非癡呆性血管性認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

陳紅霞，郭姍姍，武一平，宋彥麗，林杰

近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程不斷加快，血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）發(fā)生率呈顯著上升趨勢(shì)。血管性癡呆（vascular dementia，VD）已成為繼阿爾茨海默病之后第二大常見(jiàn)癡呆，應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員關(guān)注。非癡呆性血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment-no dementia，VCIND）作為VCI分類診斷中的程度診斷，目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，給臨床研究、診斷及治療帶來(lái)困難。雖然目前已經(jīng)圍繞VCIND開展了一些研究，但是關(guān)于VCIND的概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病程、危險(xiǎn)因素、神經(jīng)心理學(xué)特征和治療等方面仍存在一些爭(zhēng)議，尚需深入研究，以便更好為臨床服務(wù)?，F(xiàn)從以下方面對(duì)VCIND進(jìn)行概述，將VCI攻關(guān)前移，為臨床防治提供指導(dǎo)意義。

1 VCIND的概念

為了識(shí)別處于VCI最早階段和那些有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為血管性癡呆的個(gè)體，VCIND這一概念被提出[1]。VCIND被認(rèn)為是血管性癡呆早期階段，一些患者可能會(huì)發(fā)生認(rèn)知障礙的進(jìn)一步損害甚至發(fā)展為癡呆，而另一些患者認(rèn)知障礙可能會(huì)改善甚至恢復(fù)正常認(rèn)知狀態(tài)[2]。雖然近幾十年VCI的臨床定義有了很大發(fā)展，但是直到今天仍不確切。有研究將VCIND定義為臨床癡呆評(píng)定量表評(píng)分為0.5分的腦血管病患者[3]。然而，為了更好地評(píng)價(jià)在不同人群中VCIND的發(fā)生率及發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，迫切需要建立一個(gè)統(tǒng)一共識(shí)的定義及標(biāo)準(zhǔn)。

2 VCIND的流行病學(xué)

目前絕大多數(shù)調(diào)查研究針對(duì)血管性癡呆及老年性癡呆患者，而對(duì)VCIND的調(diào)查研究相對(duì)較少。TANG等[4]對(duì)香港大學(xué)附屬醫(yī)院328例急性腦梗死患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)180例患有VCIND。意大利一項(xiàng)關(guān)于VCIND的研究結(jié)果顯示VCIND的發(fā)生率為9.6%，其發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)為認(rèn)知功能正常人群概率的3倍[5]。一項(xiàng)針對(duì)497例社區(qū)65歲以上人群的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)人群中VCIND患病率為8.5%，且卒中3個(gè)月后VCIND的發(fā)生率為26.9%[6]。另外，中國(guó)一項(xiàng)以北京上海2個(gè)社區(qū)599例卒中患者為基礎(chǔ)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，這一人群的卒中后認(rèn)知障礙非癡呆患者達(dá)48.91%，而血管性癡呆患者達(dá)32.05%[7]。這些研究均說(shuō)明VCIND的高發(fā)病率特點(diǎn)，因此應(yīng)該早期發(fā)現(xiàn)VCIND，并進(jìn)行有效預(yù)防及治療，最大程度降低癡呆的發(fā)病率。

3 VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)卒中防治工程委員會(huì)發(fā)布了《2016中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》[8]，其中提出VCIND作為VCI分類診斷中的程度診斷，即：①日常能力基本正常；②復(fù)雜的工具性日常能力可以有輕微損害；③不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。HARRISON等[9]對(duì)30篇關(guān)于VCIND的隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，指出很可能的VCIND（probable or possible VCIND），即：①不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②至少有一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知障礙；③存在血管性危險(xiǎn)因素；④日常生活能力正常。至今為止，VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一，造成臨床研究的結(jié)論真實(shí)性有待進(jìn)一步考量。

