彌散加權(quán)成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列不匹配在覺醒型卒中的應(yīng)用進(jìn)展

宋磊，高波，沈桂權(quán)

卒中是一種高致殘、高死亡的疾病[1]?！吨袊毙匀毖宰渲性\治指南2014》推薦重組人組織型纖溶酶原激活物（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓為發(fā)病4.5 h內(nèi)急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的首選治療方案[2]。研究顯示，約25%的AIS為覺醒型缺血性卒中（wake-up ischemic stroke，WUIS），該類卒中患者多于覺醒后被患者本人或目擊者發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)功能障礙[3]。由于WUIS發(fā)病時間未知，且溶栓受嚴(yán)格時間窗限制，即使將“最后看上去正?！弊鳛樽渲邪l(fā)病時間，多數(shù)患者也早已錯過靜脈溶栓時間窗，因此許多WUIS患者被排除在靜脈溶栓方案之外[3-4]。如何準(zhǔn)確判斷時間窗并挽救WUIS成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）等技術(shù)能較為客觀地反映WUIS早期病理改變[3-6]，本文就DWI-FLAIR在WUIS診斷及指導(dǎo)溶栓治療方面的相關(guān)進(jìn)展給予綜述。

1 DWI和FLAIR技術(shù)的應(yīng)用價值

評估發(fā)病時間和判斷缺血半暗帶對治療WUIS極為重要。缺血半暗帶是卒中急性期治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其大小隨著時間流逝而消失，演變過程通常有著明顯的個體差異。研究認(rèn)為，探測腦組織缺血后“組織病理時間窗”可精確反映腦缺血半暗帶動態(tài)變化，并對指導(dǎo)缺血性卒中的血管再通治療有重大價值[7]。

腦梗死早期，血流中斷數(shù)分鐘內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞膜上的鈉-鉀腺嘌呤核苷酸三磷酸（Na+-K+adenosine triphosphate，Na+-K+ATP）酶發(fā)生功能障礙，造成神經(jīng)元發(fā)生細(xì)胞毒性水腫，DWI上表現(xiàn)為高信號；相比于神經(jīng)元細(xì)胞，腦間質(zhì)細(xì)胞（如腦血管內(nèi)皮細(xì)胞）對缺血的耐受力較強(qiáng)，約3～4 h后血腦屏障才被破壞，形成血管源性水腫[3-4]。DWI與FLAIR顯影存在的時間差（即DWI陽性，F(xiàn)LAIR陰性）間接反映了腦組織梗死后的病理生理改變，表明病灶被監(jiān)測可能為發(fā)病后3～4 h，該現(xiàn)象稱為DWI-FLAIR不匹配，從而為判斷WUIS的發(fā)病時間提供了較為客觀的證據(jù)[6]。AOKI等[8]對3 h、4.5 h及6 h的FLAIR信號研究發(fā)現(xiàn)，隨著時間延長，F(xiàn)LAIR的信號強(qiáng)度逐漸升高，認(rèn)為對于3～6 h梗死灶的信號改變可以通過DWIFLAIR不匹配識別，而3～4.5 h時間窗內(nèi)的病灶，不匹配的特異性更高[9-10]。

DWI-FLAIR不匹配間接推測卒中發(fā)病時間的關(guān)鍵在于FLAIR信號判讀，而腦實質(zhì)FLAIR信號的顯示建立在視覺判斷基礎(chǔ)上，即信號有或無，但這種判斷主觀性強(qiáng)，容易造成偏倚[11]。另外，若觀測者對FLAIR病灶的閱片經(jīng)驗不足，F(xiàn)LAIR輕微高信號有時會被錯誤劃入不匹配組，但其信號改變可能并非與缺血組織的真實病理生理過程一致。研究顯示，有時FLAIR輕微的信號改變時，發(fā)病可能已超過4.5 h，若將此FLAIR信號作為不匹配指導(dǎo)溶栓，實際是不合理的[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，梗死體積、腦白質(zhì)疏松癥、圖像質(zhì)量和不同觀察者間判讀結(jié)果是否一致對FLAIR信號的判斷也存在較大影響[13]。另有研究顯示，F(xiàn)LAIR信號強(qiáng)度和發(fā)病時間的關(guān)系取決于側(cè)支血管循環(huán)狀態(tài)，在側(cè)支循環(huán)良好的患者中，病灶在FLAIR的顯示強(qiáng)度與發(fā)病時間關(guān)系不大[14]。

