卒中恢復和康復
——基礎與臨床科學研究的一年回顧

急性卒中的治療進展及卒中單元的廣泛建立使得卒中后存活率及預期壽命有所增加。然而，卒中仍是全球首位長期致殘的病因，改善卒中預后成為許多國家首要的醫(yī)療目標。為減少卒中后初期損傷，當前策略主要是緊急溶栓和/或血管內介入治療相結合。原文作者為美國南卡羅萊納醫(yī)科大學卒中中心的馮武威醫(yī)生及其同事，馮醫(yī)生曾獲全美最佳神經內科醫(yī)生稱號，并在2015年國際卒中大會上獲美國卒中學會首屆卒中康復獎。為了更好地理解影響卒中恢復的重要決定因素，及尋找能減輕卒中后神經功能損傷和提高生活質量的創(chuàng)新、有效、易達到的卒中恢復及康復模式，馮醫(yī)生及同事檢索了近5年（2012-2016年）專業(yè)期刊中已發(fā)表的平均影響因子＞3分的卒中恢復和康復方面的文章，撰寫了這篇綜述。卒中治療需要基礎與臨床研究共同協(xié)作，才能將研究成果更好地轉化應用于臨床。最近幾年，尤其是2016年，無論是基礎還是臨床研究領域，卒中恢復和康復都取得了諸多可喜進步。本文通過回顧這些研究進展，以期更好地識別、整合其中的重要發(fā)現(xiàn)，進而轉化為未來可應用于臨床并使患者獲益的干預決策。

1 基礎研究方面

1.1 血腦屏障 在尋找有效的神經保護劑過程中，研究人員試圖研究血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）找到修復功能障礙的新方法。GURNIK等研究了血管緊張素-2（angiotensin 2，Ang-2）在卒中引起的BBB功能障礙中的角色作用。他們觀察Ang-2對野生型和功能代償小鼠BBB通透性的影響，結果發(fā)現(xiàn)Ang-2功能代償小鼠，即血管內皮誘導性特異表達Ang-2的小鼠，其內皮表現(xiàn)出血管周膜細胞覆蓋減少和內皮細胞/胞膜樣/囊泡增加，以及BBB的滲透性增加的現(xiàn)象。在經歷了60 min永久性大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）事件后，Ang-2表達小鼠（實驗組）較對照組野生型小鼠梗死灶更大、BBB通透性更高。隨后用血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑AKB-9785阻斷Ang-2表達，而這樣處理后確實有效改善了上述的BBB損傷。由此得出，Ang-2可能是缺血性卒中過程中保護BBB完整性的潛在治療靶點，但還需要人類藥物研究進行驗證。

同樣被認作是保護BBB和減少神經元損傷的另一“新靶點”是由上皮特異表達的組成性激活突變型肌動蛋白解聚因子（actindepolymerising factor，ADF）。眾所周知，在缺血后的初始階段基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases，MMP-9）可能通過降解內皮細胞連接蛋白和基底膜導致BBB破壞。有研究發(fā)現(xiàn)在ADF轉基因小鼠能潛在減少大腦中動脈閉塞60 min后引起的MMP-9依賴性遲發(fā)BBB損傷。然而，SHI團隊闡明，雖然晚期出現(xiàn)（3～6 h，缺血再灌注損傷后）的BBB損傷確實依賴于MMP-9，但局部缺血后30～60 min的早期，BBB輕微滲漏卻與MMP-9活性無關，這點很重要，意味著缺血早期BBB的輕微損傷可以部分地逆轉。

此外，LOU的團隊還研究了血管旁小膠質細胞是如何幫助修復BBB的損傷，結果表明嘌呤受體P2Y12缺陷型小鼠未能修復BBB漏洞，這提示小膠質細胞可能參與了BBB損傷修復。

1.2 神經元凋亡和自噬 PENG等進行的研究表明，F(xiàn)OXO3a是介導神經元凋亡的關鍵轉錄因子，并在氧化應激誘導的神經元細胞死亡期間受組蛋白脫乙酰酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）選擇性調節(jié)；BAIK等發(fā)現(xiàn)在缺血狀態(tài)下，Pin1可經由Notch信號傳導通路促進神經元凋亡。在腦損傷的一定階段，自噬途徑的過度活化可作為一種神經元的保護機制。

1.3 miRNA在血管生成中扮演“新角色”幾項研究表明，各種miRNA參與調節(jié)卒中后血管生成。例如，miR-107在MCAO后顯著上調，若其被抑制則導致缺血邊界區(qū)毛細血管密度降低。此外，CABALLERO-GARRIDO的團隊研究證實了miR-155抑制劑能縮小梗死體積、促進神經功能恢復，CHEN的團隊闡釋了miR-126對小鼠的神經恢復作用。VERMA等還使用果蠅模型證明miRNA除了調節(jié)血管生成外，還是突觸信號傳導的調節(jié)因子，與神經細胞凋亡密切相關。

1.4 炎性復合物對炎癥和神經損傷的作用 眾多炎性復合物中，已證明兩個家族涉及缺血性腦損傷——核苷酸結合寡聚化結構域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族和造血干擾素誘導的核抗原（pyrin and haematopoietic interferon-inducible nuclear antigens，PYHIN）家族。DENES等研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，基因NLRC4（屬于NLR家族）和AIM2（屬于PYHIN家族）敲除的小鼠更能抵抗局部腦缺血。KAUSHAL等敲除小鼠的NLRP1和caspase-1基因得到的實驗結論則有助于解釋引發(fā)卒中或腦損傷后的神經炎癥和軸索變性的機制。