4 VCIND的影響因素

4.1 腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素 LU等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血管性的危險(xiǎn)因素加重年輕缺血性卒中患者的認(rèn)知功能損害，尤其是有高血壓、高脂血癥、長(zhǎng)期吸煙史和高同型半胱氨酸血癥的患者。中年時(shí)期暴露于血管性危險(xiǎn)因素可能加重老年時(shí)期的認(rèn)知功能損害[11]。一項(xiàng)以探討急性缺血性卒中患者頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙之間的潛在關(guān)聯(lián)的橫斷面研究[12]，在校正了年齡、性別、教育程度、婚姻、飲酒、吸煙、體育鍛煉、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心房顫動(dòng)、心肌梗死和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分后發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈高度狹窄患者患認(rèn)知障礙的可能性是無(wú)頸動(dòng)脈狹窄患者的1.49倍，而且其認(rèn)知障礙與右頸動(dòng)脈高度狹窄更相關(guān)。

4.1.1 腦血管疾病 龍翠英等[13]經(jīng)多因素相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，額葉、顳葉、丘腦梗死及梗死病灶數(shù)量是導(dǎo)致VCIND的主要因素。一項(xiàng)關(guān)于腦微出血與卒中后VCIND患者轉(zhuǎn)歸相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多因素分析顯示，腦微出血是卒中后VCIND轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其比值比為4.3，經(jīng)單因素分析，認(rèn)知功能恢復(fù)正常的卒中患者大多較年輕，無(wú)高血壓、腦微出血及腦白質(zhì)疏松[14]。ZHANG等[15]研究發(fā)現(xiàn)患有腦白質(zhì)疏松癥的患者，其認(rèn)知功能水平與腦白質(zhì)疏松水平及血管狹窄程度呈正相關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)對(duì)日本農(nóng)村老年人的研究顯示隱性腦缺血性病變易造成VCIND[16]。WANG等[17]研究發(fā)現(xiàn)前循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作患者的腦計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像結(jié)果有助于早期預(yù)測(cè)VCI的發(fā)生，與非認(rèn)知障礙患者相比，腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）和達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）均顯著下降，腦血容量（cerebral blood volume，CBV）無(wú)差異，而MTT與蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。

4.1.2 高血壓 世界上1/3的成年人和2/3年齡超過(guò)65歲的老年人患有高血壓[18]。目前關(guān)于高血壓與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究諸多，但是相關(guān)性仍不確定。一項(xiàng)大型縱向研究發(fā)現(xiàn)中年時(shí)期高血壓與20年后認(rèn)知功能下降關(guān)系密切[19]。SHANG等[20]對(duì)西安偏遠(yuǎn)農(nóng)村地區(qū)的1799例年齡40～85歲的研究對(duì)象進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)及簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評(píng)分，通過(guò)Logistics回歸分析提示血壓升高與中年時(shí)期的認(rèn)知障礙呈正相關(guān)，但隨著年齡的增長(zhǎng)，這一陽(yáng)性關(guān)聯(lián)也隨之下降，研究結(jié)果表明不同年齡組的具體血壓管理策略對(duì)于維持認(rèn)知功能至關(guān)重要。目前關(guān)于血壓變異性與認(rèn)知障礙的研究少見(jiàn)，MCDONALD等[21]對(duì)353例年齡超過(guò)65歲的社區(qū)老人進(jìn)行5年隨訪發(fā)現(xiàn)，日間收縮壓變異性與MMSE評(píng)分及劍橋認(rèn)知測(cè)試評(píng)分下降獨(dú)立相關(guān)，增加的血壓變異性與老年人認(rèn)知障礙有關(guān)。亦有研究報(bào)道，在腦血管病高危的老年患者中，增加的血壓變異性是認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。另有研究顯示，高血壓病程與老年認(rèn)知功能惡化有重要相關(guān)性[23]。

