部切除、全胃切除手術(shù)后的患者體內(nèi)胃促生長素水平與術(shù)前比較均有不同程度的下降，近端胃大部切除患者和全胃切除患者下降水平更明顯，而旁路手術(shù)患者胃促生長素水平無明顯下降［8］。胃部分切除術(shù)后總的胃促生長素迅速下降，而活性胃促生長素在術(shù)后1h迅速上升，然后恢復至切除前水平，而活性胃促生長素和總胃促生長素比值在術(shù)后1h降至最低點，術(shù)后3d才恢復至術(shù)前水平［9］。全胃切除術(shù)后血漿胃促生長素可降至術(shù)前10%～30%，雖然會有不同程度恢復，但常不能恢復正常水平。因此，通過手術(shù)后血漿胃促生長素的動態(tài)變化，可以確定胃是循環(huán)中胃促生長素的主要來源，且術(shù)后可由殘胃或其他器官代償產(chǎn)生。同樣通過對手術(shù)切除胃標本胃促生長素mRNA的表達及免疫組織化學研究，也提示近端胃是胃促生長素的主要來源［10］。全胃切除術(shù)后補充胃促生長素可以提高食欲和食物攝入量，減輕體重丟失，改善營養(yǎng)狀況［11］。但有研究提示胃促生長素具有促進胃癌細胞增殖、遷移及浸潤功能，因此，胃癌術(shù)后的應用安全性還需要進一步研究［12］。

2.3 胃動素（motilin，MOT） MOT是由22個氨基酸殘基組成的多肽，由于能刺激胃體運動而得名。胃動素由Mo細胞分泌，主要分布于十二指腸和上段空腸。胃動素的主要生理作用是引發(fā)消化間期移行性運動綜合波的發(fā)生，促進胃收縮和小腸分節(jié)運動，影響胃腸道對水、電解質(zhì)的運輸及胃腸運動。胃動素水平升高引起胃腸道平滑肌的收縮，臨床上會表現(xiàn)為腹痛、腹瀉等胃腸道不適癥狀。

胃腸道惡性腫瘤患者血漿胃動素水平明顯升高，可能由于腫瘤形成過程中，胃動力受到抑制，反饋刺激Mo細胞分泌過量的胃動素造成的［13］。張群等研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者術(shù)后胃動素早期呈現(xiàn)一過性降低，大約術(shù)后1周恢復至術(shù)前水平，原因可能是術(shù)后機體為適應高水平的胃動素，小腸Mo細胞代償性分泌增加所致［14］。胃癌行全胃切除術(shù)后早期傾倒綜合征的發(fā)生和消化間期移行性運動綜合波Ⅲ的消失有關(guān)，而胃動素在引發(fā)消化間期移行性運動綜合波Ⅲ的發(fā)生中是必須的［15］。

2.4 膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK） CCK是由小腸黏膜I細胞釋放的一種肽類激素，合成細胞主要分布于十二指腸和空腸上端的黏膜層，是促進膽囊收縮的主要激素之一。根據(jù)氨基酸數(shù)目可有CCK-12、CCK-33、CCK-39 和CCK-58 等幾種形式，其中CCK-8的生物活性最強。CCK對胃酸分泌有雙向作用，取決于作用不同的受體（CCK-A和CCK-B），內(nèi)源性生長抑素通過前者抑制胃酸分泌，胃泌素通過后者刺激胃酸分泌。

胃癌術(shù)后患者血漿CCK水平及動態(tài)變化和胃切除范圍及吻合方式密切相關(guān)，胃癌術(shù)后CCK的基礎分泌水平較正常人高，全胃切除術(shù)后如果保留食物經(jīng)過十二指腸通路則較單純Roux-en-Y吻合可顯著降低餐后CCK升高水平［16-18］。原因可能是保留了十二指腸生理通道，可以有效反饋抑制過多的CCK分泌。胃癌根治術(shù)后CCK水平升高原因可能與缺乏這種負反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，提示胃癌根治術(shù)保留十二指腸通道可有助于CCK分泌的調(diào)節(jié)。內(nèi)源性CCK升高與全胃切除術(shù)后攝食量減少及體重減輕有關(guān)，阻斷CCK受體后可以增加進食量和體重［19］。