1.5 線粒體能量代謝 線粒體是細胞環(huán)境中維持能量生產的主要細胞器，在中樞神經系統(tǒng)中，神經元可以將損傷的線粒體轉運到星形膠質細胞進行循環(huán)再利用。HAYAKAWA等發(fā)現(xiàn)，短暫性局灶腦缺血后，星形膠質細胞通過鈣依賴性機制主動釋放功能性線粒體進入相鄰神經元，使其更加耐受缺血應激。另外，CHIKKA等認為腸細胞的線粒體功能障礙可以激活潛在的神經保護性免疫途徑。這個“隔山打牛”理論支持了腸腦的串擾機制，也進一步說明了卒中后炎癥可以由線粒體介導。WANG的團隊則更大膽地提出線粒體上TDP-43（此位點在線粒體功能障礙后誘導細胞死亡）可作為神經退行性病變治療的新靶點。

1.6 干細胞治療的基礎研究 最近，神經干細胞（neural stem cells，NSCs）已成為卒中模型移植細胞候選者。但問題是，卒中急性期的內源性宿主環(huán)境可能影響NSCs移植的存活率。WAKAI團隊發(fā)現(xiàn)，如果移植的NSCs在體外培養(yǎng)中進行缺氧預處理，則預處理組比非預處理組在腦出血中有更多的NSCs存活。

1.7 腦-機治療 CAPOGROSSO等另辟蹊徑，他們繞過了修復腦損傷的嘗試，采用可以恢復患者行為功能的計算機創(chuàng)新技術。該團隊開發(fā)了一種腦脊髓界面系統(tǒng)。該系統(tǒng)可破譯來自運動皮層的信號，代替大腦控制腿部運動。將來有希望應用于皮層下梗死損傷功能的替代治療。

2 臨床成果方面

2.1 卒中康復指南誕生 2016年第一個《成人卒中康復指南》的出臺具有里程碑意義。該指南由美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會發(fā)布，并得到了5個專業(yè)康復協(xié)會贊同。指南共提出了229項建議涉及41個專題，它的發(fā)布將更有效地指導今后的臨床治療。

2.2 運動功能康復治療的進展 經跨學科綜合手臂康復評估（Interdisciplinary Comprehensive Arm Rehabilitation Evaluation，ICARE）研究歷時12個月的試驗，團隊得出了意料之外且令人沮喪的結果：較高劑量的康復治療不一定會轉化為更好的康復效果。LANG等的另一項上肢輕癱試驗進一步支持該觀點。由此可見康復治療也需要循序漸進。

2.3 有關康復比例的研究 PRABHAKARAN和BYLOW等的團隊先后發(fā)現(xiàn)卒中患者“康復比例”相對固定。FENG的團隊進一步認為皮質脊髓束病變負荷達到7.00 cc以上，患者將無法有效恢復其運動功能且治療劑量與運動恢復程度無明顯相關性。

2.4 卒中后早期活動 BERNHARDT等報道的國際多中心早期康復試驗（A Very Early Rehabilitation Trial，AVERT）Ⅲ期研究結果也證實了卒中后24 h內開始的高劑量離床活動相比傳統(tǒng)普通照護，3個月時良好結局更低，提示卒中后非常早時期應以簡單的離床活動方案為宜。

2.5 干細胞治療的前景 STEINBERG等將骨髓來源的間充質細胞移植到18例卒中患者，以測試其安全性和初步效果。所有患者均經歷一次或多次不良事件，其中包括6例嚴重不良事件，盡管未留后遺癥。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分平均改善了2分，小于最小臨床重要差異（minimal clinically important different，MCID）規(guī)定值4分，但Fugl-Meyer運動功能（Fugl-Meyer Motor Function，F(xiàn)MMF）量表評分改善了11.4分。

2.6 顱腦與外周刺激的研究 經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）已成為非侵入性腦刺激的一種新途徑，也成為卒中康復治療的熱點。CHHATBAR等通過8項已發(fā)表的研究以Meta回歸方法揭示了電流密度與運動障礙改善之間的劑量-反應關系，如果證明更高的電流是有效和安全的，將可能在tDCS卒中恢復領域帶來深遠的影響。咽電刺激（pharyngeal electric stimulation，PES）試驗是針對吞咽功能康復治療手段的探討，結果盡管得出無差異的結論，但研究團隊認為這與PES劑量較小有關。

最后，作者強調卒中康復是一個充滿活力的科學領域，近年來，不論是在基礎研究還是臨床研究領域都有若干突破。2017年卒中恢復領域的研究關鍵點仍是：①更好地了解卒中恢復過程的病理生理機制及影響因素，尤其是卒中后90 d內；②確定“新靶點”；③利用腦可塑性機制最大限度地維持、保護和恢復腦功能；④確保基礎和轉化研究緊密結合，極力解決臨床實踐中未滿足的需要；⑤通過協(xié)作、嚴謹、透明的研究努力以實現(xiàn)康復性卒中后治療。