多項研究認(rèn)為，判讀FLAIR信號影響因素較多，但DWI-FLAIR不匹配作為簡便易行的檢測缺血半暗帶手段之一，不僅能反映腦組織缺血后血腦屏障破壞情況，還可預(yù)測WUIS發(fā)病時間[3-4]。因此，評估與預(yù)測WUIS發(fā)病時間，DWI-FLAIR不匹配是較為可行的影像學(xué)檢查方法。

2 DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓可行性

WUIS與發(fā)病時間明確的卒中臨床與影像特點(diǎn)一直存在爭議。既往研究認(rèn)為，WUIS在被發(fā)現(xiàn)時的臨床癥狀較發(fā)病明確的缺血性卒中重，血管再通后預(yù)后亦較差[15-16]；而MACKEY等[17]對1854例缺血卒中的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，WUIS（273例，占14.3%）與非覺醒組的臨床基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅表現(xiàn)為WUIS發(fā)病平均年齡較大和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分較高。MORADIYA等[18]研究顯示，治療后的WUIS和非覺醒組卒中14 d病死率及6個月不良預(yù)后相近。此外，ROVERI等[19]定量研究3 h內(nèi)WUIS早期梗死征象（early ischemic changes，EICs），并和3 h內(nèi)發(fā)病時間明確且接受rt-PA治療的卒中患者進(jìn)行對比顯示，兩組的基線Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）無統(tǒng)計學(xué)差異。COSTA等[20]研究亦顯示，WUIS與標(biāo)準(zhǔn)時間窗內(nèi)的缺血性卒中臨床特征與早期影像學(xué)特點(diǎn)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且WUIS也未出現(xiàn)較差的預(yù)后結(jié)果。

目前，關(guān)于W U I S與發(fā)病時間明確的卒中間的D W I-F L A I R不匹配是否有差別尚無定論。K I M等[21]對6 h內(nèi)2 59例患者進(jìn)行研究顯示，2 h內(nèi)兩組DW IFLAIR不匹配的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（50.0%vs51.5%，P=0.92）；但2 h后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2～3 h：16.1%vs44.4%，P=0.020；3～4 h：13.8%vs36.4%，P=0.040；4～5 h：5.6%vs29.6%，P=0.050）。該研究表明，用DWI-FLAIR不匹配識別WUIS發(fā)病時間窗并指導(dǎo)靜脈溶栓，時間越早，可能效果越好。并非所有FLAIR信號都隨時間逐漸升高。GROSSE-DRESSELHAUS等[22]研究發(fā)現(xiàn)，56例幕下AIS患者中有12例在6 h后FLAIR為陰性，且2例在20h后仍是陰性，因此認(rèn)為DWIFLAIR不匹配指導(dǎo)溶栓僅適用于幕上。

