非致殘性缺血性腦血管事件的預(yù)后評(píng)估

郭藝楠，裴璐璐，司盼，許予明，宋波

非致殘性缺血性腦血管事件（n o ndisabling ischemic cerebrovascular events，NICE）指發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件。在我國NICE擁有龐大的人群基礎(chǔ)，2012年開展的中國國家卒中登記Ⅱ（China National Stroke RegistryⅡ，CNSRⅡ）結(jié)果顯示，與2007年相比，短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和輕型卒中（minor stroke，MS）占缺血性卒中（ischemic stroke，IS）人群比例呈上升趨勢（51.23%vs44.07%）[1]。因此對(duì)NICE患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)分層及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)減輕我國NICE疾病負(fù)擔(dān)尤為重要。目前評(píng)價(jià)缺血性腦血管病預(yù)后的評(píng)分模型多針對(duì)IS或TIA人群，尚無針對(duì)NICE人群的預(yù)后評(píng)分模型，因此本文將對(duì)近年涉及NICE人群的預(yù)后模型進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究提供依據(jù)，并為現(xiàn)階段NICE患者臨床治療和預(yù)后評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。

1 基于危險(xiǎn)因素的預(yù)測模型

1.1 ESRS與SPI-Ⅱ評(píng)分 Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Essen Stroke Risk Score，ESRS）來自氯吡格雷與阿司匹林相比用于缺血事件高?；颊咴囼?yàn)（Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events，CAPRIE）[2]，最早用于預(yù)測缺血性卒中、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化性周圍動(dòng)脈疾病患者長期卒中和復(fù)合心血管事件的發(fā)生。2008年WEIMAR等[3]前瞻性地納入85家卒中單元的852例急性缺血性卒中/TIA患者，平均隨訪17.5個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESRS≥3分患者再發(fā)卒中或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于ESRS＜3分的患者[9.7%vs5.1%；比值比（odds ratio，OR）2.00，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.08～3.70]。2000年，KERNAN等[4]在卒中預(yù)測工具-Ⅰ（Stroke Prognostic Instrument-Ⅰ，SPI-Ⅰ）評(píng)分基礎(chǔ)上提出了SPI-Ⅱ評(píng)分，研究發(fā)現(xiàn)，低危（0～3分）、中危（4～7分）及高危（8～15分）患者2年卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為10%、19%及31%。2011年MENG等[5]利用CNSR數(shù)據(jù)納入11 384例發(fā)病14 d內(nèi)的急性缺血性卒中或TIA患者，研究發(fā)現(xiàn)，ESRS和SPI-Ⅱ評(píng)分對(duì)1年卒中復(fù)發(fā)有一定預(yù)測價(jià)值[曲線下面積（area under the cure，AUC）0.59]，該評(píng)分適用于中國人群。

1.2 ABCD2模型 ABCD2模型是經(jīng)典的NICE后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型[6]，被多個(gè)國家推薦應(yīng)用于TIA患者初步危險(xiǎn)分層[7-8]，但隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，ABCD2模型的預(yù)測價(jià)值受到限制。2015年一篇納入29項(xiàng)研究共計(jì)13 766例發(fā)病7 d內(nèi)TIA患者的Meta分析顯示[9]，該模型對(duì)于ABCD2≥4分的患者7 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)預(yù)測的敏感度尚可（86.7%，95%CI81.4～90.7），但特異度較低（35.4%，95%CI33.3～37.6）。且在ABCD2＜4分的低?；颊咧腥杂?0%的患者合并頸動(dòng)脈狹窄或心房顫動(dòng)，該模型并不能將此類高危人群加以辨別。

基于危險(xiǎn)因素的評(píng)分模型簡單易于操作，可快速對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但其未涉及病因?qū)W及影像學(xué)指標(biāo)，獲取信息較為單一，預(yù)測價(jià)值不高。

2 基于病因?qū)W的預(yù)測模型

2.1 90天復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（recurrence risk estimator at 90 days，RRE-90） RRE-90模型最初是用于急性卒中后90 d復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的網(wǎng)絡(luò)評(píng)分[10]，2011年一項(xiàng)回顧性研究將該模型應(yīng)用于彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）高信號(hào)的TIA患者[11]，發(fā)現(xiàn)RRE＞2分的患者7 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于RRE≤2分的患者（18%vs1%，P＜0.01），與ABCD2模型相比，預(yù)測價(jià)值有所提高（AUC 0.85vs0.57，P＜0.001）。