2.5 生長抑素（somatostatin，SS） SS主要由存在于胃黏膜、胰島中的D細胞分泌，此外神經(jīng)系統(tǒng)也有生長抑素分泌。生長抑素有多種分子形式，主要有SS-14 和SS-28。中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌生長抑素可加速胃排空，但在周圍系統(tǒng)，該激素為抑制性激素，對內(nèi)外分泌反應均有廣泛抑制作用。生長抑素可抑制絕大多數(shù)的胃腸激素分泌，抑制胃酸分泌、胃腸運動及膽囊收縮，從而抑制胃排空、抑制腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運等。

胃癌患者術(shù)后胃腸轉(zhuǎn)運加快、多種胃腸激素分泌增多等均會通過負反饋機制刺激生長抑素分泌。全胃切除術(shù)后患者的生長抑素水平會明顯升高，不經(jīng)過十二指腸的重建方式的患者，餐后生長抑素水平升高更加明顯［18，20-21］。

2.6 血管活性腸肽 血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）由28個氨基酸殘基組成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，在胃腸道黏膜中，以十二指腸和結(jié)腸分布最多，有較強的血管舒張作用、支氣管擴張作用、平滑肌松弛作用，對胃腸活動起抑制性調(diào)節(jié)作用，并抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，促進水和碳酸氫鹽等分泌。

胃癌患者血漿及胃液中VIP水平較正常對照組明顯升高［22］。提示檢測VIP有重要意義，可能作為潛在腫瘤標記物。此外，VIP可通過下調(diào)cMyc表達抑制胃癌細胞增殖［23］。胃大部切除術(shù)后空腹血漿VIP明顯升高，但與胃排空時間無明顯相關(guān)性［24］。提示VIP在胃部術(shù)后胃排空的調(diào)節(jié)中可能并不起主要作用。

3 胃癌術(shù)后胃腸動力的變化

麻醉的抑制、手術(shù)創(chuàng)傷性炎癥及胃腸激素改變等諸多因素影響，腹部手術(shù)后胃腸道功能常受到抑制。早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以加速胃腸運動及胃腸激素恢復。在胃腸功能逐步回復后，由于解剖及生理改變，患者常伴有不同程度胃腸功能紊亂。導致胃腸功能紊亂的原因除了正常生理通道改變外，胃腸激素分泌改變起重要作用。遠端胃切除術(shù)后食管下括約肌壓力下降，蠕動波的時間和振幅增加，但蠕動波速度下降，反復間歇蠕動波頻率增加；餐后胃泌素及胰多肽無明顯上升，而CCK和神經(jīng)降壓素顯著增高［25］。張群等報道遠端胃切除術(shù)后第7天，仍有89.7%的患者胃電節(jié)律異常［14］，可能胃大部切除術(shù)破壞胃的正常解剖結(jié)構(gòu)致使胃排空失調(diào)，且由于切除正常的胃電起搏點導致胃電節(jié)律紊亂，此外異位起搏點的產(chǎn)生也是殘胃電節(jié)律紊亂的重要原因。

4 小結(jié)

綜上所述，胃腸激素與胃腸動力關(guān)系密切，胃腸激素在調(diào)節(jié)胃腸運動中起重要作用，且部分胃腸激素和腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。胃全部或部分切除術(shù)后胃腸功能紊亂原因除神經(jīng)、解剖因素外，與胃腸激素對胃腸運動調(diào)節(jié)失調(diào)密切相關(guān)。胃腸激素種類繁多，其作用不是孤立的，相互之間形成復雜的神經(jīng)內(nèi)分泌反饋調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，從而達到整體功能的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，積極開展相關(guān)研究對臨床具有重要指導意義。

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