4.1.3 血漿同型半胱氨酸 CHENG等[24]對(duì)104例高同型半胱氨酸血癥患者進(jìn)行分組，一組給予葉酸、維生素B6和B12干預(yù)治療，另一組給予安慰劑，結(jié)果表明給予干預(yù)治療的中年和老年高同型半胱氨酸血癥患者均能改善其認(rèn)知功能。馬洪穎等[25]在VCIND的影響因素研究中發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能正常者相比，VCIND患者血漿同型半胱氨酸水平顯著升高，并且是VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WANG等[26]發(fā)現(xiàn)在腦小血管病患者中血漿同型半胱氨酸及尿酸水平與輕度VCI呈正相關(guān)，可能是輕度VCI的預(yù)測(cè)因素，研究結(jié)果顯示其與MoCA總分、執(zhí)行功能、語(yǔ)言能力、延遲回憶、視空間能力等呈負(fù)相關(guān)，但是補(bǔ)充葉酸及維生素B12等降低同型半胱氨酸的治療方法是否能夠阻止腦小血管病患者輕度VCI的發(fā)生仍需進(jìn)一步研究。LUO等[27]對(duì)129例患有輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的新疆維吾爾族人進(jìn)行同型半胱氨酸代謝酶的基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，其與MCI的發(fā)生有關(guān)，MS基因的A2756G多態(tài)性是MCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，仍需大樣本數(shù)據(jù)的研究證實(shí)該結(jié)論。

4.1.4 糖尿病 高薇薇等[28]研究表明，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)疏松是VCIND發(fā)生的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究顯示，糖尿病和抑郁癥與卒中后認(rèn)知功能減退相關(guān)，尤其是執(zhí)行功能[29]。與血糖正常的人相比，無(wú)論是1型還是2型糖尿病患者認(rèn)知減退的風(fēng)險(xiǎn)都大幅度增加，而且患癡呆風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2倍，其病因是多因素的，廣泛受關(guān)注的機(jī)制是腦灌注降低。糖尿病導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損及增加患VCI的風(fēng)險(xiǎn)，但是其確切機(jī)制仍不明確，有研究發(fā)現(xiàn)toll樣受體刺激釋放的促炎細(xì)胞因子和趨化因子導(dǎo)致血管損傷可能是糖尿病患者血管損傷及其認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)理[30]。一項(xiàng)以高脂飲食所致糖尿病的大鼠為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)指出，患有VCI的糖尿病大鼠存在神經(jīng)元缺失、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活及全腦血流減少，高脂飲食可加快VCI的病理進(jìn)程[31]。

4.1.5 心房顫動(dòng) 一項(xiàng)以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的大型研究顯示，有心房顫動(dòng)的患者認(rèn)知功能下降很快，其與VCI及阿爾茨海默病相關(guān)性認(rèn)知障礙的發(fā)生率均較非心房顫動(dòng)患者高，控制心血管代謝危險(xiǎn)因素是心房顫動(dòng)患者預(yù)防不良認(rèn)知結(jié)果的潛在目標(biāo)[32]。一項(xiàng)以探討腦梗死后VCI危險(xiǎn)因素的研究表明，經(jīng)單因素分析，年齡、糖化血紅蛋白、心房顫動(dòng)、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、超敏C反應(yīng)蛋白、吸煙以及飲酒與VCI的發(fā)生呈正相關(guān)，且經(jīng)多元Logistic回歸分析，年齡、糖化血紅蛋白、高血壓、高同型半胱氨酸血癥及超敏C反應(yīng)蛋白與VCI呈獨(dú)立相關(guān)[33]。TIWARI等[34]研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)卒中的心房顫動(dòng)患者中，心房顫動(dòng)與認(rèn)知能力下降獨(dú)立相關(guān)。