2.2 ABCDE+模型 2012年，ENGELTER等[12]前瞻性對(duì)248例TIA患者影像學(xué)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DWI高信號(hào)、國際類肝素藥物治療急性缺血性卒中試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型中大動(dòng)脈粥樣硬化型均是TIA后90 d卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素（61%vs35%，P=0.01；46%vs14%，P＜0.001）。該模型對(duì)TIA患者90 d卒中復(fù)發(fā)預(yù)測價(jià)值高于ABCD2模型（AUC 0.67vs0.48，P=0.04），但該研究為單中心小樣本研究，尚未得到有效的驗(yàn)證。

相對(duì)于單純的基于危險(xiǎn)因素的評(píng)估模型，基于病因?qū)W的評(píng)估模型預(yù)測價(jià)值有所提高，但操作較為復(fù)雜，且預(yù)測價(jià)值一般，目前仍需大樣本的研究來探索預(yù)測價(jià)值更高的基于病因?qū)W的模型。

3 基于影像學(xué)的評(píng)估模型

3.1 ABCD3-I模型及其改良 2010年MERWICK等[13]首先提出ABCD3-I評(píng)分模型，該模型對(duì)TIA患者90 d預(yù)后評(píng)估高于ABCD2模型（0.60vs0.71，P=0.007）。2016年一項(xiàng)納入全球16家多中心共計(jì)2176例7 d內(nèi)TIA患者的匯總分析再次證實(shí)[14]，ABCD3-I模型對(duì)于TIA后7 d內(nèi)卒中發(fā)生預(yù)測價(jià)值遠(yuǎn)高于ABCD2模型（AUC 0.84vs0.74），因此對(duì)TIA患者進(jìn)行緊急頭顱磁共振及血管影像檢查是十分必要的。

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的流行病學(xué)在亞洲人群和歐美人群中存在顯著差異[15]。一項(xiàng)來自日本福岡數(shù)據(jù)庫的前瞻性研究納入693例發(fā)病7 d內(nèi)的TIA患者[16]，將顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄加入ABCD3-I模型，提出ABCD3-I（d，c/i）模型。該模型對(duì)TIA后短期卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值高于ABCD2模型（7 d AUC 0.67vs0.54，P=0.003；90 d AUC 0.63vs0.57，P=0.12），但遠(yuǎn)期預(yù)測價(jià)值有限（3年AUC 0.61vs0.57，P=0.13）。

由于回憶偏倚及研究背景的不同，雙重TIA的預(yù)測價(jià)值備受爭議。一項(xiàng)基于南京卒中登記的研究前瞻性納入658例發(fā)病3 d內(nèi)完成頭顱磁共振成像的TIA患者[17]，發(fā)現(xiàn)在組織學(xué)上反映TIA波動(dòng)的雙重DWI（不同時(shí)期/不同循環(huán)的DWI高信號(hào)）預(yù)測價(jià)值高于基于病史的雙重TIA。該研究創(chuàng)新性地將雙重DWI替代雙重TIA，形成New ABCD3-I評(píng)分，與ABCD3-I模型相比，提高了TIA后90 d內(nèi)卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值（AUC 0.759vs0.729；P=0.035），但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 腦小血管病影像對(duì)NICE的預(yù)測價(jià)值 腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性梗死（lacunar infarct，LI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space，EPVS）是重要的腦小血管病變（smallvessel disease，SVD）的影像評(píng)價(jià)指標(biāo)，同樣也是影響NICE后卒中復(fù)發(fā)及認(rèn)知障礙的重要因素[18]。

2015年，一項(xiàng)來自韓國的納入50 0例發(fā)病24 h內(nèi)TIA患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，CMBs是TIA后90 d發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）3.66，95%CI1.47～9.09][19]。隨后2016年一項(xiàng)納入15家多中心共計(jì)5068例卒中和TIA患者的薈萃分析再次證實(shí)CMBs可增加IS/TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）1.8，95%CI1.4～2.5]，且隨著CMBs數(shù)目的增多，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)逐漸上升（RR1 CMB=1.8，RR2～4 CMBs=2.4，RR≥5 CMBs=2.7）[20]。NICE后認(rèn)知障礙同樣是影響NICE患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，2017年來自牛津血管病研究團(tuán)隊(duì)對(duì)400例小卒中[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）≤3]和TIA患者NICE后認(rèn)知水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)早期WMH體積與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)分（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）成負(fù)相關(guān)（R=-0.183，P＜0.001），WMH可作為評(píng)價(jià)NICE患者認(rèn)知功能評(píng)價(jià)的影像標(biāo)記物。