目前，有關(guān)用DWI-FLAIR不匹配來指導(dǎo)WUIS靜脈溶栓的效果探討已經(jīng)有多項研究報道[9，13，23]。RUBIN等[9]認(rèn)為，DWI-FLAIR不匹配識別發(fā)病時間3～4.5 h的WUIS有較高的特異性和陽性預(yù)測值。大樣本、多中心的研究顯示，DWI-FLAIR不匹配在4.5 h的敏感性為62%，特異性為78%，陽性預(yù)測值為83%，陰性預(yù)測值為54%[13]；而對另一小樣本19例的WUIS研究發(fā)現(xiàn)，僅8例患者存在DWI-FLAIR不匹配[23]。這些研究表明，DWI-FLAIR不匹配對識別WUIS發(fā)病時間窗有一定預(yù)測價值，但各研究結(jié)果存在差異，且普遍敏感性較差。近來有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DWI圖像上梗死灶體積＞15 ml，而FLAIR顯示陰性時，利用DWIFLAIR不匹配指導(dǎo)溶栓可行性較好[24]。另有研究顯示，用DWI-FLAIR不匹配篩選WUIS的影像標(biāo)準(zhǔn)是FLAIR信號強(qiáng)度比（signal intensity ratio，SIR）達(dá)1.15，認(rèn)為該值可以很好校正觀測者對于FLAIR圖像信號判讀的一致性[25]。

3 DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓現(xiàn)狀

目前，對DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)WUIS靜脈溶栓的有效性和安全性的研究仍存在爭議[4，9，25-27]。AOKI等[26]對10例WUIS行靜脈溶栓發(fā)現(xiàn)，24 h內(nèi)血管再通有7例，48 h內(nèi)無患者出現(xiàn)癥狀性腦出血（symptomatic intracranial hameorrhage，sICH），4例患者在3個月的改良Rankin評分（modified Rankin Score，mRS）為0～2分，臨床預(yù)后較好。AOKI等[4]對24例溶栓組（FLAIR顯示陰性，溶栓治療）和28例對照組（患者首次發(fā)現(xiàn)卒中癥狀的發(fā)病時間3～4.5 h內(nèi)，不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的rt-PA溶栓治療）的對比研究發(fā)現(xiàn)，兩組出現(xiàn)sICH的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義；溶栓組7 d后的NIHSS評分（總的NIHSS評分差值≥10分）顯著恢復(fù)患者為11例，而對照組為5例，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（46%vs18%，P=0.038）。ODLAND等[27]把10例WUIS分為4例DWIFLAIR不匹配組和6例匹配組（DWI陽性，F(xiàn)LAIR陽性），比較溶栓前后NIHSS評分和sICH差值，結(jié)果顯示不匹配組溶栓后NIHSS評分的平均差值為4.0分，匹配組為4.8分；10例患者均無sICH；認(rèn)為用DWI-FLAIR不匹配選擇WUIS會排除許多可能從溶栓中受益的患者。因此，DWI-FLAIR不匹配篩選WUIS尚缺乏統(tǒng)一的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，各研究結(jié)果存在差異。

目前，數(shù)項關(guān)于DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓有效性和安全性的大型研究正在進(jìn)行中。磁共振成像指導(dǎo)覺醒型卒中溶栓有效性和安全性研究（efficacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake-up stroke，WAKEUP）是歐洲一個多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗[28]，基于發(fā)病時間4.5 h內(nèi)用DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)rt-PA治療WUIS患者，并且篩選病例時排除了DWI上較大梗死灶（DWI＞100 ml或＞1/3的大腦中動脈區(qū)域）。急性覺醒型卒中和發(fā)病時間不明確卒中阿替普酶溶栓實驗（THrombolysis for Acute Wake-up and unclear-onset Strokes with alteplase at 0.6 mg/kg Trial，THAWS）是日本進(jìn)行的一項關(guān)于rt-PA（0.6 mg/kg）治療WUIS的多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放治療、盲法終點(diǎn)試驗[29]，該研究也類似于WAKE-UP。若這些試驗獲得成功，WUIS靜脈溶栓的相關(guān)有效性和安全性數(shù)據(jù)將更為完善。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，WUIS作為卒中一種特殊的發(fā)病形式，其臨床特點(diǎn)可能有別于清醒狀態(tài)下起病的缺血性卒中，而目前越來越多的研究支持對WUIS采取靜脈溶栓。MRI技術(shù)的發(fā)展，特別是近年來多數(shù)研究基于DWI-FLAIR不匹配來判斷腦組織缺血后病理生理學(xué)改變的組織時間窗以及評估卒中發(fā)生后缺血半暗帶的狀況的應(yīng)用，使其判定發(fā)病時間窗成為可能，但DWI-FLAIR不匹配的敏感性較低，而且不同觀察者對FLAIR信號的判斷也存在較大差異。因此，如何提高DWI-FLAIR不匹配的敏感性和定量分析FLAIR信號的變化，對篩選出更多符合靜脈溶栓的WUIS病例變得相當(dāng)重要。通常情況下，隨著發(fā)病時間的延長，能夠符合溶栓的WUIS患者逐漸減少，因此今后的研究重點(diǎn)應(yīng)是擴(kuò)大篩選時間窗4.5 h后病例，以提高溶栓患者的比例，或許能使更多患者受益。

