中頻感音神經(jīng)性耳聾分子病因研究進(jìn)展

李佳 高雪 徐金操

耳聾是導(dǎo)致言語交流障礙的常見致殘性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界耳聾人口達(dá)3.6億，我國因聾致殘者高達(dá)2780萬[1]，耳聾輕者會(huì)影響患者的日常生活、學(xué)習(xí)和工作，嚴(yán)重者則會(huì)導(dǎo)致聽力及言語殘疾。耳聾分為語前聾和語后聾，推測(cè)2/3的語前聾與遺傳相關(guān)，包括常染色體隱性、常染色體顯性、X連鎖、Y連鎖和線粒體遺傳[2]。根據(jù)受累頻率不同，感音神經(jīng)性耳聾又被分為高頻、中頻、低頻及全頻聽力下降[3]。其中，聽力曲線表現(xiàn)為“U型”、“谷型”的中頻感音神經(jīng)性耳聾（mid-frequency sensorineural hearing loss，MFNSHL）臨床相對(duì)罕見，中頻感音神經(jīng)性耳聾是指聽力下降累及1 kHz、2 kHz的感音神經(jīng)性耳聾，多為雙側(cè)對(duì)稱發(fā)生。診斷標(biāo)準(zhǔn)，1 kHz，2 kHz平均聽閾較0.5、4和8 kHz平均聽閾高10 dB HL。據(jù)Karmody等報(bào)道[3]，MFSNHL發(fā)生率占所有感音神經(jīng)性耳聾尚不足1%，是一種罕見的感音神經(jīng)性耳聾類型。針對(duì)這一特殊聽力表型的病因?qū)W研究近年取得了顯著進(jìn)展。本文總結(jié)了目前國內(nèi)外關(guān)于MFNSHL的研究進(jìn)展，以期對(duì)這一特殊類型的聽力下降進(jìn)行全面綜述，從而更好地指導(dǎo)臨床治療與預(yù)防。

1 病因?qū)W研究進(jìn)展

1.1 遺傳因素

遺傳因素在MFSNHL病人中所占比例最大，約為63%[4]，說明了遺傳因素是MFSNHL最重要的致病因素。迄今為止，已經(jīng)有8個(gè)基因組、6個(gè)相關(guān)基因：DFNA8/12(TECTA),DFNA10(EYA4),DFN A13(COL11A2),DFNA44(CCDC50)，SLC44A4，DFA15(POV4F3)證實(shí)與MFSNHL發(fā)生有關(guān)。其中，SLC44A4基因是由我國學(xué)者M(jìn)a等首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的，通過一個(gè)大家系研究發(fā)現(xiàn)SLC44A4基因可以引起以中頻聽力下降為臨床特點(diǎn)的常染色體顯性遺傳性耳聾[5]。值得一提的是，目前報(bào)道的所有MFSNHL相關(guān)基因均為常染色體顯性遺傳。

1.1.1 TECTA (DFNB21) (MIM 602574)TECTA基因位于11q23-24，包含23個(gè)外顯子，TECTA cDNA全長6466bp，編碼由2155個(gè)氨基酸組成的α-tectorin蛋白，該蛋白主要組成耳蝸蓋膜和前庭耳石膜的細(xì)胞外蛋白成分[6]。該蛋白主要表達(dá)在蓋膜的發(fā)育過程中，由數(shù)個(gè)蛋白-蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域組成。α-tectorin可與自身結(jié)合，同時(shí)亦與其它細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如β-tectorin和數(shù)種膠原蛋白結(jié)合[7]。TECTA基因突變可以引起常染色體隱性和常染色體顯性耳聾。該基因引起的ARNSHL位于家DFNB21基因組，臨床表現(xiàn)為語前重度-極重度感音神經(jīng)性耳聾，聽力表現(xiàn)多為平坦型或U型曲線。TECTA(DFNA8/12)雜合突變根據(jù)其位置不同，引起的聽力下降程度亦不同，可表現(xiàn)為穩(wěn)定型或進(jìn)行性聽力下降型[8]。Tecta敲除小鼠由于蓋膜與Corti’s器完全分離，行波引起的基底膜振動(dòng)不能引起毛細(xì)胞靜纖毛的移動(dòng)，從而表現(xiàn)為耳聾[9]。發(fā)生在α-tectorin透明帶上的突變產(chǎn)生中頻耳聾，附著帶上的突變產(chǎn)生高頻耳聾，半胱氨酸替代的突變產(chǎn)生漸進(jìn)性耳聾。