2017年來自牛津和香港大學(xué)的血管研究團(tuán)隊(duì)將包括上述4種影像標(biāo)記物的總腦小血管病評(píng)分（total SVD score）用于NICE患者卒中復(fù)發(fā)評(píng)估[21]。該研究分別納入了來自牛津和香港1028例IS/TIA患者和974例IS患者，結(jié)果顯示隨著總SVD評(píng)分的升高缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（HR1.32，95%CI1.16～1.51，P＜0.0001），總SVD評(píng)分可以更加全面地評(píng)價(jià)腦小血管病變對(duì)NICE預(yù)后的影響。

3.3 其他影像學(xué)標(biāo)記物的最新進(jìn)展 大動(dòng)脈狹窄、DWI高信號(hào)、多發(fā)梗死等影像學(xué)標(biāo)記物對(duì)NICE患者預(yù)后評(píng)估有重要意義。2016年一項(xiàng)納入5237例NICE患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)ABCD3-I模型中年齡、高血壓、糖尿病與NICE患者90 d卒中復(fù)發(fā)無關(guān)，而模型中的臨床癥狀、DWI高信號(hào)、頸動(dòng)脈狹窄3項(xiàng)最高可增加18.5%的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[22]。來自哥倫比亞大學(xué)和杜蘭大學(xué)的一項(xiàng)納入1258例NICE患者的多中心回顧性隊(duì)列研究表明，大血管狹窄是NICE患者短期卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（OR6.69，95%CI3.10～14.50；OR8.13，95%CI3.86～17.12），而不伴有大血管狹窄及急性梗死灶時(shí)短期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅降低2%[23]。來自全球21個(gè)國家、61個(gè)中心的TIA登記工程（the TIA registry.org project）納入了4789例發(fā)病7 d內(nèi)的NICE，發(fā)現(xiàn)和單發(fā)梗死灶相比，伴有多發(fā)梗死灶的患者1年卒中風(fēng)險(xiǎn)更高（HR2.07，95%CI1.43～3.00，P＜0.001）[24]。一項(xiàng)基于CHANCE納入1089例NICE患者的研究顯示，多發(fā)梗死灶患者90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高（HR6.15，95%CI2.25～16.81，P＜0.001），當(dāng)多發(fā)梗死灶合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄時(shí)風(fēng)險(xiǎn)可提高13倍（HR13.14，95%CI2.96～58.36，P＜0.001）[25]。

基于影像學(xué)的評(píng)估模型更加客觀且預(yù)測價(jià)值高，未來對(duì)NICE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不僅要依靠評(píng)分量表，更重要的是影像學(xué)標(biāo)記物的應(yīng)用。

NICE患者是卒中防控的關(guān)鍵人群，目前基于IS或TIA人群的預(yù)后評(píng)估模型僅能對(duì)NICE人群中的部分患者進(jìn)行評(píng)估，且預(yù)測價(jià)值有限，尚需大量臨床實(shí)驗(yàn)研究，以發(fā)現(xiàn)預(yù)測價(jià)值更高的針對(duì)NICE患者的預(yù)后模型。

[1] WANG Y，LI Z，XIAN Y，et al. Rationale and design of a cluster-randomized multifaceted intervention trial to improve stroke care quality in China：The GOLDEN BRIDGE-Acute Ischemic Stroke[J]. Am Heart J，2015，169（6）：767-774.

[2] CAPRIE Steering Committee. A randomised，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events（CAPRIE）. CAPRIE Steering Committee[J]. Lancet，1996，348（9038）：1329-1339.

[3] WEIMAR C，GOERTLER M，R?THER J，et al. Predictive value of the Essen Stroke Risk Score and Ankle Brachial Index in acute ischaemic stroke patients from 85 German stroke units[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（12）：1339-1343.

[4] KERNAN W N，VISCOLI C M，BRASS L M，et al. The stroke prognosis instrument Ⅱ（SPI-Ⅱ）：A clinical prediction instrument for patients with transient ischemia and nondisabling ischemic stroke[J].Stroke，2000，31（2）：456-462.

[5] MENG X，WANG Y，ZHAO X，et al. Validation of the Essen Stroke Risk Score and the Stroke Prognosis Instrument Ⅱ in Chinese patients[J]. Stroke，2011，42（12）：3619-3620.