[1] WANG W，JIANG B，SUN H，et al. Prevalence，incidence，and mortality of stroke in China：results from a nationwide population-based survey of 480687 adults[J]. Circulation，2017，135（8）：759-771.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[3] RIMMELE D L，THOMALLA G. Wake-up stroke：clinical characteristics，imaging fi ndings，and treatment option - an update[J/OL]. Front Neurol，2014，5：35. DOI：10.3389/fneur.2014.00035. http://doi.org/10.3389/fneur.2014.00035.

[4] AOKI J，SAKAMOTO Y，KIMURA K. Intravenous thrombolysis increases the rate of dramatic recovery in patients with acute stroke with an unknown onset time and negative FLAIR MRI[J]. J Neuroimaging，2016，26（4）：414-419.

[5] ROMANO J G，SMITH E E，LIANG L，et al.Outcomes in mild acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis：a retrospective analysis of the Get With the Guidelines-Stroke registry[J]. JAMA Neurol，2015，72（4）：423-431.

[6] EMERIAU S，BENA?SSA A，TOUBAS O，et al.Can MRI quantif i cation help evaluate stroke age?[J]. J Neuroradiol，2016，43（2）：155-162.

[7] DAVIS S，DONNAN G A. Time is Penumbra：imaging，selection and outcome. The Johann jacob wepfer award 2014[J]. Cerebrovasc Dis，2014，38（1）：59-72.

[8] AOKI J，KIMURA K，IGUCHI Y，et al. FLAIR can estimate the onset time in acute ischemic stroke patients[J]. J Neurol Sci，2010，293（1-2）：39-44.

[9] RUBIN M N，BARRETT K M. What to do with wake-up stroke[J]. Neurohospitalist，2015，5（3）：161-172.

[10] THOMALLA G，GERLOFF C. Treatment concepts for wake-up stroke and stroke with unknown time of symptom onset[J]. Stroke，2015，46（9）：2707-2713.

[11] CHENG B，BRINKMANN M，F(xiàn)ORKERT N D，et al. Quantitative measurements of relative fl uid-attenuated inversion recovery（FLAIR）signal intensities in acute stroke for the prediction of time from symptom onset[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2013，33（1）：76-84.

[12] EBINGER M，GALINOVIC I，ROZANSKI M，et al. Fluid-attenuated inversion recovery evolution within 12 hours from stroke onset：a reliable tissue clock?[J]. Stroke，2010，41（2）：250-255.

[13] THOMALLA G，CHENG B，EBINGER M，et al. DWI-FLAIR mismatch for the identif i cation of patients with acute ischaemic stroke within 4?5 h of symptom onset（PRE-FLAIR）：a multicentre observational study[J]. Lancet Neurol，2011，10（11）：978-986.

[14] WOUTERS A，DUPONT P，CHRISTENSEN S，et al. Association between time from stroke onset and fl uid-attenuated inversion recovery lesion intensity is modif i ed by status of collateral circulation[J]. Stroke，2016，47（4）：1018-1022.