4.2 睡眠障礙 睡眠是機(jī)體整合、復(fù)原和鞏固記憶的重要過(guò)程，是維持機(jī)體功能不可缺少的重要部分。睡眠障礙是VCI患者常見(jiàn)的不適主訴，老年人主觀睡眠障礙可能預(yù)示著認(rèn)知損害。一項(xiàng)發(fā)表在神經(jīng)病學(xué)雜志上的關(guān)于睡眠障礙與認(rèn)知功能下降的研究發(fā)現(xiàn)，頻繁打鼾者在執(zhí)行功能及處理問(wèn)題速度方面更差，但在情景記憶及語(yǔ)言方面沒(méi)有差異性，那些存在嚴(yán)重白天嗜睡的患者，執(zhí)行功能嚴(yán)重受損，但其他認(rèn)知方面未發(fā)生改變[35]。JIANG等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在VCIND患者中，睡眠效率與MoCA評(píng)分之間存在顯著正相關(guān)（r=0.632；P＜0.001），匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、睡眠潛伏期和覺(jué)醒指數(shù)與MoCA評(píng)分顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.787，-0.740，-0.772；P＜0.001），這項(xiàng)研究結(jié)果表明VCIND患者有不同的異常睡眠特征，包括睡眠效率低，睡眠潛伏期延長(zhǎng)，不寧腿和片段睡眠。VCIND異常睡眠可能與認(rèn)知障礙有關(guān)。VCI與睡眠障礙的相關(guān)性正受到重視，睡眠障礙與VCIND孰因孰果，兩者之間是合病或并病尚不明確，缺乏進(jìn)一步的相關(guān)研究。

4.3 甲狀腺激素 甲狀腺激素在人類大腦功能中起重要作用[37]。其促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞分化及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成，對(duì)促進(jìn)及維持學(xué)習(xí)、記憶等高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)極為重要[38]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠腦梗死后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙與低游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）相關(guān)，而缺血早期給予甲狀腺激素干預(yù)，對(duì)于大鼠的短時(shí)記憶減退有預(yù)防和改善作用[39]。馬洪穎等[25]的研究也發(fā)現(xiàn)，VCIND患者促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平呈下降趨勢(shì)，F(xiàn)T3低于認(rèn)知功能正常者，多因素分析結(jié)果顯示FT3是VCIND的保護(hù)因素。

4.4 文化程度 卒中后的VCI在不同個(gè)體之間存在很大差異，即使在相同的腦損傷情況下也是如此，教育水平是解釋這些差異的一個(gè)潛在的保護(hù)性因素，但它對(duì)VCI的影響是不確定的。一項(xiàng)以探討急性缺血性卒中患者認(rèn)知功能障礙的影響因素的橫斷面研究顯示，經(jīng)多因素Logistic回歸分析，高脂血癥、女性、NIHSS評(píng)分高、居住于農(nóng)村及高齡是急性缺血性卒中患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，高教育水平和經(jīng)常運(yùn)動(dòng)是其保護(hù)因素[40]。KESSELS等[41]對(duì)青年卒中后正規(guī)教育與VCI的薈萃分析研究表明，雖然以往研究中發(fā)現(xiàn)教育水平與卒中后VCI相關(guān)，但其影響很小，對(duì)一個(gè)大型卒中隊(duì)列的進(jìn)一步分析表明教育對(duì)卒中后執(zhí)行功能障礙的影響是由年齡調(diào)節(jié)的，即使在相對(duì)年輕的卒中患者中也是如此。教育水平本身并不是認(rèn)知儲(chǔ)備的有效指標(biāo)，多指標(biāo)方法可能更有效，但尚未針對(duì)VCI進(jìn)行研究。

近年來(lái)，對(duì)VCI的研究越來(lái)越多，因?yàn)楝F(xiàn)在腦血管發(fā)病率居高不下，在中國(guó)卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)80.97%[7]，即使有輕微認(rèn)知損害也會(huì)對(duì)生活造成影響，認(rèn)知功能可能進(jìn)一步惡化發(fā)展為癡呆。目前對(duì)血管性癡呆尚無(wú)有效治療方法，因此，對(duì)VCIND進(jìn)行早期識(shí)別、研究及干預(yù)治療，對(duì)預(yù)防癡呆發(fā)生、減少社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)、改善患者生存質(zhì)量具有重大現(xiàn)實(shí)意義。

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