[6] JOHNSTON S C，ROTHWELL P M，NGUYENHUYNH M N，et al. Validation and ref i nement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack[J]. Lancet，2007，369（9558）：283-292.

[7] KERNAN W N，OVBIAGELE B，BLACK H R，et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45（7）：2160-2236.

[8] QUINN T J，PAOLUCCI S，SUNNERHAGEN K S，et al. Evidence-based stroke r-ehabilitation：an expanded guidance document from the european stroke organisation（ESO）guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008[J]. J Rehabili Med，2009，41（2）：99-111.

[9] WARDLAW J M，BRAZZELLI M，CHAPPELL F M，et al. ABCD2score and secondary stroke prevention：meta-analysis and effect per 1000 patients triaged[J].Neurology，2015，85（4）：373-380.

[10] AY H，GUNGOR L，ARSAVA E M，et al. A score to predict early risk of recurrence after ischemic stroke[J]. Neurology，2010，74（2）：128-135.

[11] ARSAVA E M，F(xiàn)URIE K L，SCHWAMM L H，et al.Prediction of early stroke risk in transient symptoms with infarction：relevance to the new tissue-based def i nition[J]. Stroke，2011，42（8）：2186-2190.

[12] ENGELTER S T，AMORT M，JAX F，et al.Optimizing the risk estimation after a transient ischaemic attack - the ABCDE plus sign in circle score[J]. European J Neurol，2012，19（1）：55-61.

[13] MERWICK á，ALBERS G W，AMARENCO P，et al. Addition of brain and carotid imaging to the ABCD2score to identify patients at early risk of stroke after transient ischaemic attack：a multicentre observational study[J]. Lancet Neurol，2010，9（11）：1060-1069.

[14] KELLY P J，ALBERS G W，CHATZIKONSTANTI-NOU A，et al. Validation and comparison of imaging-based scores for prediction of early stroke risk after transient ischaemic attack：a pooled analysis of individual-patient data from cohort studies[J]. Lancet Neurol，2016，15（12）：1238-1247.

[15] WANG Y，ZHAO X，LIU L，et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China：the Chinese Intracranial Atherosclerosis（CICAS）Study[J]. Stroke，2014，45（3）：663-669.

[16] KIYOHARA T，KAMOUCHI M，KUMAI Y，et al.ABCD3and ABCD3-Ⅰ scores are superior to ABCD2score in the prediction of short- and long-term risks of stroke after transient ischemic attack[J]. Stroke，2014，45（2）：418-425.

[17] DAI Q，SUN W，XIONG Y，et al. From clinical to tissue-based dual TIA：Validation and ref i nement of ABCD3-I score[J]. Neurology，2015，84（14）：1426-1432.

[18] STAALS J，MAKIN S D，DOUBAL F N，et al.Stroke subtype，vascular risk factors，and total MRI brain small-vessel disease burden[J]. Neurology，2014，83（14）：1228-1234.

[19] LIM J S，HONG K S，KIM G M，et al. Cerebral microbleeds and early recurrent stroke after transient ischemic attack：results from the Korean Transient Ischemic Attack Expression Registry[J]. JAMA Neurol，2015，72（3）：301-308.

[20] WILSON D，CHARIDIMOU A，AMBLER G，et al.Recurrent stroke risk and cerebral microbleed burden in ischemic stroke and TIA：A meta-analysis[J].Neurology，2016，87（14）：1501-1510.

[21] LAU K K，LI L，SCHULZ U，et al. Total small vessel disease score and risk of recurrent stroke：Validation in 2 large cohorts[J]. Neurology，2017，88（24）：2260-2267.

[22] KNOFLACH M，LANG W，SEYFANG L，et al.Predictive value of ABCD2and ABCD3-Ⅰ scores in TIA and minor stroke in the stroke unit setting[J].Neurology，2016，87（9）：861-869.

[23] YAGHI S，ROSTANSKI S K，BOEHME A K，et al. Imaging parameters and recurrent cerebrovascular events in patients with minor stroke or transient ischemic attack[J]. JAMA Neurol，2016，73（5）：572-578.

[24] AMARENCO P，LAVALLéE P C，LABREUCHE J，et al. One-year risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke[J]. N Engl J Med，2016，374（16）：1533-1542.

[25] PAN Y，MENG X，JING J，et al. Association of multiple infarctions and ICAS with outcomes of minor stroke and TIA[J]. Neurology，2017，88（11）：1081-1088.