1.1.2 DFNA10 (EYA4) EYA4基因位于6q22.3，共有21個(gè)外顯子，其中第一外顯子不參與編碼氨基酸，EYA4 cDNA全場(chǎng)1920bp，編碼639個(gè)氨基酸。2001年Wayne通過研究美國家系和比利時(shí)家系，將EYA4確定為DFNA10的致病基因[10]。這些DFNA10家系在臨床表現(xiàn)上具有共同點(diǎn):均是遲發(fā)性耳聾，發(fā)病初期中頻聽力損失最明顯，故聽力曲線為谷型，之后高頻，低頻聽力也逐漸下降而顯示出下降型或平坦型聽力曲線。除耳聾之外沒有伴發(fā)癥狀。EYA基因家族不僅在發(fā)育過程中發(fā)揮作用，同時(shí)也參與凋亡過程，作為凋亡的前信號(hào)，過度表達(dá)的EYA基因家族能直接激活凋亡程序。細(xì)胞凋亡蛋白酶3基因敲除小鼠表現(xiàn)為進(jìn)展性耳聾、毛細(xì)胞退化和支持細(xì)胞增生。由EYA4基因所致的MFNSHL可能與凋亡機(jī)制異常有關(guān)[11～12]。

1.1.3 DFNA13 (COL11A2) COL11A2基因位于6號(hào)染色體，全長～28 kb，包含66個(gè)外顯子[13]，編碼雙鏈XI型膠原蛋白的一條鏈。哺乳動(dòng)物耳蝸的蓋膜結(jié)構(gòu)鑲嵌于毛細(xì)胞的頂端，蓋膜的完整性對(duì)于聽覺傳導(dǎo)及產(chǎn)生有重要作用。蓋膜的組成成分包含四種膠原蛋白(II，V，IX，and XI)，5種非膠原糖蛋白(α-tectorin，β-tectorin，otogelin，otoanchorin,and otolin)。這些蛋白結(jié)構(gòu)和功能異?？赡芤鸲@[14]。2007年，在一個(gè)表現(xiàn)為MFNSHL的荷蘭常染色體顯性大家庭中發(fā)現(xiàn)了COL11A2錯(cuò)義突變，證實(shí)了COL11A2與MFNSHL的相關(guān)性[15]。

1.1.4 DFNA44 (CCDC50) CCDC50基因位于3q28，由12個(gè)外顯子組成，編碼EGF-介導(dǎo)信號(hào)系統(tǒng)的酪氨酸-磷酸化效應(yīng)器--Ymer。Ymer在內(nèi)耳發(fā)育期及成熟期表達(dá)，與微管結(jié)構(gòu)形成有關(guān)。推斷CCDC50引起的常染色體顯性遺傳性耳聾與耳蝸毛細(xì)胞及血管紋細(xì)胞細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性降低有關(guān)[16]。

1.1.5 DFNA15（POU4F3） POU4F3基因位于5q32，編碼區(qū)包含2個(gè)外顯子，屬于POU-轉(zhuǎn)錄因子家族。POU-轉(zhuǎn)錄因子家族成員在多個(gè)系統(tǒng)中參與了細(xì)胞分化。POU4F3由338個(gè)氨基酸編碼組成，包含兩個(gè)DNA結(jié)合區(qū)域和一個(gè)同源框區(qū)域。在人類，POU4F3特異性表達(dá)在胎兒的耳蝸[17]。在小鼠，Pou4f3特異性表達(dá)在內(nèi)耳耳蝸和前庭毛細(xì)胞[18～19]，是毛細(xì)胞分化存活的重要因素[20～21]。1998年，POU4F3作為耳聾基因首先在一個(gè)以色列猶太人家庭被報(bào)道[17]，隨后在多個(gè)種族家庭中發(fā)現(xiàn)了POU4F3基因突變致聾的報(bào)道，包括希臘、日本、韓國，中國和巴西。2017年，日本學(xué)者Kitano等對(duì)15個(gè)POU4F3耳聾家庭進(jìn)行了臨床聽力學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)20%的患者均表現(xiàn)為早期的中頻聽力損失，隨后出現(xiàn)高頻聽力下降，最終發(fā)展為所有頻率受累[22]。

