司盼,裴璐璐,方慧,郭藝楠,許予明,宋波
非致殘性缺血性腦血管事件(n o ndisabling ischemic cerebrovascular events,NICE)是發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管疾病,包括短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)、輕型卒中(minor stroke,MS)及癥狀迅速緩解,未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。2010年中國成人TIA流行病學調(diào)查結(jié)果顯示,中國人口標化TIA患病率高達2.4%,據(jù)此推算中國TIA現(xiàn)患人群數(shù)量高達2300萬[1]。中國國家卒中登記Ⅱ(China National Stroke RegistryⅡ,CNSRⅡ)數(shù)據(jù)顯示,缺血性卒中(ischaemic stroke,IS)比例為85%,其中MS比例占IS人群46.4%[2]。TIA/MS 7 d內(nèi)缺血性事件復發(fā)率約7%,3個月復發(fā)率為12%[3],而盡早積極干預可顯著降低TIA和MS患者卒中復發(fā)風險。多種因素對NICE的早期卒中復發(fā)風險具有預測價值,主要分為臨床類、影像類、生物標記物類。生物標記物可提示TIA/MS病理生理過程,為臨床診斷及治療提供依據(jù),逐漸成為研究熱點。本文就生物學標記物在NICE風險預測的研究進展進行綜述。
1.1 血管假性血友病因子 血管假性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)通過促進血管動脈粥樣斑塊炎癥反應、募集炎癥細胞至受損血管等多種因素參與血栓形成的病理生理過程[4]。GREISENEGGER等[5]前瞻性納入2002-2007年929例NICE患者,隨訪5560人年,發(fā)現(xiàn)血漿vWF濃度升高是全因死亡的獨立預測因子[校正風險比(hazard ratio,HR)1.19,95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)1.04~1.36,P=0.01]。維生素干預卒中預防(Vitamin Intervention for Stroke Prevention,VISP)研究納入2100例非致殘性卒中患者[6],隨訪2年,發(fā)現(xiàn)血清vWF升高與卒中再發(fā)(校正HR1.19,P=0.018)及全因死亡率(HR1.21,P=0.0122)相關,提示vWF在NICE人群卒中復發(fā)及死亡風險評估方面具有重要作用。
1.2 涂層血小板 在雙重促凝因子(膠原和凝血酶)刺激下,涂層血小板(coated-platelets)表面磷脂酰絲氨酸和促凝蛋白水平升高,增強凝血酶原復合物活性進而促進血栓形成[7]。KIRKPATRICK等[8]連續(xù)納入329例無癥狀性頸動脈狹窄患者,平均隨訪10.1個月,發(fā)現(xiàn)血漿涂層血小板≥45%及頸動脈狹窄≥50%對預測卒中及TIA復發(fā)有較高特異性(78%)及敏感性(92%)。在此基礎上,KIRKPATRICK等[9]進一步連續(xù)納入171例TIA患者,以30 d再發(fā)卒中為終點事件,發(fā)現(xiàn)涂層血小板的終點事件預測價值高于ABCD2[曲線下面積(area under the cure,AUC)(0.78±0.07)vs(0.54±0.07),P=0.01],涂層血小板≥51.1%使30 d卒中復發(fā)風險升高大約10.72倍,提示涂層血小板在TIA人群卒中復發(fā)風險評估方面具有重要作用。
除vWF外,抗磷脂抗體(antiphospho-lipid antibody,aPL)家族抗磷脂抗體酰絲氨酸/磷脂酶原的免疫抗體IgG與TIA后卒中復發(fā)及死亡相關[10],可溶性腫瘤壞死因子α受體1、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、腦鈉素N端前體肽也可以有效預測NICE人群全因死亡事件(HR1.45,P=0.02;HR1.31,P=0.002;HR1.34,P=0.002)[5],D-二聚體也與IS復發(fā)相關[11]。血栓形成因子參與血栓形成的病理生理過程,對NICE人群的預后有較確定的預測價值。
2.1 高敏C反應蛋白 高敏C反應蛋白(highsensitive C-reactive protein,hsCRP)參與動脈粥樣硬化的過程,是一種重要的炎癥因子。氯吡格雷用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究(Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events,CHANCE)納入發(fā)病24 h內(nèi)的MS[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)≤3]和TIA患者(ABCD2≥4)3044例,隨訪90 d發(fā)現(xiàn),血漿hsCRP>3 mg/L是聯(lián)合血管事件(缺血性或出血性卒中、心肌梗死、血管性死亡)的獨立危險因素(校正HR1.46,95%CI1.08~1.98,P=0.0039)。這種預測作用在1年的隨訪中仍然存在[12]。