[15] NADEAU J O，F(xiàn)ANG J，KAPRAL M K，et al.Outcome after stroke upon awakening[J]. Can J Neurol Sci，2005，32（2）：232-236.

[16] JIMéNEZ-CONDE J，OIS A，RODRíGUEZCAMPELLO A，et al. Does sleep protect against ischemic stroke? Less frequent ischemic strokes but more severe ones[J]. J Neurol，2007，254（6）：782-788.

[17] MACKEY J，KLEINDORFER D，SUCHAREW H，et al. Population-based study of wake-up strokes[J].Neurology，2011，76（19）：1662-1667.

[18] MORADIYA Y，JANJUA N. Presentation and outcomes of "wake-up strokes" in a large randomized stroke trial：analysis of data from the International Stroke Trial[J/OL]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22（8）：e286-e292. DOI：10.1016/j.jstrokecerebrovas dis.2012.07.016. http://dx.doi.org/10.1016/j.jstrokecer ebrovasdis.2012.07.016.

[19] ROVERI L，LA GIOIA S，GHIDINELLI C，et al.Wake-up stroke within 3 hours of symptom awareness：imaging and clinical features compared to standard recombinant tissue plasminogen activator treated stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22（6）：703-708.

[20] COSTA R，PINHO J，ALVES J N，et al. Wake-up stroke and stroke within the therapeutic window for thrombolysis have similar clinical severity，imaging characteristics，and outcome[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25（3）：511-514.

[21] KIM B J，KIM H J，LEE D H，et al. Diffusionweighted image and fl uid-attenuated inversion recovery image mismatch：unclear-onset versus clearonset stroke[J]. Stroke，2014，45（2）：450-455.

[22] GROSSE-DRESSELHAUS F，GALINOVIC I，VILLRINGER K，et al. Diff i culty of MRI based identif i cation of lesion age by acute infra-tentorial ischemic stroke[J/OL]. Plos One，2014，9（3）：e92868. DOI：10.1371/journal.pone.0092868. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0092868.

[23] HUISA B N，LIEBESKIND D S，RAMAN R，et al.Diffusion-weighted imaging-f l uid attenuated inversion recovery mismatch in nocturnal stroke patients with unknown time of onset[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22（7）：972-977.

[24] PAYABVASH S，TALEB S，BENSON J C，et al. The effects of DWI-infarct lesion volume on DWI-FLAIR mismatch：is there a need for size stratif i cation?[J]. J Neuroimaging，2017，27（4）：392-396.

[25] KIM T，CHUNG J W，JANG M S，et al. The role of the signal intensity ratio on fl uid-attenuated inversion recovery in stroke patients achieving successful recanalization with endovascular treatment[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（7）：1528-1534.

[26] AOKI J，KIMURA K，IGUCHI Y，et al. Intravenous thrombolysis based on diffusion-weighted imaging and fl uid-attenuated inversion recovery mismatch in acute stroke patients with unknown onset time[J].Cerebrovasc Dis，2011，31（5）：435-441.

[27] ODLAND A，S?RVOLL P，ADVANI R，et al.Are the current MRI criteria using the DWI-FLAIR mismatch concept for selection of patients with wake-up stroke to thrombolysis excluding too many patients?[J/OL]. Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2015，23：22. DOI：10.1186/s13049-015-0101-7.http://doi.org/10.1186/s13049-015-0101-7.

[28] THOMALLA G，F(xiàn)IEBACH J B，?STERGAARD L，et al. A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial to test eff i cacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake-up stroke（WAKE-UP）[J]. Int J Stroke，2014，9（6）：829-836.

[29] KOGA M，TOYODA K，KIMURA K，et al.THrombolysis for acute wake-up and unclear-onset strokes with alteplase at 0. 6 mg/kg（THAWS）Trial[J].Int J Stroke，2014，9（8）：1117-1124.