1.1.6 SLC44A4 SLC44A4基因位于6p21.33，編碼區(qū)包含22個(gè)外顯子，屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族44成員（solute carrier family44，SLC44），該家族作為膽堿攜帶者供應(yīng)細(xì)胞膜的磷脂和乙酰膽堿的合成。2017年，我國學(xué)者馬端等通過對(duì)一個(gè)四代常染色體顯性遺傳性MFNSHL家系進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，確定SLC44A4基因是這個(gè)家系的致病基因，確定了SLC44A4基因突變可以引起MFNSHL，并構(gòu)建了斑馬魚SLC44A4基因敲低模型，顯示斑馬魚聽力下降，側(cè)線毛細(xì)胞數(shù)量減少，證實(shí)了SLC44A4與聽覺系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)。通過體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證實(shí)SLC44A4突變引起膽堿-乙酰膽堿系統(tǒng)功能異常，而膽堿-乙酰膽堿系統(tǒng)在維持外毛細(xì)胞正常生理功能和噪音保護(hù)中發(fā)揮重要作用[3]。

1.2 聽神經(jīng)瘤

14%的單側(cè)MFSNHL是由聽神經(jīng)瘤引起。聽神經(jīng)瘤引起的耳聾多為單側(cè)，常委低頻聽力下降，部分患者表現(xiàn)為中頻聽力下降。隨著腫瘤的生長，高頻聽力逐漸受累，最終發(fā)展為全聾或全頻感音神經(jīng)性耳聾。常合并眩暈、平衡失調(diào)等前庭癥狀，可引起面癱及其他腦神經(jīng)癥狀[4]，需要結(jié)合頭顱MRI和顳骨高分辨CT明確診斷。

1.3 精神心理因素

中頻聽力語言發(fā)育密切相關(guān)。自閉癥患者往往伴有認(rèn)知和語言交流障礙。2017年，Bennetto等采用耳聲發(fā)射及純音測(cè)聽檢查發(fā)現(xiàn)在部分自閉癥患兒中發(fā)現(xiàn)存在MFNSHL，聽力下降程度與自我認(rèn)知和語言表達(dá)障礙程度相關(guān)[23]。

1.4 全身疾病

Stickler綜合征是常染色體顯性遺傳性膠原結(jié)締組織疾病,又稱遺傳性進(jìn)展性關(guān)節(jié)—眼病。Acke等對(duì)20例Stickler綜合征患者聽力表型進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，所有2型Stickler綜合征患者均表現(xiàn)為輕-中度、低頻-中頻感音神經(jīng)性耳聾[24]。在先天性卵巢發(fā)育不良的患者（Turner綜合征）中也發(fā)現(xiàn)了部分MFNSHL[25]，提示MFNSHL與全身疾病密切相關(guān)。

1.5 特發(fā)性

23%的MFSNHL患者進(jìn)行了相應(yīng)的檢查仍無法明確病因?？紤]可能與藥物、感染、中毒、年齡、自身免疫疾病等相關(guān)。相關(guān)病因則需要進(jìn)一步研究。

2 治療及預(yù)后分析

與其它類型的感音神經(jīng)性耳聾相似，MFNSHL目前尚無根治方法，MFNSHL患者在發(fā)病早期往往難以發(fā)現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展，聽力下降波及低頻和高頻才被發(fā)現(xiàn)，患者最終發(fā)展為全頻重度感音神經(jīng)性耳聾。在聽力進(jìn)行性下降期按照突聾的治療方案給予內(nèi)科治療可能延緩病情進(jìn)展，配戴助聽器和人工耳蝸植入可改善患者的言語交流能力。

3 結(jié)語

本文總結(jié)了國內(nèi)外關(guān)于MFNSHL在分子病因、治療及愈后等領(lǐng)域的研究進(jìn)展，隨著下一代基因測(cè)序技術(shù)的普遍應(yīng)用，越來越多的MFNSHL被證實(shí)與遺傳相關(guān)。然而，目前關(guān)于MFNSHL的研究尚存在若干問題：①缺乏大樣本的病因分析；②具體致病機(jī)制和信號(hào)通路還尚不明確，有待進(jìn)一步研究。對(duì)MFNSHL的病因?qū)W分析有助于制訂個(gè)性化診療方案，更好地指導(dǎo)臨床預(yù)防與治療。

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