2.2 白細胞介素-3 3 白細胞介素-3 3(interleukin-33,IL-33)通過促進梗死灶膠質(zhì)細胞及巨噬細胞增殖分化、產(chǎn)生細胞因子而調(diào)節(jié)卒中后免疫應答[13]。QIAN等[14]連續(xù)性納入2014-2015年發(fā)病72 h內(nèi)的206例IS患者,81例年齡、性別匹配對照人群,研究發(fā)現(xiàn)血清IL-33水平與急性缺血性卒中梗死體積呈負相關(P=0.036),MS患者(NIHSS<6)血清IL-33水平較對照組高(P<0.001),該研究進一步進行了3個月的隨訪,發(fā)現(xiàn)血清高水平IL-33是良好功能預后(Barthel指數(shù)>85分)的獨立預測因子(OR0.932,95%CI0.882~0.986)。目前關于IL-33在腦血管病人群中的研究較少,且樣本量很小,尚需大樣本的研究驗證IL-33在NICE人群預后的預測價值。
除hsCRP、IL-33外,脂蛋白相關磷脂酶2、炎性細胞(中性粒細胞、小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞等)、細胞因子(IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α等)、趨化因子(基質(zhì)細胞衍生因子-1、趨化因子、趨化蛋白-1等)、氧自由基、損傷關聯(lián)分子模式(高遷移率族蛋白、過氧化物還原酶等)等多種炎癥因子參與動脈粥樣硬化及血管狹窄的病理生理過程[15],尚需大量研究驗證其在NICE人群預后的預測價值。
3.1 血糖代謝異常 在IS患者中,60%~70%存在糖代謝異常,糖尿病是IS患者發(fā)病6個月不良預后的獨立危險因素[16]。CHANCE研究結(jié)果顯示,糖化白蛋白超過15.5%可降低雙抗在NICE人群中的效應,增加IS復發(fā)風險(HR1.69,95%CI1.09~2.63,P=0.002)[17]。該研究進一步發(fā)現(xiàn),與正常血糖患者相比,伴有空腹血糖受損及糖尿病的NICE患者,3個月卒中復發(fā)風險分別升高大約1.6倍和2.4倍(HR1.57,95%CI1.13~2.19;HR2.38,95%CI1.97~2.88)[18],以上兩項研究提示糖代謝異常可能會增加NICE卒中復發(fā)風險。
3.2 腎功能異常 低腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)是腎損傷重要指標之一,參與心腦血管疾病的調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)歸過程。2015年,ZHOU等[19]對CHANCE數(shù)據(jù)庫中5150例NICE人群進行腎功能和抗血小板治療的相互作用的分析,結(jié)果顯示:eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的NICE患者不能從抗血小板治療中獲益(HR1,P=0.99)。
除糖代謝異常、腎功能異常,代謝綜合征、高脂血癥、高同型半胱氨酸等代謝產(chǎn)物可有效預測NICE人群血管事件的短期復發(fā)風險[16]。
4.1 MicroRNA 研究發(fā)現(xiàn)MicroRNA(miRNA)參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運,高密度脂蛋白作為miRNA載體共同參與心腦血管病的病理生理過程[20]。WU等[21]連續(xù)性納入2013-2014年81例TIA患者及92例健康對照人群,發(fā)現(xiàn)TIA人群中血清miR-23b-3p、miR-29b-3p和miR-181a-5p水平顯著升高(P<0.001),且與卒中復發(fā)高危組(ABCD3評分6~9分)顯著相關(P<0.001),miRNA系列在卒中預后風險評估方面具有重要作用[22]。
4.2 其他基因 WANG等[23]基于CHANCE研究,在2933例MS和TIA患者中探索雙抗患者卒中復發(fā)風險與CYP2C19基因多態(tài)性的關系,結(jié)果顯示CYP2C19功能正常型患者,雙抗可降低其90 d卒中復發(fā)風險(P=0.02),而攜帶該基因功能缺失型人群可減弱雙抗作用,可能預示著更高的卒中復發(fā)風險。
基因?qū)W能更精準地識別NICE后卒中復發(fā)的高危人群,是未來發(fā)展的方向。
血清可溶性CD40配體升高是MS或高危TIA患者90 d內(nèi)卒中復發(fā)的獨立危險因素(P=0.008)[24],肽素水平升高對TIA患者卒中復發(fā)也有較高預測價值[25],在臨床中易于獲取,逐漸成為IS檢測指標。
綜上所述,生物學標記物參與了NICE的病理生理過程,且在臨床預后方面有重要價值。目前這些生物學標記物在NICE發(fā)病中的確切機制及其臨床應用仍需要進一步探索,同時積極尋找新型NICE生物學標記物是未來的發(fā)展方向。
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